辛伐他汀聯(lián)合曲美他嗪對冠心病患者Caspase-1和IL-18的影響

劉 釗，姜 紅，張俊斌

（1.湖北省武漢市青山區(qū)紅鋼城街道衛(wèi)生服務(wù)中心內(nèi)科，湖北 武漢 430000；2.華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬武漢市中心醫(yī)院新生兒科，湖北 武漢 430014；3.武漢科技大學(xué)附屬醫(yī)院武漢市普仁醫(yī)院呼吸內(nèi)科，湖北 武漢 430081）

辛伐他汀聯(lián)合曲美他嗪對冠心病患者Caspase-1和IL-18的影響

劉 釗1，姜 紅2，張俊斌3

（1.湖北省武漢市青山區(qū)紅鋼城街道衛(wèi)生服務(wù)中心內(nèi)科，湖北 武漢 430000；2.華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬武漢市中心醫(yī)院新生兒科，湖北 武漢 430014；3.武漢科技大學(xué)附屬醫(yī)院武漢市普仁醫(yī)院呼吸內(nèi)科，湖北 武漢 430081）

目的：探討辛伐他汀聯(lián)合曲美他嗪對冠心病患者Caspase-1和IL-18的影響。方法：選取我院于2013年5月– 2015年5月期間收治的80例冠心病患者，采用隨機數(shù)字表法將患者隨機分為對照組與觀察組，各40例。對照組給予辛伐他汀治療，觀察組給予辛伐他汀聯(lián)合曲美他嗪治療。比較兩組患者的臨床療效、治療前后血脂指標以及Caspase-1和IL-18水平。結(jié)果：治療后，觀察組的總有效率（92.50%）顯著高于對照組（70.00%），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜ 0.05）。治療后，兩組患者血脂指標均呈不同程度改善，且觀察組TC、TG及LDL-C指標明顯低于對照組，而HDL-C明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜ 0.05）。治療前兩組患者血清Caspase-1和IL-18水平均無顯著差異（P ＞ 0.05），治療后兩組患者血清Caspase-1和IL-18水平與治療前比較均降低，但與對照組治療后比較，觀察組下降更加明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜ 0.05）。且直線相關(guān)顯示IL-18與Caspase-1水平顯著正相關(guān)（r = 0.559，P ＜ 0.001）。結(jié)論：采用辛伐他汀聯(lián)合曲美他嗪治療冠心病，療效顯著，能有效改善患者血脂情況，降低Caspase-1和IL-18水平，從而抑制機體的炎癥反應(yīng)，值得臨床推廣和應(yīng)用。

辛伐他??；曲美他嗪；冠心病

冠狀動脈性心臟?。╟oronary heart disease，CHD）簡稱冠心病，是心血管內(nèi)科常見的疾病，近年來發(fā)病率較高，特別在中老年患者較為多見[1]。冠心病晚期往往出現(xiàn)呼吸困難、活動受限等嚴重并發(fā)癥，導(dǎo)致冠心病性心力衰竭，病死率較高[2]。近十年來隨著我國居民生活水平的不斷提高，冠心病的發(fā)病率也呈直線上升[3]。臨床研究表明，炎癥在動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展及演變過程中起著重要的作用[4]。Caspase-1是一種半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶，也稱為 IL-1β轉(zhuǎn)換酶。Caspase-1一旦經(jīng)過炎性體活化，便具有了切割I(lǐng)L-18前體（pro-IL-18）以及IL-1β前體（pro-IL-1β）的能力，使相應(yīng)的前體轉(zhuǎn)變成具有活性的IL-18以及IL-1β，Caspase-1不但可以活化IL-18以及IL-1β，而且可以促進這些加工成熟炎癥因子釋放[5]。有研究表明Caspase-1以及IL-18共同參與冠心病的發(fā)病過程，可作為冠心病的血清標志物[6]。辛伐他?。╯imvastatin）是他汀類的降血脂藥物，用于控制血液中膽固醇的含量以及預(yù)防心血管疾病[7]。曲美他嗪是一種新型3-KAT抑制劑類藥物，可有效改善心肌功能[8]。本研究通過辛伐他汀聯(lián)合曲美他嗪對冠心病患者進行治療，觀察用藥前后各項療效指標、血脂指標以及Caspase-1、L-18水平的變化，探討辛伐他汀聯(lián)合曲美他嗪對冠心病患者Caspase-1和IL-18的影響，以期為該病的臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究對象為我院于2013年5月– 2015年5月期間收治的80例冠心病患者。所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會制定的冠心病診斷標準，且診斷為缺血性心肌病[9]。采用隨機數(shù)字表法將患者隨機分為對照組與觀察組，每組各40例。對照組男性23例，女性17例，年齡45 ～ 80歲，平均（61.5 ± 4.3）歲，病程2 ～ 14年，平均（6.6 ± 1.4）年。觀察組男性24例，女性16例，年齡46 ～ 80歲，平均（61.3 ± 4.4）歲，病程2 ～ 14年，平均（6.3±1.4）歲。兩組患者的性別、年齡、病程等一般資料方面均無顯著性差異（P ＞ 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準。所有入選者均知情同意并簽訂知情同意書。

