頭孢菌素類品種研發(fā)與生產(chǎn)現(xiàn)狀探討

關(guān)成山

（哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司）

摘 要：當(dāng)前，我國的醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展水平顯著提高，頭孢菌素的研發(fā)和生產(chǎn)水平也得到了顯著的提升，但是我們也應(yīng)該看到，頭孢菌素的研發(fā)和生產(chǎn)依然需要不斷的改進(jìn)和完善，我們贏正確對(duì)待其中的問題，同時(shí)采取有效措施對(duì)其加以控制和改進(jìn)，從而更好地促進(jìn)我國頭孢菌素類藥品的生產(chǎn)和研發(fā)。

關(guān)鍵詞：頭孢菌素類品種；研發(fā)；生產(chǎn)現(xiàn)狀

頭孢菌素實(shí)際上是一種抗生素類藥物，其臨床上的主要作用是消炎和止痛。對(duì)于該藥物的研發(fā)和生產(chǎn)，我國已經(jīng)經(jīng)歷了較長時(shí)間的努力和發(fā)展，當(dāng)前該藥物的品種也越來越多，但是與其他國家相比，我國頭孢菌素的研發(fā)和生產(chǎn)還存在著一定的問題和不足，在生產(chǎn)技術(shù)和生產(chǎn)能力方面都處于較為落后的狀態(tài)，此外還需采取多種措施對(duì)其予以改進(jìn)和完善。對(duì)頭孢菌素的生產(chǎn)和研發(fā)予以完善能夠顯著提高生產(chǎn)的質(zhì)量和效率。

1 頭孢菌素類品種的主要母核

1.1 由青霉素?cái)U(kuò)環(huán)得到7-ADCA

7-ADCA所制備的頭孢菌素類品種有C-位未改造品種，第一代到第三代加頭孢氨芐、頭孢他美酯等。青霉素出路之一是精加工生產(chǎn)6-APA、7-ADCA，2012年-季度國內(nèi)生產(chǎn)7-ADCA即達(dá)210噸以上。

1.2 由頭孢菌素C裂解制備7-ACA

以7-ACA為母核所制備的頭孢菌素類品種占絕大多數(shù)，如：頭孢噻吩、頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢吡肟等。近幾年國內(nèi)的7-ACA已得到長足發(fā)展，已能滿足大量出口，2015年一季度即生產(chǎn)620噸。但頭孢菌素-C裂解后的產(chǎn)物，應(yīng)綜合利用，其中的去乙酰7-ACA是某些頭孢菌素類品種的重要中間體，如制備頭孢呋辛中C。一位即要去乙酰基。

1.3 由青霉素G-鉀鹽制備GCIE（或GCIH）

目前頭孢菌素類品種的制備除運(yùn)用7-ADCA、7-ACA母核合成目標(biāo)物以外，還有一重要母核即GCIE，它是某些C-修飾品種必不可少的原料，用GCIE（或GCIH）可制備頭孢菌素類品種。

2 國內(nèi)頭孢菌類品種研究開發(fā)現(xiàn)狀

2.1 國內(nèi)研究開發(fā)以仿制為主

自20世紀(jì)70年代開始，我國就已經(jīng)開始了頭孢菌素類藥物的研制和生產(chǎn)，而此時(shí)主要講精力都投入到了仿制研究方面。近幾年，我國對(duì)頭孢菌素類品種進(jìn)行研究時(shí)還是處在仿制研究的階段。雖然我國對(duì)某些工藝方法采取了一些方式進(jìn)行了一定的改進(jìn)和完善，但在很多方面依然需要采取有效措施加以改進(jìn)和完善，同時(shí)研發(fā)和生產(chǎn)技術(shù)的精細(xì)度也存在一定的局限和不足。

2.2 國內(nèi)創(chuàng)新研究研發(fā)成功品種頭孢硫脒

雖然我國當(dāng)前的研發(fā)依然以仿制研究為主，但是在這一過程中也取得了一定的研發(fā)成效，提高了技術(shù)含量，例如頭孢硫脒，這種藥物的研究主要是按照頭孢呋辛、頭孢頭孢噻肟以及頭孢唑林為主要的參照物，該藥物為三者的進(jìn)一步研發(fā)和更新提供了非常好的條件。頭孢硫脒同時(shí)具有有頭孢唑林、頭孢呋辛以及頭孢噻肟三者的性質(zhì)和療效，但前者的臨床療效更為明顯。此外該藥物也衍生出了其特有的一部分屬性。

3 頭孢菌素類品種生產(chǎn)現(xiàn)狀及改進(jìn)意見

3.1 頭孢菌素類品種在國內(nèi)的生存現(xiàn)狀

頭孢菌素是一種臨床效果十分顯著的抗感染類藥物，據(jù)相關(guān)部門統(tǒng)計(jì)，近年來我國所銷售的頭孢菌素品種在35種以上，其銷售的數(shù)量和銷售額十分驚人，在總藥品銷售額中占16%以上，其他類型的藥物最高業(yè)績均在10%以下.其中銷售額在一億人民幣以上的就有20余個(gè)，此外還有5種藥品的銷售額甚至達(dá)到了十幾億。沒有列入調(diào)查中的藥物品種也占有一部分的額度。所以國內(nèi)的頭孢菌素類藥品發(fā)展和生存空間十分廣闊。但我們也應(yīng)清楚地看到我國頭孢菌素的研發(fā)和生產(chǎn)與西方國家相比存在著十分明顯的差距。受到多種不同藥品的沖擊，我國頭孢菌素類平藥物研發(fā)和生產(chǎn)還存在著一定的問題，需要采取有效的措施不斷的改進(jìn)和完善，進(jìn)而更好地推動(dòng)我國頭孢菌素類藥物的發(fā)展。

