表柔比星連同多西紫杉醇實(shí)施三陰乳腺癌化療的臨床研究

黎啟菊

摘要：目的 研究表柔比星連同多西紫杉醇作為新輔助化療方案對(duì)三陰乳腺癌（TNBC）的臨床效果。方法 抽選84例乳腺癌患者為此次研究觀察對(duì)象，根據(jù)是否為三陰乳腺癌將患者分為對(duì)照組（非TNBC）與觀察組（TNBC）各42例，兩組均接受表柔比星連同多西紫杉醇（ET方案）化療， 具體為表柔比星與多西紫杉醇（ET方案）：靜脈滴注表柔比星90 mg/m2，d1，靜滴多西紫杉醇75 mg/m2，以21 d為1個(gè)療程。在完成化療周期后16～20 d采取手術(shù)治療，療效的評(píng)估則在術(shù)前1～2 d進(jìn)行。比較兩組臨床療效的差異。結(jié)果 研究組的完全緩解率為50.00%相比較于對(duì)照組的26.20%顯著更高（P<0.05），且臨床總緩解率為85.70%相比較于對(duì)照組的66.70%顯著更高（P<0.05）。結(jié)論 三陰乳腺癌采取表柔比星連同多西紫杉醇作為新輔助化療方案可獲得更高的完全緩解率與總緩解率，療效顯著，建議臨床加以推廣。

關(guān)鍵詞：表柔比星；多西紫杉醇；三陰乳腺癌

中圖分類號(hào)：R737.9 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1959（2017）14-0072-03

Clinical Study of Epirubicin Combined with Docetaxel in the Treatment of Three Negative Breast Cancer Chemotherapy

LI Qi-ju

（Department of Oncology，the First People's Hospital of Liangshan Yi Autonomous Prefecture，Xichang 615000，Sichuan，China）

Abstract：Objective To study the epirubicin and docetaxel as neoadjuvant chemotherapy on three negative breast cancer（TNBC）clinical effect. Methods 84 cases of breast cancer were selected as the study object，according to whether the three negative breast cancer patients were divided into control group（non TNBC）and observation group（TNBC=42），two groups were treated with docetaxel and epirubicin（ET regimen）chemotherapy，specific to epirubicin and docetaxel（ET）：intravenous injection of epirubicin 90 mg/m2，d1，intravenous docetaxel 75 mg/m2，21 d for 1 courses.Surgery was performed 16 to 20 d after the completion of the chemotherapy cycle.The evaluation of the curative effect was performed 1 to 2 d before surgery. Comparison of the two groups of clinical efficacy differences.Results The complete remission rate was 50.00% compared with 26.20% in the control group were significantly higher（P<0.05），and the total clinical response rate was 85.70% compared with 66.70% in the control group were significantly higher（P<0.05）.Conclusion Three negative breast cancer by epirubicin and docetaxel as neoadjuvant chemotherapy can get a higher complete remission rate and total remission rate，obvious curative effect，it is suggested that clinical application should be promoted.

Key words：Epirubicin；Docetaxel；Three negative breast cancer

三陰乳腺癌（TNBC）是指雌激素受體、孕激素受體以及人表皮生長因子受體均不表達(dá)，其發(fā)生率在整個(gè)乳腺癌中約占20%左右。三陰乳腺癌的惡性程度較高，病情進(jìn)展迅速，預(yù)后較差。而由于三陰乳腺癌三不表達(dá)的特點(diǎn)，其并不能從內(nèi)分泌治療與抗人表皮生長因子受體的靶向治療中獲益，因此化療成為了三陰乳腺癌治療的主要手段[1]。現(xiàn)階段，臨床用于三陰乳腺癌化療的方案較多，但多是參考相關(guān)乳腺癌類型的研究結(jié)果來選擇化療方案進(jìn)行治療。為了進(jìn)一步明確合適的輔助化療方案，本次研究以表柔比星連同多西紫杉醇實(shí)施三陰乳腺癌化療，取得滿意成效，現(xiàn)總結(jié)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