入選標準：①所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會關(guān)于冠心病的診斷標準[9]；②均經(jīng)過CAG確診有冠狀動脈粥樣硬化且至少有一只冠脈狹窄≥50%；③患者年齡20 ～ 80歲；④患者知情且同意本研究方案。

排除標準：①排除妊娠期和哺乳期婦女；②心、肝、腎功能嚴重損害患者；③排除嚴重免疫學(xué)疾病患者；④存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)及外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病或腫瘤患者；⑤對本研究藥物過敏者及其他符合禁用情況的患者；⑥不配合本研究治療方案及存在語言溝通障礙的患者。

1.2 治療方法

觀察組患者給予辛伐他汀（杭州默沙東制藥有限公司，批號不詳）20 mg，qd。觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上給予曲美他嗪[施維雅（天津）制藥有限公司，，批號不詳）20 mg，tid。兩組患者的療程均為3個月，均給予醛固酮拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑、洋地黃制劑和利尿劑等常規(guī)治療，均在護理人員的指導(dǎo)下進行。對比分析兩組患者的治療效果。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效 臨床療效分為顯效、有效和無效[10]：①顯效：頭暈、胸悶、胸痛等癥狀明顯改善，停藥一周后心絞痛癥狀的發(fā)作次數(shù)減少約80%以上或未發(fā)作；②有效：頭暈、胸悶、胸痛等癥狀有所緩解，停藥一周后心絞痛癥狀的發(fā)作次數(shù)減少約50% ～ 80%；③無效：頭暈、胸悶、胸痛等癥狀無明顯緩解，停藥一周后心絞痛癥狀的發(fā)作次數(shù)減少低于50%。治療有效率= （顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 血脂指標 分別于治療前、治療3個月后對患者進行血液檢測，比較兩組患者治療前、后的血脂變化情況；其中血脂指標包括總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）及高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平。

1.3.3 Caspase-1和IL-18水平 分別于治療前及治療后，用肝素抗凝管取空腹靜脈血5 mL，搖勻，以3000 r·min-1速率離心5 min，把血漿分離出來后分裝放入– 80 ℃超低溫冰箱保管。在吹氣攪拌5 mL 0.01 mol·L-1PBS加入靜脈血，用小管抽取血3 mL，疊加在淋巴細胞分離液15 mL離心管，血液在分離液的上面保持分明的界面。常溫2000 r·min-1離心20 min，可見離心管內(nèi)液體分為3層（最下層是粒細胞和紅細胞，中間層是人淋巴細胞分離液，表層是PBS液和血漿混合物）。上、中層交界處有較薄的白色云霧層就是外周血單個核細胞（peripheral blood monouclear cells，PBMC）。取吸管吸取白色云霧層細胞置于10 mL離心管，加入8 ～ 10倍體積左右的0.01 mol·L-1PBS，用吸管混勻，然后2000 r·min-1離心10 min，上清用吸管吸取不要，反復(fù)洗滌2次。

采用實時熒光定量PCR檢測PBMC Caspase-1及IL-18 mRNA的表達，用Western Blot檢測PBMC中Caspase-1蛋白表達水平，采用ELISA法測定血漿IL-18水平。所有試劑盒均購自ABI公司，所有檢測試驗操作均嚴格按照試劑盒的說明書進行。

1.3.4 不良反應(yīng) 密切觀察監(jiān)測患者治療過程中病情變化情況，對患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)注意觀察并記錄。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行分析, 計數(shù)資料以例數(shù)（百分數(shù)）的形式表示，統(tǒng)計分析采用卡方檢驗；計量資料采用均數(shù)±標準差（x± s ）表示，統(tǒng)計分析采用t檢驗。P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

兩組患者治療后，觀察組的總有效率為92.50%，對照組的總有效率為70.00%，卡方檢驗結(jié)果顯示觀察組的總有效率顯著高于對照組。提示觀察組的療效優(yōu)于對照組。詳見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較Tab 1 Comparison of clinical eff i cacy between the two groups

2.2 血脂指標比較

治療前，兩組患者血脂指標無明顯差異（P ＞0.05）；經(jīng)不同方案治療后，兩組患者血脂指標均呈不同程度改善，且觀察組TC、TG及LDL-C指標明顯低于對照組，而HDL-C明顯高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜ 0.05）。提示觀察組患者病情恢復(fù)優(yōu)于對照組。詳見表2。