3.2 國內(nèi)生產(chǎn)現(xiàn)狀與國外主要國家的比較

在我國的藥典當(dāng)中有記錄的頭孢菌素類藥物共15種，其中只有一種是我國自主研發(fā)而成的，其他的藥品都是從國外引進(jìn)和借鑒的，該藥物為頭孢硫脒，與我國形成鮮明對(duì)比，西方很多發(fā)達(dá)國家自主研發(fā)的數(shù)量達(dá)到了30余種，我國頭孢菌素哦品種和很多西方發(fā)達(dá)國家相比數(shù)量較少，存在著較為明顯的差距。此外因?yàn)槲覈黜?xiàng)技術(shù)和創(chuàng)新能力都存在著一定的不足，所以我國頭孢菌素生產(chǎn)的水平也十分有限，生產(chǎn)量與發(fā)達(dá)國家相比也存在著明顯差距。表現(xiàn)尤為明顯的是第二代頭孢菌素類藥物的研發(fā)和生產(chǎn)，其落后性更為顯著，所以起我國相關(guān)部門應(yīng)采取有效措施加強(qiáng)頭孢菌素類藥物的生產(chǎn)和研究力度和研究水平。

3.3 國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)應(yīng)加大工藝研究

在頭孢菌素類藥物生產(chǎn)的過程中，應(yīng)不斷加大第三代和第四代品種的研究和生產(chǎn)力度，此外還應(yīng)對(duì)現(xiàn)有品種的工藝進(jìn)行有效的研究和改進(jìn)，從而使得生產(chǎn)技術(shù)更加完善，更加科學(xué)，進(jìn)而更好地滿足日益增長的市場(chǎng)需求。在滿足人們用藥需求的同時(shí)，也更好地滿足藥物自身的發(fā)展需要，促進(jìn)頭孢菌素類藥物在我國的研究和發(fā)展。

3.4 產(chǎn)品的溶解

加強(qiáng)對(duì)現(xiàn)有品種和在研品種的微粉化研究，建議引進(jìn)氣流粉碎機(jī)解決產(chǎn)品溶解性能。

3.5 7-ACA的標(biāo)準(zhǔn)問題

國內(nèi)7-ACA現(xiàn)生產(chǎn)廠家近十家，但產(chǎn)品質(zhì)量參差不齊，應(yīng)著手建立7ACA的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，便于對(duì)頭孢菌素產(chǎn)品的收率和質(zhì)量的控制。

4 對(duì)國內(nèi)頭孢品種研究的建議

（1）開發(fā)窄譜品種。在治療復(fù)雜性混合感染中廣譜抗生素發(fā)揮發(fā)揮了重大作用，但在一般情況下臨床亦選用窄譜抗生素，如頭孢磺啶（第二代）對(duì)銅綠假單胞菌十分有效，除氨基糖苷類外為首選品種。（2）大力研究第四代頭孢菌素類品種工藝，以期得到真正意義上的工業(yè)化生產(chǎn)。（3）應(yīng)加強(qiáng)以7-ACA為原料的口服頭孢品種的仿制研發(fā)。國內(nèi)口服頭孢菌素發(fā)展極快，在2014年銷售千萬元以上的十余個(gè)品種中，口服品種占很大比例。（4）創(chuàng)新品種的研究走“me too”路線。國內(nèi)在氨基糖苷類方面已開發(fā)出依替米星、威他米星。頭孢菌素類亦可效仿。（5）對(duì)一些新劑型進(jìn)行研發(fā)，如p-內(nèi)酰胺類抗生素是時(shí)間依賴型抗生素，因此開發(fā)一些緩釋產(chǎn)品解決半衰期短的問題。如美國藥典就已收載頭孢克洛的緩釋膠囊。（6）對(duì)甲氧基頭孢菌素類品種的仿研應(yīng)加大力度，加快步伐對(duì)“頭霉素C”的生物發(fā)酵進(jìn)行研究，但目前更多的還是從7-ACA、GCIE出發(fā)用化學(xué)方法合成7a-甲氧基母核。在完成現(xiàn)有品種的仿研的同時(shí)從中尋找“me too”類新品種。

結(jié)束語

頭孢菌素類藥物在我國的具有較大的發(fā)展空間和發(fā)展?jié)摿?，但是我們也?yīng)該清醒地意識(shí)到頭孢菌素類品種的研究還需不斷加強(qiáng)，我國自主研發(fā)的頭孢菌素類藥物還不是很多，無法和一些西方的發(fā)達(dá)國家相比。此外，我國在生產(chǎn)技術(shù)上也存在著非常大的不足，生產(chǎn)水平較低，對(duì)生產(chǎn)質(zhì)量也產(chǎn)生了十分不利的影響。若要改變這種現(xiàn)狀，就需要研究人員采取積極有效的措施解決這一過程中存在的問題與不足。進(jìn)而可有效提高我國頭孢菌素生產(chǎn)和研發(fā)的技術(shù)水平，從而促進(jìn)我國頭孢菌素類藥物生產(chǎn)和研發(fā)的良性發(fā)展。

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