利奈唑胺聯(lián)合亞胺培南西司他丁鈉治療血液病粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者的臨床療效及安全性評(píng)價(jià)

朱秋娟++王麗娜++衛(wèi)芬++邊思成

[摘要] 目的 評(píng)價(jià)利奈唑胺注射液聯(lián)合亞胺培南西司他丁鈉治療粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者的臨床療效及安全性。 方法 方便選取山西大醫(yī)院2013年1月—2016年12月期間收治的107例血液病粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者隨機(jī)分為A（n=53）、B（n=54）兩組，分別接受利奈唑胺聯(lián)合亞胺培南西司他丁鈉、鹽酸萬古霉素聯(lián)合亞胺培南西司他丁鈉靜脈滴注治療，比較兩組的臨床療效和安全性。 結(jié)果 A、B兩組臨床治療總有效率分別為 75.5% 和 72.2%（P>0.05），藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為3.77%和16.67% （P<0.05），A組有效病例退熱時(shí)間為（1.8±0.3）d，與B組（3.5±0.8）d比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=14.50，P<0.05）。結(jié)論 與鹽酸萬古霉素聯(lián)用亞胺培南西司他丁鈉靜脈滴注治療中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱比較，利奈唑胺聯(lián)用亞胺培南西司他丁鈉與其臨床療效相似，但退熱起效時(shí)間快，且安全性更高。

[關(guān)鍵詞] 利奈唑胺；亞胺培南西司他丁鈉；萬古霉素；粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱

[中圖分類號(hào)] R4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-0742（2017）05（b）-0125-03

[Abstract] Objective To evaluate the clinical curative effect and safety of linezolid and imipenem and cilastatin sodium in treatment of patients with hematonosis agranulocytosis with fever. Methods 107 cases of patients with hematonosis agranulocytosis with fever admitted and treated in our hospital from January 2013 to December 2016 were convenient selected and randomly divided into two groups， the group A with 53 cases were treated with linezolid and imipenem and cilastatin sodium， while the group B with 54 cases adopted the intravenous drip of vancomycin hydrochloride and imipenem and cilastatin sodium， and the clinical curative effect and safety were compared between the two groups. Results The differences in the total effective rate between the group A and group B were not statistically significant（75.5% vs 72.2%）（P>0.05）， and the difference in the incidence rate of adverse reactions of drugs between the group A and group B were statistically significant（3.77% vs 16. 67%）（P<0.05）， and the difference in the effective case defervescence time between the group A and group B was statistically significant[（1.8±0.3）d vs（3.5±0.8）d] （t=14.50， P<0.05）. Conclusion The clinical curative effect of linezolid and imipenem and cilastatin sodium in treatment of patients with hematonosis agranulocytosis with fever is similar to that of vancomycin hydrochloride and imipenem and cilastatin sodium， and the defervescence onset time is rapid and the safety is higher.

[Key words] Linezolid； Imipenem and cilastatin sodium； Vancomycin； Agranulocytosis with fever