表2 兩組患者治療后血脂指標比較. x± s，mmol·L-1Tab 2 Comparison of blood lipid parameters between the two groups after treatment. x± s, mmol·L-1

2.3 Caspase-1和IL-18水平比較

治療前兩組患者血清Caspase-1和IL-18水平均無顯著性差異（P ＞ 0.05），經(jīng)不同方案治療后，兩組患者血清Caspase-1和IL-18水平與治療前比較均降低，但與對照組治療后比較，觀察組下降更加明顯，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜ 0.05）。見表3。

2.4 Caspase-1和IL-18水平相關(guān)性分析

直線相關(guān)顯示IL-18與Caspase-1水平顯著正相關(guān)（r = 0.559，P ＜ 0.001）。

3 討論

冠狀動脈粥樣硬化心臟病是一種以胸痛為典型臨床表現(xiàn)的慢性疾病，主要是由于冠狀動脈血管發(fā)生粥樣硬化導(dǎo)致血管腔狹窄乃至堵塞，從而引發(fā)心肌細胞缺血、缺氧乃至壞死而導(dǎo)致的心臟病。CHD病因復(fù)雜，近年來，醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)在冠狀動脈粥樣硬化斑塊的形成、發(fā)展、破裂乃至急性心肌梗死的發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用。 臨床上通常在冠心病患者改善生活方式、飲食結(jié)構(gòu)等基礎(chǔ)上給予其血管擴張劑、利尿劑等常規(guī)藥物進行治療。但是大多數(shù)患者的預(yù)后不佳，且病情易反復(fù)[11]。研究表明冠心病患者通常伴隨著血脂、血液流變學(xué)水平異常的情況，因此臨床上可通過改善患者血脂、血液流變學(xué)水平的方式來改善患者的病情，為冠心病的臨床治療提供了一條新的治療路徑[12]。臨床實踐表明，曲美他嗪與辛伐他汀治療冠心病療效顯著，并已被廣泛應(yīng)用在CHD臨床治療中。

表3 兩組患者治療前后的Caspase-1和IL-18水平比較. x± s, pg·mL-1Tab 3 Comparison of levels of Caspase-1and IL-18 between the two groups before and after treatment. x± s, pg·mL-1

本研究中，觀察組的總有效率為92.50%，對照組的總有效率為70.00%，卡方檢驗結(jié)果顯示觀察組的總有效率顯著高于對照組，提示觀察組患者病情恢復(fù)明顯優(yōu)于對照組。經(jīng)不同方案治療后，兩組患者血脂指標均呈不同程度改善，且觀察組TC、TG及LDL-C指標明顯低于對照組，而HDL-C明顯高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜ 0.05），提示觀察組患者病情恢復(fù)明顯優(yōu)于對照組。分析認為曲美他嗪能夠起到阻礙游離的脂肪酸代謝、自由基形成的作用，抑制抵抗血小板聚集，從而降低患者血液黏稠度。通過穩(wěn)定血液流變學(xué)的方式避免冠心病患者心血管血液發(fā)生急劇變化導(dǎo)致心肌缺血、心率衰竭、猝死等不良事件的發(fā)生。而辛伐他汀具有調(diào)節(jié)血脂水平的功能，主要通過抑制低密度脂蛋白的產(chǎn)生、降低血漿中纖維蛋白原含量等方式對患者的血脂水平進行調(diào)節(jié)，從而緩解患者的病情。此外，該藥物在心肌缺血再灌注、溶解血凝塊方面具有積極的促進作用，能夠有效緩解患者的心絞痛、胸悶等癥狀，改善預(yù)后。臨床上通常采用兩者聯(lián)合應(yīng)用的方式增強藥效，促進患者血脂、血液流變學(xué)恢復(fù)正常水平，穩(wěn)定病情[13]。

