應(yīng)用蒙特卡羅模擬分析臨床常用抗菌藥物對(duì)醫(yī)院獲得性大腸埃希菌泌尿系感染的治療效果

平 萍，付士輝，尹 紅，徐艷萍，裴保香

（1.解放軍總醫(yī)院藥學(xué)部藥品供應(yīng)保障中心，北京 100853；2.解放軍總醫(yī)院海南分院心內(nèi)科，海南 三亞 572013）

·藥物利用分析·

應(yīng)用蒙特卡羅模擬分析臨床常用抗菌藥物對(duì)醫(yī)院獲得性大腸埃希菌泌尿系感染的治療效果

平 萍1，付士輝2，尹 紅1，徐艷萍1，裴保香1

（1.解放軍總醫(yī)院藥學(xué)部藥品供應(yīng)保障中心，北京 100853；2.解放軍總醫(yī)院海南分院心內(nèi)科，海南 三亞 572013）

目的：根據(jù)藥動(dòng)/藥效（PK/PD）理論應(yīng)用蒙特卡羅模擬分析臨床常用抗菌藥物對(duì)醫(yī)院獲得性大腸埃希菌泌尿系感染的治療效果，選擇不易誘導(dǎo)耐藥的抗菌藥物及給藥方案，以指導(dǎo)臨床合理用藥，減少耐藥的產(chǎn)生。方法：本研究從解放軍總醫(yī)院住院部發(fā)現(xiàn)的1228例大腸埃希菌感染患者中篩選出2014年1 – 6月（2014年組）和2015年1 – 6月（2015年組）的醫(yī)院獲得性大腸埃希菌泌尿系感染患者，并選擇阿米卡星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、頭孢唑林、哌拉西林/他唑巴坦和頭孢他啶這6種抗菌藥物進(jìn)行蒙特卡羅模擬（10 000次），計(jì)算累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)（CFR）及變化值。結(jié)果：在2014年組中，阿米卡星（400 mg，qd）、頭孢唑林（1000 mg，tid）、頭孢他啶（1000 mg，bid）和哌拉西林/他唑巴坦（4500 mg，qid）延長(zhǎng)輸注（PI）的CFR分別為91.22%、100.00%、99.75%和87.88%，均≥70%。比較2014年組和2015年組，頭孢他啶的CFR下降較多（17.21%），其后依次為哌拉西林/他唑巴坦（4.14%）和阿米卡星（2.11%），頭孢唑林的CFR下降較少（0.00%）。結(jié)論：對(duì)于醫(yī)院獲得性大腸埃希菌泌尿系感染，阿米卡星（400 mg，qd）、頭孢唑林（1000 mg，tid）和哌拉西林/他唑巴坦（4500 mg，qid，PI）的治療效果較好，而頭孢唑林（1000 mg，tid）是醫(yī)院獲得性大腸埃希菌泌尿系感染的最佳治療方案。

大腸埃希菌；抗菌藥物；蒙特卡羅模擬；醫(yī)院獲得性泌尿系感染；治療效果

泌尿系統(tǒng)感染是臨床上常見的感染性疾病，約占醫(yī)院獲得性感染的40%[1]，其中大腸埃希菌是導(dǎo)致泌尿系統(tǒng)感染的主要致病菌[2]。大腸埃希菌是人體腸道中的正常棲居菌，廣泛存在于自然界，是一種條件致病菌，在機(jī)體免疫力低下或細(xì)菌侵入時(shí)引起多種腸道外感染[3-4]。隨著第三代頭孢菌素的廣泛使用，大腸埃希菌的耐藥性不斷增高，特別是產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）的菌株逐年增多，并表現(xiàn)出多重耐藥性，對(duì)臨床常用的抗菌藥物存在不同程度的耐藥[5]，給泌尿系統(tǒng)感染的治療效果帶來(lái)了不良影響。因此，本文利用蒙特卡羅模擬對(duì)本院2014年和2015年度分離出的ESBLs（–）大腸埃希菌感染患者進(jìn)行分析，選擇出不易誘發(fā)耐藥的治療醫(yī)院獲得性大腸埃希菌泌尿系感染的抗菌藥物及給藥方案，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究對(duì)我院住院部發(fā)現(xiàn)的1228例大腸埃希菌感染患者進(jìn)行篩選。入選標(biāo)準(zhǔn)如下：①符合泌尿系感染的臨床癥狀和體征，如尿頻、尿急、尿痛、發(fā)熱、腰背部疼痛和肋脊角壓痛等；②正規(guī)清潔中段尿細(xì)菌定量培養(yǎng)出大腸埃希菌，菌落數(shù)≥105·L-1；③正規(guī)清潔中段尿沉渣白細(xì)胞數(shù)＞10·HP-1；④入院48 h及48 h以上、醫(yī)院獲得的、不同于入院病因的感染。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：①臨床上確診的社區(qū)獲得性大腸埃希菌感染；②產(chǎn)ESBLs的大腸埃希菌菌株；③病原學(xué)證實(shí)為非大腸埃希菌感染；④合并與感染無(wú)關(guān)的嚴(yán)重致死性疾病，如急性大面積心梗等。經(jīng)過上述標(biāo)準(zhǔn)篩選獲得2014年1 – 6月的醫(yī)院獲得性大腸埃希菌泌尿系感染患者35例（2014年組）和2015年1 – 6月的醫(yī)院獲得性大腸埃希菌泌尿系感染患者18例（2015年組）。

