大數(shù)據(jù)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代臨床研究思維的轉(zhuǎn)變

仇小強(qiáng)

作者單位：530021 南寧 廣西醫(yī)科大學(xué)

·腫瘤臨床流行病學(xué)與循證醫(yī)學(xué)專欄· 述 評(píng)

大數(shù)據(jù)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代臨床研究思維的轉(zhuǎn)變

仇小強(qiáng)

作者單位：530021 南寧 廣西醫(yī)科大學(xué)

仇小強(qiáng)，醫(yī)學(xué)博士，教授，博士研究生導(dǎo)師?，F(xiàn)任廣西醫(yī)科大學(xué)黨委書記，享受國務(wù)院政府特殊津貼、廣西優(yōu)秀專家、首次中國當(dāng)代流行病學(xué)優(yōu)秀獎(jiǎng)和廣西首屆高校教學(xué)名師獎(jiǎng)獲得者。兼任中華醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)教育學(xué)會(huì)常務(wù)委員，中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)理事，中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)流行病學(xué)分會(huì)委員，廣西預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)副會(huì)長，廣西醫(yī)學(xué)會(huì)臨床流行病學(xué)與循證醫(yī)學(xué)分會(huì)主任委員，《中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志》、《中華流行病學(xué)雜志》、《中華疾病控制雜志》等10余本期刊編委。從事流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教學(xué)和科研工作30余年，主要研究方向?yàn)閻盒阅[瘤、出生缺陷等疾病的病因?qū)W研究。先后承擔(dān)國家自然科學(xué)基金等省部級(jí)以上科研課題18項(xiàng)，獲廣西科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)2項(xiàng)；參編教材15部，其中任主編、副主編7部；發(fā)表學(xué)術(shù)論文170余篇，其中SCI論文20余篇。

大數(shù)據(jù)時(shí)代；臨床研究；精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)；腫瘤

大數(shù)據(jù)時(shí)代的來臨，給人類社會(huì)帶來了生活、工作與思維的大變革。臨床研究的發(fā)展經(jīng)歷了傳統(tǒng)臨床研究到循證醫(yī)學(xué)研究階段。如今在大數(shù)據(jù)時(shí)代的背景下，臨床研究發(fā)展到將個(gè)體基因、環(huán)境與生活習(xí)慣差異考慮在內(nèi)，對(duì)疾病進(jìn)行精確地分類、預(yù)防、診斷和治療的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究階段。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究以分子生物學(xué)為本質(zhì)出發(fā)點(diǎn)，通過大數(shù)據(jù)挖掘分析技術(shù)提取有效的價(jià)值，指導(dǎo)和制定出適合每位患者個(gè)性化、更具針對(duì)性的預(yù)防和治療措施，以期達(dá)到治療效益最大化和醫(yī)療資源配置最優(yōu)化。臨床醫(yī)生的臨床研究思維也必須隨著傳統(tǒng)臨床研究和循證醫(yī)學(xué)研究階段向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究階段的轉(zhuǎn)變而轉(zhuǎn)變。

1 傳統(tǒng)的臨床研究

關(guān)于臨床研究的定義較多。美國國立衛(wèi)生研究院定義臨床研究是與人類相關(guān)的醫(yī)學(xué)研究［1］。臨床研究是以患者為主要研究對(duì)象，以疾病的診斷、治療、預(yù)后、病因和預(yù)防為主要研究?jī)?nèi)容，以醫(yī)療機(jī)構(gòu)為主要研究場(chǎng)所的科學(xué)研究活動(dòng)。傳統(tǒng)的臨床研究方法按照是否有人為干預(yù)因素分為實(shí)驗(yàn)性研究（experimental studies）和觀察性研究（observational studies）。前者根據(jù)是否采用隨機(jī)分配分為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；后者按照是否有對(duì)照組分為分析性研究和描述性研究，其中分析性研究又根據(jù)對(duì)暴露因素和結(jié)局的研究方向分為隊(duì)列研究、病例-對(duì)照研究。

在觀察性研究中，研究對(duì)象的各種特征是客觀存在的，研究者不能隨機(jī)分配研究因素。觀察性研究依靠全面、客觀的描述或精心設(shè)計(jì)的方案對(duì)人群特征進(jìn)行分析、比較、歸納、判斷，以揭示事物之間的聯(lián)系。醫(yī)學(xué)科學(xué)領(lǐng)域首次引入觀察性臨床研究見于2400多年前古希臘希波克拉底的著述，提出不僅要依靠合理的理論，也要依靠綜合推理的經(jīng)驗(yàn)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果并不能證實(shí)在人體的效果，因此藥物試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)在人體進(jìn)行。觀察性研究較易實(shí)施且不存在醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問題，但研究存在多種偏倚，影響研究結(jié)果的科學(xué)性。因此，在臨床研究中應(yīng)用不多。