中性粒細(xì)胞缺乏常見于血液病患者放化療后或原發(fā)性血液病[1]，患者感染往往以發(fā)熱為主要表現(xiàn)，且常因耐藥球菌的感染，而導(dǎo)致發(fā)熱時(shí)間的延長(zhǎng)，一般單獨(dú)抗菌治療效果差且嚴(yán)重感染發(fā)生率高[2]，因此臨床上?？紤]聯(lián)合用藥。萬古霉素常和碳青霉烯類藥物聯(lián)用治療該病，但藥物不良反應(yīng)和藥物耐受性限制了其在臨床的應(yīng)用[3]，利奈唑胺對(duì)耐萬古霉素腸球菌、耐青霉素肺炎球菌和厭氧菌均有較強(qiáng)的抗菌活性，且不良反應(yīng)較小，不易產(chǎn)生耐藥，為優(yōu)選該病治療方案，筆者方便選取2013年1月—2016年12月期間該院收治的107例血液病粒細(xì)胞缺乏伴感染患者，對(duì)接受萬古霉素注射劑或利奈唑胺注射劑治療的臨床療效及安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選取該院血液科收治的血液病中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱使用亞胺培南西司他丁鈉治療的患者107例，所有患者均符合粒細(xì)胞缺乏癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，且自愿配合相關(guān)治療。排除下列情況[5]：①肝腎功能檢查異常者；②對(duì)碳青酶烯類藥物、萬古霉素及利奈唑胺過敏者；③有精神系統(tǒng)異常、不能很好合作者；④已知病原菌為萬古霉素或利奈唑胺的耐藥菌；⑤懷孕或哺乳婦女。入選患者采用隨機(jī)、單盲、對(duì)照方法分為A、B兩組，分別接受利奈唑胺聯(lián)合亞胺培南西司他丁鈉、萬古霉素聯(lián)合亞胺培南西司他丁鈉治療，A組（n=53）男 29例，女 24 例， 年齡 17～72歲，中位年齡43歲，中性粒細(xì)計(jì)數(shù)（0.63±0.23）×109/L，B組（n=54）男 28例，女 26例， 年齡 16～75歲，中位年齡41歲，中性粒細(xì)計(jì)數(shù)（0.65±0.19）×109/L，兩組間年齡、性別及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)上分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 給藥方法

A組采取利奈唑胺聯(lián)合亞胺培南西司他丁鈉靜脈滴注治療，利奈唑胺（H20110312）為1次/12 h，600 mg/次，亞胺培南西司他丁鈉（國(guó)藥準(zhǔn)字J20080047）為1次/6 h，1 000 mg/次；B組采取萬古霉素聯(lián)合亞胺培南西司他丁鈉靜脈滴注治療，鹽酸萬古霉素（H20080356）為1 000 mg/次，1次/12 h，亞胺培南西司他丁鈉為1次/6 h，300 mg/次；所有患者均給予吸氧、補(bǔ)液以及營(yíng)養(yǎng)支持等常規(guī)治療，連續(xù)治療2周。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察患者體溫、癥狀、體征變化，監(jiān)測(cè)血、尿常規(guī)等。

1.4 療效判斷

臨床療效判斷按衛(wèi)生部頒發(fā)的《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》分為4個(gè)等級(jí)，痊愈為癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查以及病原學(xué)檢查4項(xiàng)均恢復(fù)正常；顯效為病情明顯好轉(zhuǎn)，但上述4項(xiàng)中有1項(xiàng)未完全恢復(fù)正常；進(jìn)步為用藥后病情有所好轉(zhuǎn)，但不夠明顯；無效為用藥72 h后無明顯好轉(zhuǎn)或有所加重。（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)=有效率。安全性評(píng)價(jià)根據(jù)患者主訴、體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，將不良事件與藥物的關(guān)系按5級(jí)判斷，包括肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、肯定無關(guān)，前三者記為不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采?。▁±s）表示計(jì)量資料，組間比較應(yīng)用t檢驗(yàn)，有效率比較采用χ2檢驗(yàn)，以上數(shù)據(jù)均應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

A組總有效率為75.5%，B組為72.2%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表 1。

2.2 退熱時(shí)間比較

A、B兩組患者治療前后體溫差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），見表2。A組有效病例退熱時(shí)間（1.8±0.3）d與B組（3.5±0.8）d比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生率比較

A、B兩組均有少數(shù)不良反應(yīng)出現(xiàn)，主要為皮膚過敏，納差、惡心、腹瀉等消化系統(tǒng)癥狀及肝腎功能、血小板異常，A組不良反應(yīng)發(fā)生率為3.77%（2/53）；B組不良反應(yīng)發(fā)生率為16.67%（9/54），兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.88，P=0.03<0.05）。