1.2 具體方法

根據(jù)醫(yī)院獲得性大腸埃希菌泌尿系感染治療指南，本研究選擇阿米卡星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、頭孢唑林、哌拉西林/他唑巴坦和頭孢他啶這6種抗菌藥物進(jìn)行蒙特卡羅模擬。根據(jù)解放軍總醫(yī)院微生物科提供的藥敏結(jié)果，計(jì)算不同抗菌藥物對(duì)大腸埃希菌的最小抑菌濃度（MIC）分布。蒙特卡羅模擬采用的是水晶球（Crystal Ball）7.2.2軟件（美國(guó)Decisioneering公司）。模擬次數(shù)為10 000次。蒙特卡羅模擬參數(shù)根據(jù)治療指南和藥品說明書確定，包括藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和藥效學(xué)參數(shù)，如表1和表2所示[6-7]。藥動(dòng)學(xué)參數(shù)包括表觀分布容積（Vd）、每小時(shí)總清除率（CL）、血漿蛋白結(jié)合率（PBs）、藥物時(shí)間-濃度曲線下面積（AUC）和最大血藥濃度（Cmax）。抗菌藥物劑量和用藥間隔等用藥方案參數(shù)，包括輸注時(shí)間（TINF）、輸注速率（RO）、給藥間隔（DI）和給藥劑量（dose）等。同時(shí)注意以下各個(gè)方面：①設(shè)定藥動(dòng)學(xué)參數(shù)分布：CL、t1/2β服從對(duì)數(shù)正態(tài)分布；②采用一室模型，Vd= CL×t1/2β/0.693；③根據(jù)各個(gè)用藥方案確定DI和dose；④根據(jù)藥品說明書確定未結(jié)合分?jǐn)?shù)f，設(shè)定f服從均勻分布；⑤輸注速率RO= dose×f/TINF；⑥設(shè)定輸注時(shí)間TINF若未標(biāo)注PI均為0.5 h，標(biāo)注PI為延長(zhǎng)輸注時(shí)間至3 h；⑦設(shè)定藥效學(xué)參數(shù)MIC服從離散分布。時(shí)間依賴性抗菌藥物濃度超過MIC的時(shí)間占給藥間隔的百分率（%T ＞ MIC）的靶值根據(jù)經(jīng)典文獻(xiàn)確定[4,8]。頭孢他啶、頭孢唑林和哌拉西林/他唑巴坦%T＞ MIC≥50%具有良好的治療效果。%T ＞ MIC計(jì)算公式為：

濃度依賴性抗菌藥AUC/MIC或者Cmax/MIC的靶值根據(jù)經(jīng)典文獻(xiàn)確定[6,9]。左氧氟沙星的Cmax/ MIC≥12.2，阿米卡星的Cmax/MIC≥8，環(huán)丙沙星的AUC/MIC≥90 h具有良好的治療效果。蒙特卡羅模擬的結(jié)果表達(dá)為MIC分布群體達(dá)到靶值的期望概率，即累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)（CFR），CFR≥70%的抗菌藥物給藥方案是抗菌藥物的合理選擇。

