透皮給藥中微乳滲透的應(yīng)用

施翔

摘要：概述了透皮給藥的微乳滲透機(jī)制，闡述并分析微乳滲透機(jī)制中各組分及結(jié)構(gòu)對(duì)透皮給藥的影響和微乳中加入促滲劑的可行性。

關(guān)鍵詞：透皮給藥；促滲劑；微乳

近年來(lái)，微乳在透皮給藥中的研究已成為熱點(diǎn)之一。由于微乳對(duì)水溶性及脂溶性藥物均具有良好的溶解性，可增大難溶性藥物的溶解度、提高易溶性藥物的穩(wěn)定性；適于口服、注射或經(jīng)皮給藥。用作透皮給藥系統(tǒng)載體時(shí)，由于微乳粒徑小，具有較強(qiáng)的組織親和力，可使活性物質(zhì)的透皮擴(kuò)散速率增加，提高藥物吸收。通過(guò)對(duì)微乳促進(jìn)透皮吸收、分析影響微乳透皮吸收的因素、討論了加入促滲劑的可行性及微乳滲透現(xiàn)狀和發(fā)展前景。

1、微乳促滲的作用

微乳的促滲增加藥物的溶解性，對(duì)藥物良好的溶解性可增大微乳與皮膚間的濃度梯度，以促進(jìn)藥物的透皮吸收。NMR分光鏡檢測(cè)表明，藥物在微乳中的溶解性較其它劑型（o/w型乳劑和凝膠劑）有所增強(qiáng)；體外透皮試驗(yàn)表明，利多卡因微乳比普通的o/w型乳劑透皮速率增加了4倍，鹽酸匹羅卡因微乳比凝膠的透皮速率增加10倍。

微乳的促滲改變皮膚角質(zhì)層結(jié)構(gòu)，當(dāng)微乳的水相滲入極性區(qū)時(shí)，增加了角質(zhì)層脂質(zhì)雙分子層的膜內(nèi)面積，細(xì)胞間蛋白質(zhì)的溶脹導(dǎo)致脂質(zhì)雙分子層架構(gòu)破壞，從而利于藥物的滲透。Gloor等將20名志愿者的腳部皮膚用硝酸銀染色，比較微乳、凝膠等消除黑色硝酸銀的能力。結(jié)果顯示微乳去角質(zhì)的作用較強(qiáng)，提示由于微乳制劑中存在的表面活性劑等成分起作用，從而促進(jìn)藥物透皮。

微乳的促滲促進(jìn)毛囊吸收。因毛囊吸收面積較大，具有大量毛細(xì)管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，可作為快速傳輸通道，使藥物繞過(guò)連續(xù)角質(zhì)層而達(dá)到局部皮膚病灶或者進(jìn)入全身循環(huán)。微乳中加入的透皮促進(jìn)劑可擴(kuò)大汗腺和毛囊開(kāi)口，通過(guò)膨脹和軟化角質(zhì)層使汗腺、毛囊的開(kāi)口變大，有利于藥物透過(guò)和吸收。

2、微乳組成對(duì)透皮的影響

表面活性劑的選擇取決于微乳所需的特性和使用目的。吐溫類(lèi)、司盤(pán)類(lèi)、芐澤類(lèi)等因毒性和刺激性均較小，故較常用。卵磷脂（PC）既是生物膜的組成成分，又具有促透功能，在高濃度時(shí)對(duì)皮膚也無(wú)刺激性或毒性，用作表面活性劑時(shí)，既可減輕不良反應(yīng)，又可破壞角質(zhì)層脂質(zhì)，提高藥物的滲透速率。因此目前以卵磷脂為表面活性劑制備各種載藥微乳的報(bào)道較多。如Paolino等用卵磷脂-正丁醇-甘油三酯-水制備的o/w型酮洛芬微乳具有較好的穩(wěn)定性。

助表面活性劑的目的是進(jìn)一步降低界面張力，增加界面膜的流動(dòng)性，調(diào)節(jié)到合適的HLB值，使微乳更易自發(fā)形成。常用低級(jí)醇、有機(jī)胺、鏈烷酸、單雙鏈烷酸甘油酯及聚氧乙烯脂肪酸酯等。醇類(lèi)能增大藥物溶解度，增加載藥量，形成的微乳區(qū)域較大。這可能與醇嵌入到表面活性劑的位置和調(diào)節(jié)親水親油性能的能力有關(guān)。表面活性劑在油水界面形成膜時(shí)，碳鏈較短的助表面活性劑被吸附入表面活性劑極性端的一側(cè)，碳鏈較長(zhǎng)的則嵌入表面活性劑的碳鏈中。許多中鏈醇（如正丁醇等）對(duì)皮膚具有強(qiáng)刺激性或毒性。

