淺議真實(shí)世界研究

康德英

作者單位：610041 成都 四川大學(xué)華西醫(yī)院循證醫(yī)學(xué)中心

淺議真實(shí)世界研究

康德英

作者單位：610041 成都 四川大學(xué)華西醫(yī)院循證醫(yī)學(xué)中心

康德英，研究生導(dǎo)師，四川大學(xué)華西醫(yī)院循證醫(yī)學(xué)中心研究員（專職四級）。任中華醫(yī)學(xué)會臨床流行病學(xué)分會委員，四川省臨床流行病學(xué)專業(yè)委員會副主任委員，世中聯(lián)療效評價(jià)委員會常務(wù)理事，《中華流行病學(xué)雜志》等4本期刊編委，兼《中華醫(yī)學(xué)雜志》（英文版）、Journal of Digestive Diseases等8本國內(nèi)外醫(yī)學(xué)期刊特約審稿人。先后獲省部級科技進(jìn)步獎二等獎2項(xiàng)、三等獎2項(xiàng)；主編醫(yī)學(xué)8年制規(guī)劃教材《循證醫(yī)學(xué)》2部，副主編《臨床流行病學(xué)》國家級規(guī)劃教材/專著4部；發(fā)表SCI論文20篇。

真實(shí)世界研究；實(shí)效性，隨機(jī)對照試驗(yàn)；注冊研究；傾向評分

隨著醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變和新健康觀的出現(xiàn)，我國的疾病譜也從過去的以急性傳染性疾病為主轉(zhuǎn)變?yōu)橐月苑莻魅拘约膊≌贾鲗?dǎo)地位，特別是惡性腫瘤、心腦血管疾病、代謝性疾病等呈現(xiàn)逐年上升趨勢。例如，我國惡性腫瘤世界標(biāo)化發(fā)病率和標(biāo)化死亡率分別為187.8/10萬和111.3/10萬，均高于世界平均水平（182.0/10萬和102.4/10萬）。同時(shí)由于我國人口基數(shù)龐大，惡性腫瘤發(fā)病絕對數(shù)量在全球的占比達(dá)25.5%，而肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、甲狀腺癌、腦與中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的占比均超過了34.0%；因惡性腫瘤死亡例數(shù)占比為26.7%，而其中肺癌、肝癌、胃癌、食管癌在全球的占比超過了35.0%［1］。以肝癌為例，肝癌患者例數(shù)和死亡例數(shù)在所有惡性腫瘤中均位列第二，全球每年新發(fā)肝細(xì)胞癌病例約748 300例，死亡約695 900例［2］。

目前，針對肝癌的臨床治療手段較多，主要有手術(shù)治療（精準(zhǔn)肝切除、腔鏡下肝切除以及聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎的分期肝切除術(shù)（associating liverpartitioning and portal vein occlusion for staged hepatectomy，ALPPS）、局部治療（局部切除、局部消融）、放療和靶向治療等，但臨床效果差強(qiáng)人意，除肝移植外僅有10%～20%的病例有根治性切除的機(jī)會，總體生存率僅為15%［3］。因此進(jìn)一步提高各種防治措施的實(shí)際效果、開展腫瘤防治有效性和安全性的臨床研究，特別是高質(zhì)量的臨床研究，具有十分重要的現(xiàn)實(shí)意義。