2 結(jié)果

在2015年組中，6種抗菌藥物對(duì)大腸埃希菌的MIC分布見表3，并對(duì)CFR≥70%的4種抗菌藥物再次進(jìn)行了蒙特卡羅模擬。在2014年組中，6種抗菌藥物對(duì)大腸埃希菌的MIC分布見表4，其蒙特卡羅模擬結(jié)果見表5。阿米卡星（400 mg，qd）、頭孢唑林（1000 mg，tid）、頭孢他啶（1000 mg，bid）和哌拉西林/他唑巴坦（4500 mg，qid）PI的CFR分別為91.22%、100.00%、99.75%和87.88%，均≥70%。表6比較了通過蒙特卡羅模擬獲得的2014年組和2015年組的CFR，頭孢他啶的CFR下降較多（17.21%），其后依次為哌拉西林/他唑巴坦（4.14%）和阿米卡星（2.11%），頭孢唑林的CFR下降較少。

表1 濃度依賴性抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Tab 1 Pharmacokinetic parameters of concentrationdependent antibacterials

表2 時(shí)間依賴性抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Tab 2 Pharmacokinetic parameters of time-dependent antibacterials

表3 2015年組抗菌藥物對(duì)大腸埃希菌的最小抑菌濃度分布Tab 3 Minimal inhibitory concentration distribution of antibacterials in 2015 group

表4 2014年組抗菌藥物對(duì)大腸埃希菌的最小抑菌濃度分布Tab 4 Minimal inhibitory concentration distribution of antibacterials in 2014 group

表5 2014年組抗菌藥物的蒙特卡羅模擬結(jié)果Tab 5 Monte Carlo simulation results of antibacterials in 2014 group

表6 抗菌藥物的累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)Tab 6 Cumulative fraction of response of antibiotics

3 討論

近年來(lái)，大腸埃希菌逐漸成為了臨床上最為常見的致病菌，也是引發(fā)醫(yī)院獲得性感染的常見致病菌之一，可以通過患者之間的相互接觸或醫(yī)院內(nèi)的各種醫(yī)療器械，甚至通過醫(yī)務(wù)人員的手進(jìn)行傳播[10]。由于泌尿道上皮細(xì)胞表面的甘露糖受體對(duì)大腸埃希菌吸附能力最強(qiáng)，大腸埃希菌易于在泌尿道的局部停留和繁殖，使得大腸埃希菌成為泌尿系統(tǒng)感染最常見的致病菌[11]。而產(chǎn)ESBLs的大腸埃希菌菌株逐漸增多，其主要機(jī)制是質(zhì)粒介導(dǎo)的ESBLs破環(huán)青霉素類及頭孢菌素類的β-內(nèi)酰胺內(nèi)環(huán)，使膜孔蛋白減少或缺失，形成生物被膜。另外，產(chǎn)ESBLs的大腸埃希菌菌種在攜帶ESBLs耐藥質(zhì)粒時(shí)，也可攜帶耐喹諾酮類、氨基糖苷類等抗菌藥物的多種耐藥基團(tuán)，導(dǎo)致耐藥基因在種屬內(nèi)擴(kuò)散傳播，使大腸埃希菌產(chǎn)ESBLs株表現(xiàn)出多重耐藥性，給臨床治療帶來(lái)困難[5]。

本研究應(yīng)用蒙特卡羅模擬，選擇醫(yī)院獲得性泌尿系感染的ESBLs（–）大腸埃希菌作為目標(biāo)菌株，通過分析CFR及其變化值，對(duì)臨床常用抗菌藥物的治療效果做出評(píng)估并發(fā)現(xiàn)：①喹諾酮類藥物左氧氟沙星200 mg，bid或400 mg，qd和環(huán)丙沙星400 mg，bid或400 mg，tid的CFR較低，均未達(dá)到70%，提示這兩種抗菌藥物對(duì)醫(yī)院獲得性大腸埃希菌泌尿系感染的治療效果并不理想。此次模擬結(jié)果與既往的文獻(xiàn)報(bào)道接近，說明大腸埃希菌對(duì)喹諾酮類藥物有較高的耐藥率[12]。②哌拉西林/他唑巴坦為青霉素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑，其兩年的CFR變化不大。兩組CFR的變化幅度提示抗菌藥物誘導(dǎo)大腸埃希菌產(chǎn)生耐藥的可能情況。變化幅度越小，可能情況越小，提示哌拉西林/他唑巴坦不易誘導(dǎo)大腸埃希菌產(chǎn)生耐藥。同時(shí)，他唑巴坦為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，對(duì)ESBLs（+）的大腸埃希菌也有一定效果，臨床可以考慮使用。③氨基糖苷類藥物阿米卡星兩年的CFR變化不大，提示阿米卡星也不易誘導(dǎo)大腸埃希菌產(chǎn)生耐藥，臨床可以考慮使用。④頭孢類藥物頭孢唑林1000 mg，tid的CFR為100%，且兩年的CFR沒有發(fā)生變化，說明頭孢唑林對(duì)醫(yī)院獲得性大腸埃希菌泌尿系感染不易耐藥。⑤頭孢他啶1000 mg，bid的CFR為99.75%，但是兩年的CFR變化較大，為17.21%，提示頭孢他啶易于誘導(dǎo)大腸埃希菌耐藥，其原因可能是由于頭孢他啶易于誘導(dǎo)ESBLs的產(chǎn)生[8]。

