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    水合氯醛透皮貼劑的藥物動力學及生物利用度研究

    2017-07-07 15:17:34曾春香嚴俊珍徐佳蘭李文霞余英劍
    中國現(xiàn)代藥物應用 2017年6期
    關鍵詞:水合氯醛貼劑透皮

    曾春香 嚴俊珍 徐佳蘭 李文霞 余英劍

    ·實驗研究·

    水合氯醛透皮貼劑的藥物動力學及生物利用度研究

    曾春香 嚴俊珍 徐佳蘭 李文霞 余英劍

    目的 研究水合氯醛透皮貼劑的藥物動力學和生物利用度。方法 以口服10%水合氯醛溶液為對照,采用回滴定法測定20只家兔使用水合氯醛透皮貼劑(貼劑組,10只)和口服溶液(口服組,10只)在相同給藥濃度下的血藥濃度,采用相關軟件處理數(shù)據(jù),進行藥物動力學和生物利用度的分析。結果 貼劑組誘導時間(12.24±3.90)min和維持時間(300.27±30.69)min均長于口服組(8.56±2.12)、(58.81±10.15)min,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。貼劑組AUC0~+∞(292.10±89.56)ng/ml·h明顯高于口服組(105.42±78.29)ng/ml·h,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。貼劑組相對生物利用度是口服組的2.77倍。結論 水合氯醛透皮貼劑與口服溶液相比,誘導時間長,維持時間長,且具有不良反應少、生物利用度高的特點。

    水合氯醛;透皮貼劑;口服溶液;藥物動力學;生物利用度

    水合氯醛是一種具有刺鼻的辛辣氣味,味微苦的無色透明結晶固體。經(jīng)配置后的水合氯醛溶液是一種常見的鎮(zhèn)靜劑,臨床上常用于失眠、驚厥、癲癇等癥,因其具有毒性,故口服極易造成腸道刺激,導致不良反應[1-6]。透皮貼劑是指將原料藥物與適宜的親水性基質(zhì)混勻后涂布于背襯材料上制成的貼膏劑,具有載藥量大、吸收面積確定、給藥劑量準確、操作簡單、適用范圍廣等特點[7-10]。鑒于口服給藥的不足之處,本文設計了水合氯醛透皮給藥系統(tǒng),將水合氯醛和親水基質(zhì)有機結合制成透皮貼劑。以水合氯醛口服溶液為對照,分別測定新西蘭兔使用水合氯醛口服溶液和透皮貼劑后不同時刻的血藥濃度,計算兩種制劑的藥物動力學相關參數(shù),并且進一步進行統(tǒng)計分析和生物等效性評價,為臨床提供依據(jù)。

    1 材料與方法

    1.1 材料與儀器 新西蘭兔(2.0~2.5 kg)20只,雌雄各半,購自首都醫(yī)科大學動物部。水合氯醛口服溶液和透皮貼劑(水合氯醛濃度均為10%)由本實驗室自制。Centrifuge 5810 R低溫高速離心機購自Eppendorf,凈化工作臺由天津醫(yī)藥凈化設備廠生產(chǎn)。水為超凈水由實驗室自制,其他試劑均為分析純級,由北京化工廠提供。

    1.2 方法

    1.2.1 給藥方法 將20只新西蘭兔按照隨機數(shù)字法分為貼劑組和口服組,每組10只,分別稱重標記,按照以下操作進行試驗:貼劑組實驗前12 h用8%硫化鈉脫去背部兩側(cè)毛,脫毛面積為左右各25 cm2。貼劑組采用透皮給藥的方式,按照10%水合氯醛0.1 ml/10 g的劑量計算所需透皮貼劑的面積,經(jīng)剪裁后貼于動物脫毛皮膚之上;口服組采用灌胃給藥的方式,按照10%水合氯醛10 ml/kg的劑量計算所需口服溶液的體積,精確吸取后灌胃。在相同實驗室條件下,室溫18~22℃,相對濕度30%~50%,完成給藥。

    1.2.2 樣品處理 取加有抗凝劑肝素的家兔血漿2 ml于10 ml EP管中,采用低溫高速離心機3000 r/min離心10 min,將上層血清分離,后分裝于Aprotimin管內(nèi),標號后貯存于-20℃冰箱待測。