研究在獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審查并監(jiān)督展開，抽選84例于2013年10月～2015年10月在我院接受治療的乳腺癌患者，經(jīng)空芯針活檢病理檢查證實(shí)，臨床分期為Ⅱ～Ⅲ期；入選病例的預(yù)計(jì)生存期超過3個(gè)月，KPS評(píng)分超過70分，至少結(jié)果超過3個(gè)月的新輔助化療，且有可測(cè)量的病灶；排除經(jīng)胸片、肝臟彩超、骨掃描等證實(shí)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，有其他惡性腫瘤病史，嚴(yán)重心、肝、腎功能不全等不宜納入的患者剔除。患者在入組時(shí)即被告知研究目的，并同意將數(shù)據(jù)供研究使用?；颊叩哪挲g27～62歲，平均年齡（47.8±4.2）歲。根據(jù)是否為三陰乳腺癌將患者分為對(duì)照組（非TNBC）與觀察組（TNBC）各42例，兩組患者的年齡、臨床分期及腫瘤大小等一般臨床資料無顯著差異（P>0.05），具有可比性。

1.2方法

兩組患者入組后均接受新輔助化療方案，具體為表柔比星與多西紫杉醇（ET方案）：靜脈滴注表柔比星90 mg/m2，d1，靜滴多西紫杉醇75 mg/m2，以21 d為1個(gè)療程。在完成化療周期后16～20 d采取手術(shù)治療，療效的評(píng)估則在術(shù)前1～2 d進(jìn)行。

1.3評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[2]

參照WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[3]來擬定療效標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估的等級(jí)包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）及進(jìn)展（PD）等四個(gè)，其中將完全緩解定義為經(jīng)化療之后原發(fā)腫瘤區(qū)域與相關(guān)的淋巴結(jié)均無浸潤性癌殘留，在CR中還包含了病理完全緩解，是指殘留原位癌；總緩解率的統(tǒng)計(jì)中，則將完全緩解與部分緩解的病例數(shù)之和除以總病例數(shù)，得到的比值即為總緩解率。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本次研究所選用的統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件為SPSS 20.0，應(yīng)用（x±s）的格式對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行表達(dá)，并將t檢驗(yàn)運(yùn)用到計(jì)量資料對(duì)比的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)中。此外，計(jì)數(shù)資料以率（%）來表示，將？字2檢驗(yàn)應(yīng)用于計(jì)數(shù)資料的對(duì)比檢驗(yàn)之中。具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)為P<0.05。

2結(jié)果

研究組的三陰乳腺癌患者在化療后合計(jì)21例完全緩解，15例部分緩解，4例病情穩(wěn)定，2例病情進(jìn)展，因而其完全緩解率合計(jì)為50.00%；對(duì)照組的三陰乳腺癌患者在化療后合計(jì)11例完全緩解，17例部分緩解，9例病情穩(wěn)定，5例病情進(jìn)展，因而其完全緩解率合計(jì)為26.20%；和對(duì)照組的完全緩解率26.20%相比，研究組的完全緩解率顯著更高（P<0.05）。同時(shí)，研究組的臨床總緩解率為85.70%，對(duì)照組的臨床總緩解率為66.70%，研究組其完全緩解率比照對(duì)照組而言顯著更高（P<0.05），見表1。

3討論

乳腺癌其臨床特征是具有十分鮮明的臨床異質(zhì)性的惡性腫瘤病種，實(shí)際上，乳腺癌的臨床組織病理學(xué)、即細(xì)胞學(xué)檢查，以及國內(nèi)外相關(guān)領(lǐng)域?qū)W者陸續(xù)開展的乳腺癌基因微陣列表達(dá)譜方面的腫瘤病理進(jìn)展均獲得了新的成績(jī)，即分子亞型不同可表達(dá)出極為豐富的生物學(xué)特征，進(jìn)而衍生出不同的病變形式，最終體現(xiàn)在宏觀上的就是惡性腫瘤的具體臨床表現(xiàn)及臨床干預(yù)轉(zhuǎn)歸。2005年三陰乳腺癌最早被作為臨床概念由國外學(xué)者提出，三陰乳腺癌這一病種分支占所有乳腺癌分支的（14±2）%。而雖然三陰乳腺癌也屬于乳腺癌的一個(gè)病種，然而由于其特殊病理性特征的制約，本病在傳統(tǒng)給予的內(nèi)分泌干預(yù)及靶向干預(yù)中難以進(jìn)行有價(jià)值的臨床獲益，相應(yīng)地其預(yù)后也十分不理想。事實(shí)上，國內(nèi)外學(xué)者公認(rèn)三陰乳腺癌其局部復(fù)發(fā)率與其他分子分型的乳腺癌病種相比明顯更高。而三陰乳腺癌其特有的病理學(xué)特征主要表現(xiàn)為三大方面：①原發(fā)腫瘤其瘤體體積不大；②具有極高的淋巴結(jié)臨床轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)；③具有極高的組織學(xué)分級(jí)。

