增殖性子宮內(nèi)膜上皮孕激素受體表達(dá)情況

劉穎

摘要：孕激素對(duì)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖和分化有重要作用，它的生物學(xué)作用由孕激素受體介導(dǎo)，因此孕激素受體的水平發(fā)生變化會(huì)嚴(yán)重影響子宮內(nèi)膜正常的生理功能和形態(tài)。本文探討孕激素受體及亞型在正常子宮內(nèi)膜上皮的周期性變化，以及在子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜增生過長(zhǎng)及子宮內(nèi)膜癌等子宮內(nèi)膜增殖性病變的變化情況。

關(guān)鍵詞：子宮內(nèi)膜增生；子宮內(nèi)膜腫瘤；孕激素受體

中圖分類號(hào)：R711.74 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1959（2017）14-0036-03

子宮內(nèi)膜是一種有活力的組織，在整個(gè)月經(jīng)周期受性激素的嚴(yán)格調(diào)控，經(jīng)歷著形態(tài)學(xué)和生理學(xué)的循環(huán)變化。孕激素和雌激素共同調(diào)控子宮內(nèi)膜細(xì)胞在月經(jīng)周期的增殖和分化，對(duì)維持子宮內(nèi)膜的穩(wěn)態(tài)有重要作用。雌激素促進(jìn)子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞增殖，同時(shí)使內(nèi)膜基底層發(fā)生炎癥反應(yīng)，并使子宮充血，這一作用在排卵時(shí)達(dá)到高峰，排卵后孕激素水平上升。孕激素可以使子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞雌激素受體表達(dá)下降，還可以通過調(diào)節(jié)某些酶的水平降低雌激素的合成并加速雌激素的代謝[1]。此外雌激素還能誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞某些原癌基因的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞增殖，而孕激素可以拮抗雌激素誘導(dǎo)的原癌基因的轉(zhuǎn)錄[1]。孕激素還能影響細(xì)胞周期調(diào)控分子的表達(dá)，直接抑制子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖并促進(jìn)其分化[2]。孕激素通過上述途徑抑制子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞的增殖，刺激腺上皮和基底細(xì)胞分化，使其變?yōu)榉置谄诩?xì)胞。如果單一雌激素長(zhǎng)期作用于子宮內(nèi)膜細(xì)胞，在沒有孕激素抵抗時(shí)會(huì)加速子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖，發(fā)生子宮內(nèi)膜增生甚至子宮內(nèi)膜癌。孕激素的生物學(xué)作用是由孕激素受體（progesterone receptor，PR）介導(dǎo)的，因此PR水平的變化對(duì)于維持子宮內(nèi)膜正常的生理功能和形態(tài)有重要作用。

1 正常子宮內(nèi)膜上皮的PR水平變化

PR是配體激活的核轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，該受體包含多個(gè)激活或者抑制基因轉(zhuǎn)錄的特殊區(qū)域，該特殊功能區(qū)通過與轉(zhuǎn)錄協(xié)同因子相互作用調(diào)節(jié)PR對(duì)靶基因的轉(zhuǎn)錄活性。PR至少分為兩個(gè)亞型PRA和PRB，在某種生理狀態(tài)可能會(huì)使PRA和PRB的比值發(fā)生變化，導(dǎo)致孕激素在靶組織中的生物功能發(fā)生紊亂。在正常子宮內(nèi)膜腺上皮中，PR水平在增生期較高，之后持續(xù)下降至分泌晚期[2]。采用免疫組化的方法，發(fā)現(xiàn)在正常子宮內(nèi)膜中，在增生期可檢測(cè)出子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞PR免疫反應(yīng)性為50%，在分泌中期降至20%，在分泌晚期少于5%，在月經(jīng)期又逐漸開始上升[3]。PRA和PRB兩種亞型在正常子宮內(nèi)膜中也遵循上述變化，在增生期和分泌早期有很高水平，但是在分泌中晚期顯著下降[4]?？傊?，孕激素受體及亞型在正常子宮內(nèi)膜上皮中按一定規(guī)律呈周期性變化，如果該規(guī)律發(fā)生變化可能會(huì)引起子宮內(nèi)膜病變。

2 非癌性增殖性子宮內(nèi)膜上皮病變PR水平變化

子宮內(nèi)膜息肉是女性常見的良性增殖性病變，它的發(fā)生與子宮內(nèi)膜激素受體表達(dá)異常有關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜息肉的形成、復(fù)發(fā)與PR低表達(dá)有關(guān)，初發(fā)患者息肉組織和復(fù)發(fā)患者息肉組織的PR表達(dá)水平均低于正常子宮內(nèi)膜組織[5]。此外，一個(gè)有關(guān)LUD治療子宮內(nèi)膜增生的前瞻性病例對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)對(duì)LUD治療有效的患者子宮內(nèi)膜發(fā)生轉(zhuǎn)歸，這類患者子宮內(nèi)膜組織中PRA和PRB表達(dá)水平明顯高于LUD治療后子宮內(nèi)膜持續(xù)增生甚至轉(zhuǎn)化為不典型增生的患者[6]。Pieczynska等人研究發(fā)現(xiàn)因無(wú)排卵引起的增生期子宮內(nèi)膜、單純性增生的子宮內(nèi)膜、復(fù)雜型增生的子宮內(nèi)膜到不典型增生的子宮內(nèi)膜，PR水平不斷下降，在一些發(fā)生不典型增生的子宮內(nèi)膜組織中甚至檢測(cè)不到PR[7]。子宮內(nèi)膜異常增殖細(xì)胞中PR的表達(dá)水平明顯低于正常內(nèi)膜，且單純型增生、復(fù)雜型增生、不典型增生組織細(xì)胞PR表達(dá)水平逐漸減弱[8]。

