門冬氨酸鳥氨酸預(yù)防腫瘤患者化療性肝損傷療效Meta分析

呂志剛，徐錦龍，葉忠亮，傅志華

（1.寧波市鄞州區(qū)第二醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，浙江 寧波 315100；2.寧波市鄞州區(qū)第二醫(yī)院藥劑科，浙江 寧波 315100；3.寧波市鄞州區(qū)第二醫(yī)院營養(yǎng)科，浙江 寧波 315100）

·臨床評(píng)價(jià)·

門冬氨酸鳥氨酸預(yù)防腫瘤患者化療性肝損傷療效Meta分析

呂志剛1，徐錦龍2，葉忠亮1，傅志華3

（1.寧波市鄞州區(qū)第二醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，浙江 寧波 315100；2.寧波市鄞州區(qū)第二醫(yī)院藥劑科，浙江 寧波 315100；3.寧波市鄞州區(qū)第二醫(yī)院營養(yǎng)科，浙江 寧波 315100）

目的：探討門冬氨酸鳥氨酸預(yù)防腫瘤患者化療性肝損傷的效果。方法：計(jì)算機(jī)檢索The Cochrane Library、Clinical Trials.gov、Medline、Embase、EBSCO、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP Data）和中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫（CBM），獲得相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs），進(jìn)行數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)，使用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入7項(xiàng)RCTs，共計(jì)609例患者；與對(duì)照組相比，門冬氨酸鳥氨酸可顯著降低腫瘤患者化療性肝損率[RR = 0.33，95%CI（0.23，0.47），P ＜ 0.000 01]，對(duì)ALT降低值[MD = – 65.88，95%CI（– 75.81，– 55.95），P ＜ 0.000 01]、AST降低值[MD = – 54.80，95%CI（– 57.28， – 52.32），P ＜ 0.000 01]和T-Bil降低值[MD = – 50.28，95%CI（– 60.35， – 40.21），P ＜ 0.000 01]也具有顯著性差異。結(jié)論：基于當(dāng)前的臨床證據(jù)，門冬氨酸鳥氨酸可有效預(yù)防腫瘤患者化療性肝損傷，但研究間仍存在一定的異質(zhì)性，故需更多高水平、大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)予以驗(yàn)證。

門冬氨酸鳥氨酸；腫瘤患者；化學(xué)治療；肝損傷；Meta分析

藥物性肝損傷是指暴露于藥物并排除其他因素所引起的肝功能損傷，其診斷需要除外可能導(dǎo)致肝損傷的其他原因[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球藥物引起肝功能異常發(fā)生率達(dá)22.8%[2]，而抗腫瘤藥是引起藥物性肝損傷的最常見藥物之一，居第2位，占11.9%[3-4]。在我國抗腫瘤藥物引起的藥物性肝損傷在所有病因中居第4位[5]。多種化療性藥物均有肝臟毒性，如鉑類[6]、環(huán)磷酰胺[7]等。目前合用護(hù)肝藥物預(yù)防抗腫瘤藥物引起肝損傷尚無定論，指南建議酌情合用抗炎、護(hù)肝、解毒等藥物，但選用何種藥物、用法療程等均無定論[1]。門冬氨酸鳥氨酸作為急、慢性肝病引發(fā)的血氨升高及肝性腦病的治療藥物，有研究報(bào)道其可預(yù)防腫瘤患者化療性肝損傷[8-14]。本研究將全面收集門冬氨酸鳥氨酸預(yù)防腫瘤患者化療性肝損傷的隨機(jī)臨床對(duì)照研究，并進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

采用門冬氨酸鳥氨酸、瑞甘、肝、化療、化學(xué)治療、ornithine aspartate、chemotherapy為主題詞，運(yùn)用邏輯運(yùn)算制成檢索式在The Cochrane Library、Clinical Trials.gov、Medline、Embase、EBSCO、CNKI、Wanfang Data、VIP Data、CBM等數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索。檢索時(shí)限為自建庫到2016年10月28日。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①患者類型：腫瘤患者，接受化學(xué)治療；②干預(yù)措施：試驗(yàn)組給予門冬氨酸鳥氨酸，對(duì)照組給予一般水化或無特殊處理；③隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）；④化學(xué)治療前患者的肝功能無異常，也無肝轉(zhuǎn)移或病毒性肝炎等；⑤語種限中英文。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；②數(shù)據(jù)無法利用的資料；③試驗(yàn)組中門冬氨酸鳥氨酸與其他護(hù)肝藥；④門冬氨酸鳥氨酸用于治療的文獻(xiàn)。

1.4 結(jié)局指標(biāo)

主要結(jié)局指標(biāo)：肝損率（肝臟損傷發(fā)生率，肝損率=肝臟損傷人數(shù)/總?cè)藬?shù)）；次要結(jié)局指標(biāo)（以下為化療前后比較）：ALT（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）降低值、AST（天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）降低值、T-Bil（總膽紅素）降低值。