由于三陰乳腺癌三不表達(dá)的特點(diǎn)，其并不能從內(nèi)分泌治療與抗人表皮生長因子受體的靶向治療中獲益，因此化療成為了三陰乳腺癌治療的唯一全身性治療手段。但就現(xiàn)階段而言，針對(duì)三陰乳腺癌的治療尚處在探索階段，缺乏明確的治療指南，通常是借鑒相關(guān)乳腺癌類型的研究結(jié)果來選擇化療方案進(jìn)行治療。

在乳腺癌化學(xué)治療的整體抗癌劑遴選中，蒽環(huán)類抗癌劑是乳腺癌應(yīng)用最為廣譜的藥物，該藥可應(yīng)用于乳腺癌術(shù)前的新輔助化療、術(shù)后常規(guī)化療、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移補(bǔ)救治療及姑息性治療。與早期的多柔比星相比，表柔比星其結(jié)構(gòu)中氨基糖部分4位的順式結(jié)構(gòu)變成了反式結(jié)構(gòu)，雖然只是細(xì)微變化的立體結(jié)構(gòu)，但是使藥物的整體毒性，尤其是對(duì)心臟、消化道及骨髓的毒性極大降低，同時(shí)極大地提升了腫瘤殺滅活性，這對(duì)化療劑量增加、尤其是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及姑息治療中加大劑量延續(xù)患者生命具有顯著的意義。表柔比星進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)部之后，能夠嵌入其DNA聚合酶內(nèi)部，破壞其2個(gè)亞基α及β的結(jié)構(gòu)，使腫瘤細(xì)胞的核酸無法形成完整的核酸鏈，同時(shí)該藥還能夠直接嵌入腫瘤細(xì)胞細(xì)胞核內(nèi)染色體的DNA 雙鏈結(jié)構(gòu)中，破壞其固有染色體結(jié)構(gòu)，使得其DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、翻譯無法進(jìn)行，使腫瘤細(xì)胞分裂的正常周期徹底停滯，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。因而，表柔比星成為三陰乳腺癌化療優(yōu)選藥物之一。

既往三陰乳腺癌研究學(xué)者還嘗試給予長春瑞濱聯(lián)合順鉑（NP方案）進(jìn)行治療。然而，由于長春瑞濱的神經(jīng)毒性及順鉑的腎臟毒性均非常大，該藥常規(guī)劑量對(duì)頑固的三陰乳腺癌治療效果非常有限，且因其毒副作用強(qiáng)烈而無法增加藥物劑量。而紫杉類抗癌劑則逐漸走入了三陰乳腺啊研究學(xué)者的視野。在綜合研究評(píng)估后，將多西紫杉醇確定為三陰乳腺癌的化療優(yōu)選藥物。紫杉類抗癌劑能夠強(qiáng)化腫瘤細(xì)胞內(nèi)微管蛋白聚集密集度，使腫瘤細(xì)胞微管結(jié)構(gòu)強(qiáng)韌穩(wěn)定，即使在腫瘤基因調(diào)控下的有絲分裂開始后，微管仍舊繼續(xù)保持穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)而不進(jìn)行解聚，而無法對(duì)染色體進(jìn)行拉絲分裂，最終使腫瘤細(xì)胞無法分裂增殖。多西紫杉醇其分子結(jié)構(gòu)與紫杉醇有著較大的差別，因而雖然二者均系對(duì)微管產(chǎn)生藥理作用，但作用于微管的具體位置各不相同。紫杉醇與微管結(jié)合的位點(diǎn)為微管二聚體結(jié)構(gòu)，而多西紫杉醇則是直接與裝配好的微管蛋白結(jié)合，對(duì)處于細(xì)胞分裂S期的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生顯著的影響。而紫杉醇則主要對(duì)G2/M期的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生顯著的英雄，因而多西紫杉醇與紫杉醇雖為同類抗癌劑，卻完全不存在交叉耐藥，且的作用較弱，而紫杉醇與微管 的結(jié)合位點(diǎn)是二聚體，對(duì) G2/M 期細(xì)胞作用較強(qiáng)。故多西紫杉醇與紫杉醇無明顯交叉多西紫杉醇其微管穩(wěn)定活性是紫杉醇的 3倍，其與微管蛋白親和力是紫杉醇的 2 倍，因而具有更為強(qiáng)勁的抗腫瘤活性。