本研究采用的蒙特卡羅模擬自身也存在一定的局限性：首先，它只能對(duì)單一用藥進(jìn)行評(píng)價(jià)，而臨床醫(yī)生常常針對(duì)并發(fā)癥、重癥感染、耐藥性和不良反應(yīng)等原因采用聯(lián)合用藥；其次，蒙特卡羅所用的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)是參考健康人的，而不是病人的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。

綜上所述，阿米卡星（400 mg，qd）、哌拉西林/他唑巴坦（4500 mg，qid，PI）和頭孢唑林（1000 mg，tid）對(duì)醫(yī)院獲得性大腸埃希菌泌尿系感染的治療效果不錯(cuò)，而頭孢唑林（1000 mg，tid）是醫(yī)院獲得性大腸埃希菌泌尿系感染的最佳治療方案。

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The Monte Carlo simulation analysis of the curative effect of common antibiotics on hospital-acquired Escherichia coli urinary infection

PING Ping1, FU Shi-hui2, YIN Hong1, XU Yan-ping1, PEI Bao-xiang1
(1. Department of Pharmaceutical Care, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. Department of Cardiology, Hainan Branch of Chinese PLA General Hospital, Sanya 572013, China)

Objective: Based on pharmacokinetic and pharmacodynamic theories, the current study was designed to analyze the curative effect of common antibiotics on hospital-acquired escherichia coli urinary infection by Monte Carlo simulation in order to guide the rational drug application in clinic. Methods: 2014.01 – 2014.06 hospitalized patients (2014-year group) and 2015.01 – 2015.06 hospitalized patients (2015-year group) were selected from 1228 patients with hospital-acquired Escherichia coli urinary infection in our hospital. Six kinds of antibiotics including amikacin, levof l oxacin, ciprof l oxacin, cefazolin, piperacillin/tazobactam and ceftazidime were analyzed by Monte Carlo simulation (10 000 times). And then cumulative fraction of response (CFR) and its change values were calculated. Results: In 2014-year group, CFR values of amikacin (400 mg qd), cefazolin (1000 mg tid), ceftazidime (1000 mg bid) and piperacillin/tazobactam (4500 mg qid PI) were 91.22%, 100.00%, 99.75% and 87.88%, respectively. Compared with 2014-year groups, CFR value of ceftazidime in 2015-year group decreased the most (17.21%), followed by piperacillin/tazobactam (4.14%) and amikacin (2.11%), and that of ceftazidime decreased the least (0.00%). Conclusions: Amikacin (400 mg qd), cefazolin (1000 mg tid) and piperacillin/ tazobactam (4500 mg qid, PI) had good curative effect on hospital-acquired escherichia coli urinary infection, among which, cefazolin (1000 mg tid) was the best.

Escherichia coli; Antibiotics; Monte Carlo simulation; Hospital-acquired urinary infection; Curative effect

R969.3

A

1672 – 8157(2017)03 – 0166 – 04

2016-10-25

2016-12-10）

三亞醫(yī)療衛(wèi)生科技創(chuàng)新項(xiàng)目（2016YW21）

裴保香，女，主任藥師，主要從事醫(yī)院藥學(xué)工作。E-mail：peibaoxiang301@sina.com

平萍，女，藥師，主要從事醫(yī)院藥學(xué)工作。E-mail：xiaoxiao0915@yeah.net