特別是在倡導(dǎo)循證個(gè)體化實(shí)踐的今天，臨床研究證據(jù)已成為指導(dǎo)臨床實(shí)踐的重要參考。如美國國立綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）根據(jù)最新腫瘤研究成果、高質(zhì)量證據(jù)以及專家共識定期發(fā)布臨床實(shí)踐指南，以指導(dǎo)臨床醫(yī)生進(jìn)行臨床決策。隨著新的臨床研究證據(jù)的出現(xiàn)，每年加以更新，如2015年NCCN指南制訂小組綜合了近470篇臨床研究文獻(xiàn)，并據(jù)此更新了肝膽腫瘤NCCN臨床實(shí)踐指南，其中對肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）給出了一系列建議，重要更新點(diǎn)包括以下幾點(diǎn)：⑴明確了超聲檢查作為肝細(xì)胞癌篩查首選方式的重要性；⑵強(qiáng)調(diào)局部治療在非手術(shù)治療方式中的重要性并更新經(jīng)動脈放射栓塞（transarterial embolization/chemoem-bolization，TARE）、調(diào)強(qiáng)放射療法（intensity modulated radiation therapy，IMRT）及質(zhì)子束療法（proton beam therapy，PBT）等治療手段［4］。這其中，近470篇臨床研究文獻(xiàn)成為指南更新的主要證據(jù)源和重要參考依據(jù)。當(dāng)然最終推薦意見的形成取決于證據(jù)質(zhì)量（高質(zhì)量、中等質(zhì)量、低質(zhì)量、極低質(zhì)量）、利弊均衡分析、患者價(jià)值觀/意愿以及成本等綜合判定的結(jié)果［5］。其中證據(jù)質(zhì)量是基礎(chǔ)，如強(qiáng)烈推薦意見的前提是證據(jù)至少為中等質(zhì)量。然而相關(guān)證據(jù)不足、證據(jù)質(zhì)量參差不齊等是指南制定和更新乃至實(shí)踐循證醫(yī)學(xué)的普遍性問題。按照循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)分級，“最佳證據(jù)”來自隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）及其系統(tǒng)評價(jià)。RCT被認(rèn)為是干預(yù)性研究的金標(biāo)準(zhǔn)方案。然而盡管每年發(fā)表超過19 000篇RCT及系統(tǒng)評價(jià)，但成為指南參考證據(jù)僅占40%，指南中超過60%的推薦意見是基于低質(zhì)量證據(jù)以及專家意見［6］。這是因?yàn)镽CT本身仍有一定局限性：首先，RCT的外部真實(shí)性差，結(jié)果外推受限。鑒于其研究對象是高度選擇的，只代表典型患者，多是病情相對較重的，未必代表真實(shí)世界患者；同時(shí)療效評價(jià)的重點(diǎn)是功效（efficacy），而非真實(shí)效果或?qū)嶋H效果（effectiveness）。其次，執(zhí)行難度大、可行性差，如倫理問題限制、研究對象有限/樣本量太小、觀察時(shí)間短且觀察范圍窄、霍桑效應(yīng)突出、試驗(yàn)費(fèi)用昂貴等一系列問題，使RCT不再是解決所有臨床問題的“靈丹妙藥”。特別是在腫瘤研究領(lǐng)域，由于倫理學(xué)限制，RCT的可行性大打折扣。事實(shí)上在該領(lǐng)域，非RCT研究數(shù)量遠(yuǎn)多于RCT研究。即使有為數(shù)不多的RCT，但由于在試驗(yàn)過程中的重要環(huán)節(jié)均可能偏離臨床實(shí)際，導(dǎo)致RCT結(jié)果的推廣應(yīng)用價(jià)值降低。特別是在以下環(huán)節(jié)，均或多或少出現(xiàn)與臨床實(shí)際脫節(jié)的情況：⑴試驗(yàn)實(shí)施地點(diǎn)、場所及具體環(huán)境（包括衛(wèi)生服務(wù)與衛(wèi)生保障系統(tǒng)、參與醫(yī)院類型和參與醫(yī)生級別）等容易脫離臨床實(shí)際。試驗(yàn)地點(diǎn)場所獨(dú)特、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)過于集中，如限定于大型高水平醫(yī)院，若讓那些醫(yī)療技術(shù)條件好、設(shè)備齊全的大醫(yī)院以及經(jīng)驗(yàn)豐富的高水平醫(yī)生參與，會使一些不良反應(yīng)的發(fā)生大為減少，實(shí)際發(fā)生率被嚴(yán)重低估［7］。⑵試驗(yàn)對象的入選及其特征代表性差，與臨床脫節(jié)。試驗(yàn)對象的代表性如何，常取決于樣本來源以及納入/排除標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)置是否合理等。樣本量大且對象來源廣泛，則試驗(yàn)樣本對真實(shí)世界患者人群的代表性強(qiáng)。相反，樣本量小、納排標(biāo)準(zhǔn)過于嚴(yán)格，入選試驗(yàn)的研究對象代表性變差，比較集中于年輕、病情輕、合并癥少、病程短的患者［7］。⑶實(shí)施的具體診治措施與臨床實(shí)際脫節(jié)。臨床試驗(yàn)過程中，無論試驗(yàn)組還是對照組，在劑量、給藥途徑、療程、有無額外輔助檢查或治療措施、實(shí)施干預(yù)的醫(yī)護(hù)人員資歷和水平等均不能特殊化，否則會偏離臨床實(shí)際，如額外增加預(yù)防手足綜合征的輔助措施以確保試驗(yàn)對象的依從性，或隨訪過程中超常規(guī)增加影像檢查次數(shù)。⑷設(shè)置的試驗(yàn)結(jié)局指標(biāo)及不良反應(yīng)指標(biāo)不合理，如缺乏長效指標(biāo)、患者主觀評價(jià)或生存質(zhì)量等主觀指標(biāo)等的設(shè)置。臨床試驗(yàn)設(shè)置的結(jié)局觀察指標(biāo)，往往以短效生物學(xué)指標(biāo)、中間替代指標(biāo)等為主。而臨床關(guān)注的則是長效、重要的臨床結(jié)局事件，如藥物干預(yù)高血壓病，臨床關(guān)注的是心、腦、腎等重要器官受損的不良事件發(fā)生率以及病死率等長效指標(biāo)，而在臨床試驗(yàn)中卻多以收縮壓/舒張壓下降值等短效生物學(xué)指標(biāo)為主，與臨床需要脫節(jié)。