    1.2.3 檢測方法 兩組分別在給藥后0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、6.0、8.0、10.0、12.0 h于耳緣靜脈取血2 ml,按照‘1.2.2’項下操作處理樣品后,根據(jù)《中華人民共和國藥典(2000年版)》[11]規(guī)定采用回滴定法測定家兔血漿內(nèi)水合氯醛的含量。精密加入氫氧化鈉液(0.1 mol/L)10 ml,搖勻;放置2 min,加酚酞指示液2滴,用硫酸液(0.1 mol/L)滴定至紅色消失,再加鉻酸鉀指示液3滴,用硝酸銀(0.1 mol/L)滴定至淡紅棕色,即得。每毫升氫氧化鈉液(0.1 mol/L)相當于16.54 mg的水合氯醛。

    1.3 觀察指標 當口服溶液灌胃結束或透皮貼劑完全接觸皮膚起,觀察家兔狀態(tài)。家兔起初活動如常,隨后出現(xiàn)爬動時步態(tài)不穩(wěn),后肢無力,不能保持平衡的狀態(tài),此時即為誘導狀態(tài)的起點。當家兔停止爬動,仰臥位不能自行翻正后,此時即結束誘導狀態(tài)進入麻醉維持狀態(tài)。用秒表計時,觀察和記錄麻醉誘導時間和維持時間。同時觀察家兔藥動學主要參數(shù),并制作血藥濃度曲線。

    1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示,采用t檢驗。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。采用3p97藥物動力學軟件進行藥-時曲線的繪制。

    2 結果

    2.1 麻醉評價 貼劑組誘導時間(12.24±3.90)min和維持時間(300.27±30.69)min均長于口服組(8.56±2.12)、(58.81±10.15)min,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

    2.2 血藥濃度曲線 兩組給藥后血藥濃度數(shù)據(jù)見表2。利用3p97藥物動力學軟件處理后,得到藥-時曲線見圖1。

    表1 兩組給藥后誘導時間和維持時間比較(±s,min)

    表1 兩組給藥后誘導時間和維持時間比較(±s,min)

    注:與口服組比較,aP<0.05

    組別 只數(shù) 誘導時間 維持時間貼劑組 10 12.24±3.90a 300.27±30.69a口服組 10 8.56±2.12 58.81±10.15

    圖1 兩組藥-時曲線(0~12 h)

    表2 兩組血藥濃度數(shù)據(jù)(±s,ng/ml)

    表2 兩組血藥濃度數(shù)據(jù)(±s,ng/ml)

    時間(h) 血藥濃度口服組(10只) 貼劑組(10只)0.5 65.25±5.89 18.67±3.15 1.0 30.02±4.75 20.16±3.57 1.5 20.14±3.02 42.18±5.02 2.0 8.27±2.41 43.16±4.76 3.0 2.17±0.89 35.97±4.23 4.0 26.78±3.46 6.0 20.10±2.19 8.0 14.89±1.97 10.0 6.18±2.08 12.0 3.16±1.36

    2.3 藥動學主要參數(shù) 貼劑組AUC0~+∞(292.10±89.56)mg/ml·h明顯高于口服組(105.42±78.29)ng/ml·h,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表3。貼劑組相對生物利用度是口服組的2.77倍。

    表3 兩組藥動學主要參數(shù)比較(±s)

    注:Ke表示末端消除速率;Ka表示吸收速率常數(shù);lag time表示滯后時間;t1/2(ka)表示吸收末端半衰期;t1/2(ke)表示末端消除半衰期;tmax表示達峰時間;Cmax表示藥峰濃度;AUC0~+∞表示藥物從零時間至所有原形藥物全部消除這一段時間的藥-時曲線下總面積;CL/F(s)表示體內(nèi)清除率除以生物利用度;V/F(c)表示表觀分布容積除以生物利用度;與口服組比較,aP<0.05,bP<0.01

    參數(shù) 單位 貼劑組(10只) 口服組(10只)Ke h-1 0.186±0.056a 0.826±0.590 Ka h-1 0.428±0.167b 2.156±1.289 Lag time h 0.695±0.207b 0.226±0.152 t1/2(ka) h 2.532±0.413b 0.507±0.124 t1/2(ke) h 4.098±2.045b 0.867±0.153 tmax h 3.316±0.292b 0.589±0.122 Cmax ng/ml 36.792±7.531a 50.892±10.187 AUC0-+∞ ng/ml·h 292.10±89.56b 105.42±78.29 CL/F(s) ng·h-1/(ng·ml-1) 0.062±0.014b 0.187±0.046 V/F(c) ng/(ng·ml-1) 0.236±0.043a 0.108±0.017