Caspase-1是Caspase中重要一員，研究發(fā)現(xiàn)Caspase-1可能在冠心病的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用，而且有可能從炎癥因子的激活以及細胞的凋亡這兩個方面起作用，參與動脈粥樣硬化的形成，并與動脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性有密切關(guān)系。IL-18是一種公認的促炎癥反應(yīng)因子，它在機體免疫炎癥反應(yīng)中所起的作用非常重要。研究發(fā)現(xiàn)，外源性增加IL-18可以刺激內(nèi)源性的IFN-γ產(chǎn)生，而IFN-γ在動脈粥樣硬化病發(fā)生過程中有重要的作用，它能夠使動脈內(nèi)的斑塊體積及斑塊內(nèi)的淋巴細胞明顯增大，從而使斑塊的不穩(wěn)定性增加。本研究中，治療前兩組患者Caspase-1和IL-18水平均無顯著性差異（P ＞ 0.05），經(jīng)不同方案治療后，兩組患者Caspase-1和IL-18水平與治療前比較均降低，但與對照組治療后比較，觀察組下降更加明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜ 0.05）。提示辛伐他汀聯(lián)合曲美他嗪治療冠心病能夠顯著降低Caspase-1和IL-18水平表達，抑制機體炎癥反應(yīng)和動脈粥樣硬化形成，降低患者心血管不良事件發(fā)生概率，促進患者恢復(fù)?？赡艿脑蚴切练ニ【哂锌寡?、免疫調(diào)節(jié)、改善內(nèi)皮生理功能、舒張血管、抗氧化等功能，長期服用可明顯增加冠狀動脈血流量，積極調(diào)解內(nèi)皮細胞生理功能，同時輔以曲美他嗪對心肌細胞缺血缺氧的保護作用，心肌細胞新陳代謝的能力得到提升，炎癥反應(yīng)得到顯著改善[14]。

以往的研究多集中在辛伐他汀聯(lián)合曲美他嗪對冠心病患者治療效果的觀察和探討方面，也進一步證實了二者聯(lián)合在冠心病治療上的有效性和優(yōu)越性。有關(guān)冠心病的發(fā)病與Caspase-1和IL-8介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)之間的相關(guān)性研究多集中在動物實驗方面，初步指出二者在冠心病發(fā)病中的作用。本研究則在上述研究的基礎(chǔ)上，嘗試通過臨床實驗以證實對Caspases-1和IL-8介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)進行干預(yù)有可能對冠心病的治療有幫助。本研究的局限性：本次研究僅限于來我院就診的患者，在廣度和深度上存在地域、人文等因素的差異，可能分析結(jié)果存在誤差。但除去以上因素，本研究選用了熟練固定的操作人員，盡量避免了人為因素的干擾。

綜上所述，采用辛伐他汀聯(lián)合曲美他嗪治療冠心病，療效顯著，能有效改善患者血脂情況，降低Caspase-1和IL-18水平，從而抑制機體的炎癥反應(yīng)和動脈粥樣硬化形成，改善患者預(yù)后，值得臨床推廣和應(yīng)用。

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The effect of simvastatin combined with trimetazidine on Caspase-1 and IL-18 of CHD patients

LIU Zhao1, JIANG Hong2, ZHANG Jun-bin3
(1. Hubei Province Wuhan City Qingshan District Street Health Service Center, Wuhan 430000, China; 2. Tongji Medical College Aff i liated to Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430014, China; 3. Department of Respiration, Aff i liated Hospital of Wuhan University of Science and Technology, Wuhan Puren Hospital, Wuhan 430081, China)

Objective: To explore the effect of simvastatin combined with trimetazidine on Caspase-1 and IL-18 of CHD patients. Methods: A total of 80 cases with CHD in our hospital from May 2013 to May 2015 were randomly divided into the control group (40 cases) and the observation group (40 cases) based on random digits table. Simvastatin was applied in the control group while simvastatin combined with trimetazidine was applied in the observation group. The therapeutic effect, blood lipid parameters and levels of Caspase-1 and IL-18 before and after the treatment in the two groups were compared. Results: The total effective rate (92.50%) of the observation group was obviously higher than that (70.00%) of the control group (P ＜ 0.05). After treatment, blood lipid parameters of two groups were improved in varying degrees. Levels of TC, TG and LDL-C of the observation group were obviously lower than those of the control group, while the level of HDL-C of the observation group were obviously higher than that of the control group (P ＜ 0.05). Before treatment, there were no obvious differences about the serum levels of Caspase-1 and IL-18 between two groups (P ＞ 0.05). After treatment, the serum levels of Caspase-1 and IL-18 of the two groups were lower than those before treatment, and those of the observation group were much lower than those of the control group (P ＜0.05). Linear relationship showed IL-18 and Caspase-1 had signif i cantly positive correlation (r = 0.559, P ＜ 0.001). Conclusion: Simvastatin combined with trimetazidine had signif i cant eff i cacy in the treatment of coronary heart disease with the improvement of blood lipid parameters. It can decrease the levels of Caspase-1 and IL-18. It is worthy of clinical popularization and application.

Simvastatin; Trimetazidine; Coronary heart disease

R969.4

A

1672 – 8157(2017)03 – 0135 – 04

2016-11-22

2017-01-20）

劉釗，男，副主任醫(yī)師，研究方向：臨床普通內(nèi)科。E-mail：3057521810@qq.com