因此，盡管RCT是干預(yù)性研究的金標(biāo)準(zhǔn)方案，但由于其本身存在的一些局限性，臨床迫切需要非RCT證據(jù)，特別是能真實(shí)反映臨床實(shí)際并在真實(shí)臨床環(huán)境下其結(jié)果能夠重現(xiàn)的真實(shí)世界研究證據(jù)。

1 真實(shí)世界研究

顧名思義，所謂真實(shí)世界研究（real world study，RWS）就是在臨床真實(shí)條件與現(xiàn)實(shí)環(huán)境下比較和選擇不同醫(yī)療手段的過程及其結(jié)局研究。早在1967年Botts和Edlavitch就指出臨床試驗(yàn)條件可能與真實(shí)環(huán)境不同，臨床醫(yī)生嘗試開展臨床試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)考慮“the conditions of controlled experiments are not varied as the conditions that clinicians encounter”［8］。同年Schwartz等［9］首次將臨床試驗(yàn)按照其用途分為解釋性/功效性臨床試驗(yàn)（explanatory trial）和實(shí)用性/實(shí)效性臨床試驗(yàn)（pragmatic trial），從而拉開了真實(shí)世界研究的序幕；認(rèn)為兩類臨床試驗(yàn)的區(qū)別在于回答了不同的臨床問題，前者回答的是“can itwork”，旨在探討一項(xiàng)干預(yù)措施的功效/效能（efficacy）；而后者回答的則是"does itwork"，旨在確認(rèn)一項(xiàng)干預(yù)措施是否真實(shí)有效或?qū)嶋H效果如何。按此標(biāo)準(zhǔn)，目前RCT中絕大多數(shù)（99%）屬于前者，而實(shí)效性臨床試驗(yàn)只占1%左右。盡管真實(shí)世界研究的提出到現(xiàn)在已近50年，但對真實(shí)世界研究的認(rèn)識以及真實(shí)世界研究證據(jù)的應(yīng)用方面等仍存在諸多誤區(qū)，如直接將觀察性研究、臨床大數(shù)據(jù)庫分析等同于真實(shí)世界研究，甚至認(rèn)為將來真實(shí)世界研究將取代RCT等。