1.5 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由2位研究者獨(dú)立按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)初篩，之后進(jìn)一步查找并閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩，然后提取相關(guān)數(shù)據(jù)，例如題目、作者、發(fā)表時(shí)間、研究方法、干預(yù)措施、結(jié)果指標(biāo)的測量、研究結(jié)果等。如出現(xiàn)分歧，由第3位研究者決定。

1.6 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

由2位研究員獨(dú)立按照Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。①隨機(jī)序列的產(chǎn)生；②盲法分配；③所有研究參與者和人員采用盲法；④結(jié)果評(píng)估的盲法；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑥選擇報(bào)道；⑦其他。以上如出現(xiàn)分歧，由第3位研究者決定。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)分析采用RevMan 5.3和Stata12.0進(jìn)行。計(jì)數(shù)資料采用危險(xiǎn)比（risk ratio，RR）及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）為效應(yīng)值，計(jì)量資料采用MD （mean difference，MD）及其95%CI為效應(yīng)值。對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，P ≥ 0.1可認(rèn)為多個(gè)同類研究間具有同質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若P ＜ 0.1或I2＞ 50%時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。發(fā)表偏倚采用Egger's檢驗(yàn)，敏感性試驗(yàn)采用剪補(bǔ)法。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)基本情況

經(jīng)文獻(xiàn)檢索，共獲取109篇文獻(xiàn)，排除重復(fù)文獻(xiàn)閱讀文題摘要后，得到8篇文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)，有1篇文獻(xiàn)僅提供化療后數(shù)據(jù)[15]，故排除，最后納入7項(xiàng)研究進(jìn)行Meta分析。

2.2 納入研究的基本特征

納入7項(xiàng)研究，共計(jì)609例受試者，均為腫瘤患者且接受化療治療，進(jìn)入試驗(yàn)前患者肝臟功能均未見異常。見表1。

2.3 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

納入的7項(xiàng)研究均表明為隨機(jī)分組，其中1項(xiàng)研究采用雙盲法，文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見圖1。

圖1 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖Fig 1 The bias of risk assessment

2.4 門冬氨酸鳥氨酸對(duì)腫瘤患者化療性肝損率的Meta分析

以肝損率為效應(yīng)指標(biāo)，納入4項(xiàng)研究[9-12]，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，門冬氨酸鳥氨酸可顯著降低腫瘤患者化療性肝損率[RR = 0.33，95%CI（0.23，0.47），P ＜ 0.000 01]。見圖2。

圖2 門冬氨酸鳥氨酸對(duì)腫瘤患者化療性肝損率的Meta分析Fig 2 Meta-analysis of incidences of liver damage in cancer patients

2.5 門冬氨酸鳥氨酸對(duì)腫瘤化療患者ALT降低值的Meta分析

以ALT降低值為效應(yīng)指標(biāo)，納入4項(xiàng)研究[8,12-14]，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，門冬氨酸鳥氨酸對(duì)腫瘤化療患者ALT降低值有顯著性差異[MD = – 65.88，95%CI（–75.81，– 55.95），P ＜ 0.000 01]。見圖3。

表1 納入研究的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included study

2.6 門冬氨酸鳥氨酸對(duì)腫瘤化療患者AST降低值的Meta分析

以AST降低值為效應(yīng)指標(biāo)，納入4項(xiàng)研究[8,12-14]，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，門冬氨酸鳥氨酸對(duì)腫瘤化療患者AST降低值有顯著性差異[MD = – 54.80，95%CI（– 57.28，– 52.32），P ＜ 0.000 01]。見圖4。

2.7 門冬氨酸鳥氨酸對(duì)腫瘤化療患者T-Bil降低值的Meta分析

以T-Bil降低值為效應(yīng)指標(biāo)，納入4項(xiàng)研究[8,12-14]，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，門冬氨酸鳥氨酸對(duì)腫瘤化療患者T-Bil降低值有顯著性差異[MD = – 50.28，95%CI（– 60.35，– 40.21），P ＜0.000 01]。見圖5。

圖4 門冬氨酸鳥氨酸對(duì)腫瘤化療患者AST降低值的Meta分析Fig 4 Meta-analysis of AST reduction value in cancer patients

圖5 門冬氨酸鳥氨酸對(duì)腫瘤化療患者T-Bil降低值的Meta分析Fig 5 Meta-analysis of T-Bil reduction value in cancer patients

2.8 發(fā)表偏倚和敏感性試驗(yàn)

對(duì)肝損率的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行Egger's檢驗(yàn)（圖6），結(jié)果顯示P ＞ |t|的值為0.223，表明無發(fā)表偏倚。采用剪補(bǔ)法進(jìn)行敏感性試驗(yàn)，結(jié)果表明無需剪補(bǔ)，結(jié)果穩(wěn)定。