表面活性劑-助表面活性劑質(zhì)量比（Km）Kweon等[7]對(duì)雙氯芬酸經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的研究表明，藥物經(jīng)皮吸收程度不僅依賴(lài)于水相和油相的含量，還與Km值有關(guān)。在Labrasol-乙醇-月桂醇-水微乳體系中，當(dāng)Km為6∶1和2∶3時(shí)，微乳區(qū)面積無(wú)顯著差異，但后者藥物透皮吸收程度比前者增加了10倍，皮膚滲透率提高3-5倍。

一般而言，在一定的范圍內(nèi)，油的相對(duì)分子質(zhì)量越小，對(duì)藥物的溶解能力越強(qiáng)。油相分子鏈過(guò)長(zhǎng)時(shí)不能形成微乳，原因在于大分子油相不易嵌入表面活性劑形成界面膜中，而小分子油相則易嵌入。因此宜選用中短鏈油相，如油酸、十四烷酸異丙酯（IPM）、棕櫚酸異丙酯 （IPP）、乙酸甘油酯及中鏈甘油三酯等。油酸對(duì)藥物的溶解能力較佳，該體系微乳的滲透率是不含油酸體系的77倍。Km一定時(shí)，油相含量增大（5%、10%和15%）則藥物滲透速率顯著增強(qiáng)。

微乳中的水分達(dá)到一定程度后，親水性物質(zhì)才會(huì)從微乳中釋放。隨著水相含量的增大，多余的水分與角質(zhì)層中角蛋白的水合作用增強(qiáng)，使藥物順利透過(guò)皮膚。Sintov等在混合表面活性劑[油酸甘油酯-聚氧乙烯40脂肪酸衍生物（2∶3）]-四甘醇棕櫚酸異丙酯-水微乳體系中，在油相比例、Km值等條件一定的情況下，當(dāng)含水量分別為12%、20%、3 0%時(shí)，體外穩(wěn)態(tài)累積滲透速率分別為（1 2 . 5 0 ±4.31）、（45.78±5.15）和（61.60±9.99）？g·cm-2·h-1。

3、微乳結(jié)構(gòu)對(duì)透皮的影響

o/w型微乳具有一定的表面活性，不論藥物在水相還是油相中，通過(guò)角質(zhì)層或毛囊的機(jī)率更高，吸收較傳統(tǒng)透皮制劑更快。傅里葉轉(zhuǎn)換紅外光譜（FTIR）顯示微乳中水和AOT使更多的脂質(zhì)烴基鏈處于無(wú)序狀態(tài)，水合作用增強(qiáng)，且微乳與角質(zhì)層相互作用，w/o型微乳是其水溶液或膠體液的6～13倍，且角質(zhì)層厚度與毛囊類(lèi)型對(duì)菊粉微乳透皮性無(wú)顯著影響，但與表面活性劑的HLB值關(guān)系密切。

研究顯示，1%的氟尼酸（niflumic acid）雙連續(xù)型微乳的療效與市售的3%o/w型微乳相同。 微透析技術(shù)研究表明，9.1%的利多卡因雙連續(xù)型微乳的在體大鼠皮膚吸收系數(shù)比市售5% o/w型乳膏高8倍，時(shí)滯作用則下降25%；鹽酸丙胺卡因吸收系數(shù)是水凝膠的2倍，時(shí)滯作用則下降10倍。7.5%利多卡因微乳較市售5%乳膏在健康志愿者真皮層的吸收系數(shù)增加2.9倍。表面活性劑本身具有促滲劑的作用，如油酸、IPP、IPM等。處方中可再添加一些化學(xué)促滲劑以促進(jìn)藥物吸收，如萜烯類(lèi)化合物的促滲機(jī)制可能是與角質(zhì)層脂質(zhì)作用，導(dǎo)致藥物在角質(zhì)層中的溶解性增強(qiáng)，分配系數(shù)增大，其滲透效應(yīng)強(qiáng)度主要依賴(lài)于藥物及所用載體的親脂性。其它促進(jìn)劑包括月桂氮 酮（azone）、巰基乙酸鈣、辛酸單甘油醇等。但吸收促進(jìn)劑可引起皮膚不同程度的刺激反應(yīng)，所以這也是以后要重點(diǎn)解決的問(wèn)題。

4、微乳滲透現(xiàn)狀和發(fā)展前景

以微乳為載體的透皮制劑只適用于低分子量藥物，仍處于實(shí)驗(yàn)室研發(fā)階段，有文獻(xiàn)報(bào)道利用不同的模型模擬微乳對(duì)人體的透皮過(guò)程，以及藥物加入后微乳理化特性的變化情況。此外，微乳中表面活性劑用量較大，對(duì)皮膚的刺激性比較強(qiáng)，尤其長(zhǎng)期貯存后水分蒸發(fā)，表面活性濃度更高，刺激性更強(qiáng)。因此，低毒低刺激新型表面活性劑亦是研究方向之一。目前，許多研究者提出了將微乳加至凝膠基質(zhì)中形成的凝膠。與常規(guī)微乳相比該系統(tǒng)可能更適于作為水溶性藥物局部給藥的載體。

參考文獻(xiàn)：

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