那么，如何正確認(rèn)識真實(shí)世界研究呢？首先要界定真實(shí)世界（realworld setting），即真實(shí)的臨床醫(yī)療環(huán)境（自然條件和真實(shí)環(huán)境），它不同于RCT中的“醫(yī)療控制環(huán)境/理想環(huán)境”。因此，真實(shí)世界研究就是在實(shí)際醫(yī)療環(huán)境中，對具體醫(yī)療干預(yù)和實(shí)際操作及其結(jié)果所開展的評估研究。它就像垂釣者在自然河流和湖泊中釣魚（實(shí)效），而臨床試驗(yàn)則相當(dāng)于在魚塘或養(yǎng)魚池中垂釣，魚密度、喂食頻率、飼料等受人為高度控制，垂釣效率（功效/理論效果）自然高。

與傳統(tǒng)意義上的臨床研究相比，真實(shí)世界研究特色鮮明。⑴特色1：真實(shí)世界研究的研究問題來自臨床實(shí)踐，更接地氣（they compare treatment choices that clinicians face everyday）。如患者所接受的一線治療方案中，何種方案確實(shí)有效?所有患者對治療的反應(yīng)是否相似?對哪類患者特別有效？長期的有意義的健康結(jié)果?有無罕發(fā)不良事件發(fā)生?等。⑵特色2：真實(shí)世界研究的PICOS要素組成更具特色。如P（patients，P）研究對象來自真實(shí)環(huán)境（include a wide variety of study participants drawn from a range of practice settings），樣本對真實(shí)世界患者人群具有代表性，同時(shí)患者來源及場所具備多樣性；I/C分別為干預(yù)措施（Intervention，I）和對照措施（Control，C）。這里的“干預(yù)”包括患者實(shí)際接受的所有醫(yī)療措施，能最大限度還原臨床自然圖景。對照措施一般選擇陽性或平行對照措施；O（Outcome，O）為“最終的結(jié)果/產(chǎn)出”，既包括那些能直接體會和最關(guān)心的醫(yī)療結(jié)果（痊愈、死亡、生存質(zhì)量），也包括為取得這些結(jié)果所付出的各種努力（如時(shí)間、成本費(fèi)用、生活能力等）；S（Study design，S）為研究方案，主要是觀察性研究設(shè)計(jì)，當(dāng)然基于真實(shí)世界的實(shí)效性隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)（pragmatic clinical trial）也日益受到業(yè)界的關(guān)注，近年來呈逐年上升的趨勢。

2 真實(shí)世界研究方法

如上所述，真實(shí)世界研究理念的出現(xiàn)，到現(xiàn)在已近50年。所采用的研究方法主要是直接借用常規(guī)臨床研究方法，包括觀察性研究和試（實(shí)）驗(yàn)性研究。其中觀察性研究進(jìn)一步分為描述性研究（病例個(gè)案報(bào)告、病例系列、橫斷面研究）和分析性研究（隊(duì)列研究、注冊研究、巢式病例對照研究、病例對照研究）。

當(dāng)然，觀察性研究設(shè)計(jì)是真實(shí)世界研究中廣泛使用的設(shè)計(jì)類型。在真實(shí)條件下，常用觀察性研究設(shè)計(jì)方案，系統(tǒng)收集相關(guān)數(shù)據(jù)（如患者登記、醫(yī)院病歷、醫(yī)保數(shù)據(jù)等）和開展流行病學(xué)研究等。觀察性研究設(shè)計(jì)方案中若按照論證強(qiáng)度從高到低依次為前瞻性隊(duì)列研究（注冊研究）、回顧性隊(duì)列研究（注冊研究）、巢式病例-對照研究、橫斷面研究、病例系列及病例個(gè)案報(bào)告等。除此之外，還有一些改良的設(shè)計(jì)方案，如續(xù)斷性時(shí)間序列（interrupted time series）也被用于觀察性真實(shí)世界研究。