3 討論

近年來，中性粒細(xì)胞缺乏相關(guān)感染的病死率可高達(dá)36%[6]，使用“廣譜、高效、足量”的抗生素治療已成為共識(shí)，萬古霉素作為經(jīng)驗(yàn)性治療G+球菌或耐藥G+球菌的首選藥物，常用于治療本病，但藥物不良反應(yīng)和藥物耐受性限制了其在臨床的應(yīng)用，目前利奈唑胺和碳青霉烯類藥物逐漸成為治療中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的首選藥物[7-8]，如王秀麗[9]等人在對(duì)蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科100例可疑革蘭陽性球菌感染的粒細(xì)胞缺乏患者的回顧性資料顯示，98例可評(píng)估患者使用利奈唑胺治療的總有效率為90.8%；該次研究結(jié)果顯示，采用利奈唑胺聯(lián)合亞胺培南西司他丁鈉組（A組）患者的治療有效率（75.5%）與采用鹽酸萬古霉素聯(lián)合亞胺培南西司他丁鈉組（B組）患者的（72.2%）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 但在治療肺炎患者和皮膚軟組織感染患者的臨床療效上，前者優(yōu)于后者；同時(shí)A組有效病例退熱時(shí)間（1.8±0.3）d明顯短于B組（3.5±0.8）d（P<0.05），可見利奈唑胺聯(lián)合亞胺培南西司他丁鈉起效更快，這可能與利奈唑胺在皮膚軟組織穿透性良好而萬古霉素在皮膚軟組織中穿透性較差有關(guān)。

同時(shí)，用藥安全性結(jié)果顯示，A組不良反應(yīng)率（3.77%）明顯低于B組（16.67%），利奈唑胺聯(lián)合用藥時(shí)以胃腸道事件與血小板減少發(fā)生為主，而萬古霉素聯(lián)合用藥時(shí)以皮膚過敏和腎毒性為主。

綜上所述，在考慮聯(lián)合用藥時(shí)不僅要考慮其臨床療效，更要關(guān)注用藥的安全性問題，在治療血液病粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱方面，利奈唑胺與其他藥物聯(lián)用時(shí)應(yīng)警惕胃腸道事件和血小板減少事件的發(fā)生，多關(guān)注血象的變化，而使用萬古霉素聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)注意皮膚過敏和腎功能不全事件的發(fā)生，避免與腎功能損傷的藥物合用，必要時(shí)做血藥濃度監(jiān)測(cè)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì).中國(guó)中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南（2016年版）[J]. 中華血液學(xué)雜志，2016，37（5）：353-359.

[2] 王婷， 李樹安， 張珍明，等.新型抗菌藥利奈唑胺的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展[J]. 化工時(shí)刊，2014（7）： 34-37.

[3] 梁蓓蓓，倪文濤，王瑾，等.替考拉寧與萬古霉素治療革蘭氏陽性菌感染的臨床療效和安全性對(duì)比的Meta分析[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2017（2）：176-180.

[4] 黃曉軍.血液內(nèi)科[M].3版.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2014：115-116.

[5] 夏翼， 林玲. 利奈唑胺治療重癥肺炎的臨床療效及安全性研究[J]. 飲食保健， 2017， 4（1）：71-72.

[6] 羅明霞， 劉文剛， 楊靜，等.中性粒細(xì)胞減少患者的感染預(yù)防及護(hù)理[J]. 中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新， 2012， 10（10）：62-63.

[7] Vural S， Erdem E， Gulec SG，et al. Imipenem-cilastatin Versus Piperacillin-tazobactam as monotherapy in febrile neutropenia[J]. Pediatrics International，2010，52（2）：262-267.

[8] 趙文艷， 張健. 利奈唑胺的血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)及其防治[J].藥物不良反應(yīng)雜志， 2012， 14（5）：294-298.

[9] 王秀麗， 吳德沛， 孫愛寧，等. 血液病醫(yī)院感染病原菌特點(diǎn)及利奈唑胺在粒細(xì)胞缺乏感染治療中的應(yīng)用[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2010，20（11）：1589-1591.

（收稿日期：2017-02-09）