經(jīng)國內(nèi)外多項(xiàng)研究顯示，紫杉醇會(huì)增加三陰乳腺癌化療的有效性，這已經(jīng)在臨床上達(dá)成了共識(shí)，故現(xiàn)已將紫杉醇作為三陰乳腺癌化療的一個(gè)基礎(chǔ)藥物，但在新輔助化療中與哪種藥物聯(lián)合應(yīng)用尚未達(dá)成共識(shí)[5]。在三陰乳腺癌患者中，有很大一部分是攜帶BRCA1突變基因的乳腺癌患者，因此臨床認(rèn)為BRCA1突變基因能夠?yàn)槿幦橄侔┑幕A(chǔ)研究與治療研究提供線索。BRCA1基因在DMA的損傷修復(fù)中具有十分重要的作用，經(jīng)相關(guān)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)阻斷細(xì)胞的BRCA1基因表達(dá)缺陷的細(xì)胞對(duì)化療藥物較為敏感，如烷化劑、順鉑等，而BRCA1基因正常表達(dá)的細(xì)胞卻對(duì)DNA損傷藥物存在一定的耐藥性，如卡鉑、拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑及拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑等[6]。而且，研究還進(jìn)一步證實(shí)攜帶BRCA1突變基因的三陰乳腺癌對(duì)蒽環(huán)類藥物、環(huán)磷酰胺化療藥物具有較高的敏感度。表柔比星又名表阿霉素，其能有效抑制腫瘤細(xì)胞DNA與RNA的合成，能阻斷腫瘤細(xì)胞的復(fù)制，亦能較好地控制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，具有較好的抗腫瘤效果。

本組資料結(jié)果顯示，研究組的三陰乳腺癌患者在化療后合計(jì)21例完全緩解，15例部分緩解，4例病情穩(wěn)定，2例病情進(jìn)展，因而其完全緩解率合計(jì)為50.00%；對(duì)照組的三陰乳腺癌患者在化療后合計(jì)11例完全緩解，17例部分緩解，9例病情穩(wěn)定，5例病情進(jìn)展，因而其完全緩解率合計(jì)為26.20%；和對(duì)照組的完全緩解率26.20%相比，研究組的完全緩解率顯著更高（P<0.05）。同時(shí)，研究組的臨床總緩解率為85.70%，對(duì)照組的臨床總緩解率為66.70%，研究組其完全緩解率比照對(duì)照組而言顯著更高（P<0.05）。由此凸顯出以表柔比星連同多西紫杉醇作為新輔助化療方案治療三陰乳腺癌的可行性。但需要注意的是，會(huì)影響新輔助化療療效的因素較多，如原發(fā)腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)等，因此ET方案在三陰乳腺癌治療中減少復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移與遠(yuǎn)期生存率等方面的效果還有待進(jìn)一步研究論證。

綜上所述，三陰乳腺癌采取表柔比星連同多西紫杉醇作為新輔助化療方案可獲得更高的完全緩解率與總緩解率，療效顯著，建議臨床加以推廣。

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