在大多數(shù)細(xì)胞和組織中調(diào)控PR水平的最主要因素是雌激素及雌激素受體，研究發(fā)現(xiàn)調(diào)控PR基因轉(zhuǎn)錄的啟動(dòng)子附近有雌激素反應(yīng)元件，該元件能與雌激素-雌激素受體復(fù)合物結(jié)合；此外，雌激素可能會(huì)促進(jìn)PR的表達(dá)，而孕激素則會(huì)使PR的表達(dá)下降[9]。這也解釋了在正常子宮內(nèi)膜中增生早期PR水平開始增加，而到分泌晚期PR水平顯著下降。在子宮內(nèi)膜中，PR水平隨著雌孕激素水平的周期性變化而變化，如果其水平發(fā)生改變，無(wú)論是增加或者降低都會(huì)使子宮內(nèi)膜上皮發(fā)生形態(tài)學(xué)和生理功能的改變。PR水平的升高可能會(huì)導(dǎo)致息肉的發(fā)生或者子宮內(nèi)膜增生，但是子宮內(nèi)膜發(fā)生不典型增生時(shí)PR水平卻顯著下降。

3 子宮內(nèi)膜癌的PR水平變化

研究發(fā)現(xiàn)從正常子宮內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜非典型性增生，最終到子宮內(nèi)膜癌，PR表達(dá)水平逐漸下降，且PR陽(yáng)性率與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后相關(guān)[10]。潘琦文等人收集了40例子宮內(nèi)膜癌患者的內(nèi)膜組織，采用免疫組化的方法，發(fā)現(xiàn)手術(shù)-病理分期I期PR陽(yáng)性率顯著高于III期，組織學(xué)高分化PR陽(yáng)性率顯著高于低分化[11]。研究[12]發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中甲基化酶水平明顯高于正常周期子宮內(nèi)膜細(xì)胞，PR基因的外顯子區(qū)域存在豐富的甲基化島，在腫瘤細(xì)胞中PR存在異常的甲基化位點(diǎn)，PR基因外顯子異常甲基化可能會(huì)導(dǎo)致PR基因轉(zhuǎn)錄下調(diào)或沉默[13]。此外，還有研究報(bào)道PR亞型在子宮內(nèi)膜癌中的分布。研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中PRA，PRB陽(yáng)性表達(dá)率與正常內(nèi)膜細(xì)胞和不典型增生細(xì)胞相比均明顯降低，其中只表達(dá)PRA或PRA占優(yōu)勢(shì)的癌細(xì)胞比例高于正常細(xì)胞，有較多的腫瘤細(xì)胞PRB表達(dá)缺失[14]。馮艷等發(fā)現(xiàn)耐藥子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞（Ishikawa）中PRB表達(dá)明顯下降[15]，如果孕激素作用于缺乏PRB的癌細(xì)胞可能會(huì)通過激活某些通路使癌細(xì)胞的增殖加速[16]。上述研究提示PRB的缺失可能會(huì)使子宮內(nèi)膜細(xì)胞向更加惡性的程度發(fā)展，同時(shí)PRB對(duì)于介導(dǎo)孕激素抑制雌激素的促增殖作用可能更為重要。PRA和PRB比值的不均衡，可能會(huì)影響孕激素生物活性正常發(fā)揮，使PR對(duì)相關(guān)靶基因的調(diào)控出現(xiàn)失常，導(dǎo)致細(xì)胞生物學(xué)特征的改變甚至發(fā)展為腫瘤。

子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞較正常子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞PR受體表達(dá)明顯降低，并且大多數(shù)內(nèi)膜癌細(xì)胞只表達(dá)PRA或PRB，或者以某一種亞型為主，其中PRB表達(dá)下降較PRA更常見。這表明子宮內(nèi)膜細(xì)胞PRB的缺失可能與腫瘤細(xì)胞分化程度下降有關(guān)，同時(shí)PRB對(duì)于介導(dǎo)孕激素抑制雌激素的促增殖作用可能更為重要。PRA和PRB比值的不均衡，可能會(huì)影響孕激素生物活性正常發(fā)揮，使PR對(duì)相關(guān)靶基因的調(diào)控出現(xiàn)失常，導(dǎo)致細(xì)胞生物學(xué)特征的改變甚至發(fā)展為腫瘤[17]。

孕激素受體在正常子宮內(nèi)膜中是周期性變化的，介導(dǎo)孕激素的生物學(xué)功能，使其和雌激素共同調(diào)控子宮內(nèi)膜上皮的增殖和分化。當(dāng)PR水平發(fā)生變化時(shí)，會(huì)發(fā)生多種子宮內(nèi)膜病變，如子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜增生癥甚至子宮內(nèi)膜癌。PRA和PRB兩種亞型在正常子宮內(nèi)膜中以相似的水平在月經(jīng)周期中增加或者減少，但是由于它們功能的差異，如果PR亞型的比例發(fā)生變化，可能會(huì)影響孕激素生物活性的正常發(fā)揮。因此，孕激素受體保持正常的周期性變化以及受體亞型保持一定比例對(duì)于維持子宮內(nèi)膜的正常形態(tài)和功能有重要作用。

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編輯/成森