近年來，越來越多的注冊或登記研究（registry study）用于真實(shí)世界研究，這種設(shè)計(jì)方案是隊(duì)列研究的一種改良，即觀察性隊(duì)列研究的設(shè)計(jì)模式輔以臨床試驗(yàn)病例報(bào)告表（case report form，CRF）的數(shù)據(jù)采集方式。如法國一項(xiàng)基于150萬糖尿病患者長達(dá)4年的前瞻性注冊研究顯示，與服用其他降糖類藥物的患者相比，服用艾可拓患者患膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加22%，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［10］。

回顧性隊(duì)列研究在真實(shí)世界研究中也屢見不鮮，其論證強(qiáng)度僅次于前瞻性隊(duì)列研究。如有大型回顧性觀察研究結(jié)果顯示，肝癌患者行肝部分切除術(shù)后5年存活率＞50%；對于肝功能較好的早期肝癌患者，5年存活率甚至可達(dá)到70%［11］。但對于可切除的多發(fā)肝癌和已出現(xiàn)血管侵襲的患者，肝部分切除術(shù)尚存在爭議。如另一項(xiàng)回顧性觀察研究發(fā)現(xiàn)，對于直徑≤5 cm的單個(gè)腫瘤或3個(gè)以內(nèi)直徑≤3 cm的腫瘤行肝部分切除術(shù)的5年總存活率可達(dá)81%［12］，因此，2015年新版NCCN指南指出，滿足上述特點(diǎn)的HCC患者可考慮行肝部分切除術(shù)，但術(shù)前必須謹(jǐn)慎評估。除上述觀察性研究外，真實(shí)世界研究還可選擇試（實(shí)）驗(yàn)性研究，即真實(shí)世界的臨床試驗(yàn)，首推實(shí)效性臨床試驗(yàn)（pragmatic randomized clinical trials，PRCT），其理論假設(shè)和試驗(yàn)設(shè)計(jì)均基于日常臨床實(shí)踐，所設(shè)置的結(jié)局指標(biāo)也是從臨床實(shí)際出發(fā)，側(cè)重于分析真實(shí)世界里的實(shí)際效果，但有可能在試驗(yàn)過程中遭受過多混雜和偏倚因素的干擾，從而影響結(jié)果的真實(shí)可靠性。與功效性RCT相比，實(shí)效性RCT有如下特點(diǎn)：⑴研究對象的納入/排除標(biāo)準(zhǔn)寬松；⑵擬應(yīng)用干預(yù)措施靈活；⑶干預(yù)措施實(shí)施者的熟練程度貼近臨床實(shí)際，不搞特殊化；⑷對照措施的選擇及其應(yīng)用靈活；⑸對照措施實(shí)施者的業(yè)務(wù)熟練程度接近臨床實(shí)際，不搞特殊化；⑹隨訪力度/強(qiáng)度有保障；⑺主要結(jié)局指標(biāo)的性質(zhì)符合臨床需要（長效/終點(diǎn)）；⑻不刻意制定維持及測量研究對象依從性的相關(guān)策略；⑼不刻意制定維持及測量研究實(shí)施者依從性的相關(guān)策略；（10）用于評估主要結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)集和分析類型是意向性分析（intention to treat，ITT）。目前有關(guān)實(shí)效性RCT無論是研究數(shù)量還是發(fā)表數(shù)量其占比還比較低，但近年呈快速增長之勢。特別是以大樣本（數(shù)千到數(shù)萬不等）、陽性對照（或互為對照）、隨訪時(shí)間長（長達(dá)數(shù)年甚至數(shù)十年）等為主要特點(diǎn)的PRCT增長速度較快［13］。