3 討論

圖6 Egger's檢驗(yàn)的漏斗圖Fig 6 Funnel plot of Egger's test

目前化療藥物造成肝損傷的機(jī)制尚不清楚，但普遍認(rèn)為是多種機(jī)制參與，如藥物及其代謝產(chǎn)物引起直接細(xì)胞應(yīng)激（內(nèi)源途徑）；直接損傷線粒體功能；激活特異免疫反應(yīng)（外源途徑），從而導(dǎo)致線粒體通透性改變，最終致使細(xì)胞的凋亡[16]。任軍等[17]建議對(duì)于有藥源性肝損傷高危因素的患者可考慮給予必要的肝臟保護(hù)藥物，并嚴(yán)密監(jiān)測肝功能。門冬氨酸鳥氨酸能直接參與肝細(xì)胞的代謝，并能激活肝臟解毒功能中的兩個(gè)關(guān)鍵酶，因而能夠協(xié)助清除對(duì)人體有害的自由基，增強(qiáng)肝臟的排毒功能，迅速降低過高的血氨，促進(jìn)肝細(xì)胞自身的修復(fù)和再生，從而有效地改善肝功能，恢復(fù)機(jī)體的能量平衡[15]。另外其參與肝細(xì)胞內(nèi)核酸的合成，以利于修復(fù)被損壞的肝細(xì)胞，最終使得被損傷的肝細(xì)胞的各項(xiàng)功能得以恢復(fù)[9]。

本研究結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，門冬氨酸鳥氨酸可顯著降低腫瘤患者化療性肝損率（P ＜ 0.000 01），對(duì)ALT降低值、AST降低值和T-Bil降低值也具有顯著性差異（P ＜ 0.000 01）。表明門冬氨酸鳥氨酸對(duì)腫瘤患者化療性肝損傷具有一定的保護(hù)作用。采用Egger's檢驗(yàn)驗(yàn)證發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示P ＞ |t|的值為0.223，表明無發(fā)表偏倚。采用剪補(bǔ)法進(jìn)行敏感性試驗(yàn)，顯示無需剪補(bǔ)，數(shù)據(jù)結(jié)果穩(wěn)定。

本文存在一定的局限性：1）在Meta分析過程中，部分指標(biāo)研究間存在一定的異質(zhì)性，采取了隨機(jī)效應(yīng)模型分析；2）本次研究納入的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，存在一定的種族偏倚；3）納入文獻(xiàn)的質(zhì)量均不高，且樣本量較小，存在一定的異質(zhì)性。

綜上，從目前的臨床證據(jù)角度下，門冬氨酸鳥氨酸可有效預(yù)防腫瘤患者化療性肝損傷，但本次研究存在一定的局限性，故需更多高水平、大樣本、多中心的隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)加以證明。

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Meta analysis of protective effect of L-ornithine-L-aspartate on chemotherapy induced liver injury in cancer patients

LV Zhi-gang1, XU Jin-long2, YE Zhong-liang1, FU Zhi-hua3
(1. Department of ICU, Ningbo Yinzhou Second Hospital, Ningbo 315100, China; 2. Department of Pharmacy, Ningbo Yinzhou Second Hospital, Ningbo 315100, China; 3. Department of Nutrition, Ningbo Yinzhou Second Hospital, Ningbo 315100, China)

Objective: To investigate the protective effect of L-ornithine-L-aspartate on chemotherapy induced liver injury in cancer patients. Methods: Randomized controlled trials were searched by computer in the Cochrane Library, Clinical Trials.gov, Medline, Embase, EBSCO, CNKI, Wanfang database, VIP database, and Chinese biomedical database (CBM). Data extraction and quality evaluation were carried out based on the Cochrane Handbook 5.1. Meta-analysis was performed by RevMan 5.3 software. Results: Totally seven RCTs, 609 patients were included. The results of Meta-analysis showed that compared with control group, L-ornithine-L-aspartate could signif i cantly reduce incidences of liver damage [RR = 0.33, 95%CI (0.23, 0.47), P ＜ 0.000 01], decrease ALT [MD = – 65.88, 95%CI (– 75.81, – 55.95), P ＜ 0.000 01], AST [MD = – 54.80, 95%CI (– 57.28, – 52.32), P ＜ 0.000 01] and T-Bil [MD = – 50.28, 95%CI (– 60.35, – 40.21), P ＜ 0.000 01]. Conclusion: Based on the current clinical evidence, L-ornithine-L-aspartate showed signif i cant protective effect on chemotherapy induced liver injury in cancer patients. But there is still certain heterogeneity in different studies. Therefore more high quality, large scale, multicenter, randomized controlled trials are needed to be performed to verify this conclusion.

L-ornithine-L-aspartate; Cancer patient; Chemotherapy; Liver injury; Meta-analysis

R969.4

A

1672 – 8157(2017)03 – 0131 – 04

2016-12-27

2017-02-10）

寧波市鄞州區(qū)科技計(jì)劃項(xiàng)目（2016年第一批-29）

傅志華，女，主管營養(yǎng)師，研究方向：臨床營養(yǎng)。E-mail：yzl801@126.com

呂志剛，男，副主任醫(yī)師，研究方向：危重病急救醫(yī)學(xué)。E-mail：nblvzhigang@126.com