    3 討論

    兩種給藥途徑設置的采血時間點相同,最后采血時間均為給藥后12 h。水合氯醛口服溶液在給藥0.5~1.0 h迅速達到最大吸收濃度,隨之血藥濃度下降,直到給藥后4 h,血漿中的水合氯醛完全消失;水合氯醛透皮貼劑在給藥后1.0~1.5 h迅速達到最高吸收濃度,隨后血藥濃度保持在有效濃度范圍內(nèi),直到給藥后12 h,血漿中的水合氯醛還有極小部分的存在。穩(wěn)態(tài)水合氯醛兩種劑型在兔血中的血藥濃度數(shù)據(jù)用軟件處理后,口服溶液按照一級吸收一室模型進行擬合,透皮貼劑按照零級動力學模型進行擬合,最終得到藥-時曲線[12]。

    水合氯醛透皮貼劑的吸收和消除都較口服制劑緩慢而持久,貼劑組的t1/2(ka)為2.532 h,口服組的t1/2(ka)為0.507 h;而貼劑組的消除半衰期t1/2(ke)為4.098 h,口服組的t1/2(ke)為0.867 h。貼劑組CL/F(s)為0.062 ng·h-1/(ng·ml-1),明顯低于口服組的0.187 ng·h-1/(ng·ml-1)。貼劑組在給藥1.5 h后,水合氯醛血藥濃度達到穩(wěn)定吸收,1.5~6.0 h間平均血藥濃度可達(36.792±7.531)ng/ml的濃度范圍。血藥濃度保持在穩(wěn)態(tài)濃度狀態(tài)可達4 h。因此,水合氯醛口服溶液雖然可迅速的達到最大吸收濃度,但是其消除較快,血藥濃度波動較大,麻醉效果不持久;而水合氯醛透皮貼劑雖然需要較長的麻醉誘導時間,但是一旦達峰,便可維持較長、較平穩(wěn)的血藥濃度,麻醉效果持久。

    本研究貼劑組和口服組的AUC0~+∞分別為(292.10±89.56)ng/ml·h和(105.42±78.29)ng/ml·h,比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。貼劑組相對生物利用度是口服組的2.77倍??赡苁且驗榻?jīng)皮給藥一方面避免了肝臟的首過效應和胃腸道的刺激[13],另一方面經(jīng)皮給藥操作簡便,麻醉效果持久,給藥次數(shù)較少,使得受試者依從性好,從而提高了生物利用度。

    綜上所述,水合氯醛透皮貼劑與口服溶液相比,麻醉效果好,給藥次數(shù)少,不良反應少,生物利用度高,值得在臨床推廣。

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    Research of pharmacokinetics and bioavailability in chloral hydrate transdermal patch

    ZENG Chunxiang,YAN Jun-zhen,XU Jia-lan,et al.
    Department of Pharmacy,Guangdong Shenzhen City Longgang District People’s Hospital,Shenzhen 518172,China

    Objective To research pharmacokinetics and bioavailability in chloral hydrate transdermal patch.Methods The control group

    oral administration of 10% chloral hydrate solution.Back titration method was applied to detected blood drug concentrations in 20 domestic rabbits receiving chloral hydrate transdermal patch(patch group,10 rabbits)and oral solution(oral group,10 rabbits)with the same administration concentration.Data were processed by related software for analysis of pharmacokinetics and bioavailability.Results The patch group had both longer induction time as(12.24±3.90)min and maintenance time as(300.27±30.69)min than(8.56±2.12)and(58.81±10.15)min in the oral group,and their difference had statistical significance(P<0.05).The patch group had obviously higher AUC0-+∞as(292.10±89.56)ng/ml·h than(105.42±78.29)ng/ml·h in the oral group,and the difference had statistical significance(P<0.01).The patch group had 2.77 times relative bioavailability as much as that in the oral group.Conclusion Comparing with oral solution,chloral hydrate transdermal patch shows longer induction time and maintenance time.It contains advantages of few adverse reactions and high bioavailability.

    Chloral hydrate; Transdermal patch; Oral solution; Pharmacokinetics; Bioavailability

    10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2017.06.096

    2017-02-03]

    518172 廣東省深圳市龍崗區(qū)人民醫(yī)院藥劑科(曾春香 嚴俊珍 徐佳蘭 李文霞);深圳市龍崗中心醫(yī)院(余英劍)

    余英劍

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