除了上述常規(guī)臨床研究方法外，近年來隨著醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)的興起，基于醫(yī)療管理信息數(shù)據(jù)庫的信息分析與大數(shù)據(jù)挖掘也成為真實(shí)世界研究的一個(gè)重要發(fā)展方向。例如在美國基于Medco數(shù)據(jù)庫的大數(shù)據(jù)分析有一系列重要發(fā)現(xiàn)。如氯吡格雷（PlavixTM）是一種廣泛使用的藥物，用于預(yù)防心臟病發(fā)作或中風(fēng)。研究者基于該數(shù)據(jù)庫構(gòu)建了兩個(gè)隊(duì)列，單用氯吡格雷隊(duì)列以及氯吡格雷和質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)用隊(duì)列，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)用發(fā)生心腦血管不良事件（卒中、心梗）風(fēng)險(xiǎn)較單用氯吡格雷增加50%［14］。

事實(shí)上基于醫(yī)療管理信息數(shù)據(jù)庫和大數(shù)據(jù)分析主要分兩種方式：⑴在回顧性數(shù)據(jù)庫的基礎(chǔ)上，重新構(gòu)建回顧性隊(duì)列研究［14］、巢式病例-對照研究或病例對照研究；⑵對于無法重構(gòu)為回顧性隊(duì)列研究、病例對照研究的大數(shù)據(jù)，考慮用數(shù)據(jù)挖掘方法進(jìn)行分析。但應(yīng)注意，數(shù)據(jù)挖掘分析是關(guān)聯(lián)分析而非因果推斷分析，事先不預(yù)設(shè)理論假設(shè)，直接讓數(shù)據(jù)說話存在一定風(fēng)險(xiǎn)。加之大數(shù)據(jù)庫事先缺乏規(guī)范，一些重要數(shù)據(jù)不完整甚至缺失，同時(shí)數(shù)據(jù)庫中流水賬式的記錄在準(zhǔn)確性、數(shù)據(jù)質(zhì)量、真實(shí)可靠程度常無法判斷，常導(dǎo)致評價(jià)結(jié)果出現(xiàn)偏差。如在Nature雜志發(fā)表的有關(guān)Google點(diǎn)擊量和流感發(fā)病人數(shù)間的關(guān)聯(lián)模型［15］，截至2012年流感趨勢（Google Flu Trends，GFT）模型是成功的；但2013年預(yù)測失敗，相比于2013年實(shí)際的流感趨勢，GFT的預(yù)測偏差高達(dá)140%。由此，“大數(shù)據(jù)成功運(yùn)用的典范”變成了“大數(shù)據(jù)缺陷的典范”。

3 結(jié)語

真實(shí)世界研究作為一種研究理念，從其提出至今，已逐漸為臨床業(yè)界所接受，并被運(yùn)用于臨床研究和循證醫(yī)學(xué)實(shí)踐。但對真實(shí)世界研究的認(rèn)識和理解還存在一些偏差，要么過分夸大真實(shí)世界研究的價(jià)值，認(rèn)為真實(shí)世界研究證據(jù)最接近臨床實(shí)際，將真實(shí)世界研究等同于真實(shí)研究，認(rèn)為真實(shí)世界研究比傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)結(jié)果更為可信；要么走入另外一個(gè)極端，認(rèn)為真實(shí)世界研究的內(nèi)部真實(shí)性較差，設(shè)計(jì)方案不嚴(yán)謹(jǐn)、方法學(xué)存在先天缺陷或不足，偏倚難以避免，因而貶低真實(shí)世界研究證據(jù)的實(shí)際作用和臨床價(jià)值。本文旨在拋磚引玉，希望對正確理解和應(yīng)用真實(shí)世界研究有所幫助，以期進(jìn)一步促進(jìn)我國真實(shí)世界研究的開展和相關(guān)證據(jù)的轉(zhuǎn)化應(yīng)用。

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［2017-03-02收稿］［2017-03-20修回］［編輯 羅惠予］

R181.2；R730.1

A

1674-5671（2017）02-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2017.02.04