實(shí)驗(yàn)性研究的代表是臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），1948年《英國醫(yī)學(xué)雜志》刊登了世界公認(rèn)的第一個(gè)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)“鏈霉素治療肺結(jié)核的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”［2］。RCT通過隨機(jī)、雙盲、對(duì)照等嚴(yán)格設(shè)計(jì)，能更好地平衡各種已知的和未知的混雜因素，使各組的可比性更好，從而使組間結(jié)局的差異在最大程度上歸因于采取的干預(yù)措施，是評(píng)價(jià)某種干預(yù)措施效果最好的臨床研究設(shè)計(jì)。隨著RCT理論和方法的日趨成熟，RCT在臨床各學(xué)科迅速開展，根據(jù)臨床研究依據(jù)來處理患者的觀念已經(jīng)形成，大樣本、多中心的RCT取代了以往分散、個(gè)別的觀察性研究和臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，成為傳統(tǒng)臨床研究應(yīng)用最多的研究方法。RCT的特征為隨機(jī)分組、設(shè)置對(duì)照、施加干預(yù)、具有前瞻性、論證強(qiáng)度最強(qiáng)，而抽樣研究、設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、因果關(guān)系是經(jīng)典臨床研究的三大特點(diǎn)，這些特征和特點(diǎn)也是傳統(tǒng)臨床研究的思維和設(shè)計(jì)思想。

2 循證醫(yī)學(xué)是注重最佳證據(jù)的醫(yī)學(xué)

到了20世紀(jì)80年代，全球醫(yī)學(xué)界已經(jīng)完成了大量的RCT，新的研究仍不斷公布于世。然而，這些科學(xué)研究結(jié)果都被靜靜地埋沒在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)的海洋里。英國流行病學(xué)家Archie Cochrane洞察到這個(gè)問題的嚴(yán)重性，指出整個(gè)醫(yī)學(xué)界忽視了臨床研究成果的總結(jié)和應(yīng)用，呼吁醫(yī)學(xué)界著手系統(tǒng)地總結(jié)和傳播隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的證據(jù)，并將這些證據(jù)用于指導(dǎo)醫(yī)學(xué)實(shí)踐，提高醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)的質(zhì)量和效率。經(jīng)過十多年的努力，1989年Iain Chalmers完成了一項(xiàng)總結(jié)產(chǎn)科使用各種方法臨床效果的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)226種措施中，一半的措施無隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)，而有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)的措施中，40%有效，60%無效甚至有害。這啟示人們，實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和理性推理并不完全可靠。醫(yī)學(xué)干預(yù)，不管新舊，都應(yīng)接受嚴(yán)格的臨床評(píng)估；醫(yī)學(xué)應(yīng)該系統(tǒng)地總結(jié)來自隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的科學(xué)證據(jù)，淘汰無效的干預(yù)措施；所有新的醫(yī)學(xué)技術(shù)投入醫(yī)學(xué)實(shí)踐前都必須經(jīng)過嚴(yán)格的科學(xué)評(píng)估，以防止無效的措施進(jìn)入醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)。由此引起20世紀(jì)末臨床醫(yī)學(xué)的巨大進(jìn)步，從以個(gè)人經(jīng)驗(yàn)及直覺為基礎(chǔ)的傳統(tǒng)個(gè)性化治療，進(jìn)入到基于基礎(chǔ)及臨床研究數(shù)據(jù)的循證醫(yī)學(xué)（evidence-based medicine，EBM），如同一場(chǎng)革命，短時(shí)間內(nèi)改變了臨床醫(yī)師的思維方法與實(shí)踐模式。

循證醫(yī)學(xué)的最新定義為“臨床實(shí)踐需結(jié)合臨床醫(yī)生個(gè)人經(jīng)驗(yàn)、患者意愿和來自系統(tǒng)化評(píng)價(jià)和合成的研究證據(jù)”［3］。循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)來源于臨床醫(yī)學(xué)研究。循證醫(yī)學(xué)尤其注重研究證據(jù)的正確性，因此RCT也被稱為金標(biāo)準(zhǔn)。隨著循證醫(yī)學(xué)的普及，各臨床專業(yè)領(lǐng)域針對(duì)多數(shù)患者共性特點(diǎn)開展了相關(guān)大型RCT研究，這些研究成果為臨床循證指南的制定提供了保障。循證醫(yī)學(xué)的核心思想是在醫(yī)療決策中將臨床證據(jù)、個(gè)人經(jīng)驗(yàn)與患者的實(shí)際狀況和意愿三者相結(jié)合。臨床證據(jù)主要來自大樣本的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)和系統(tǒng)性評(píng)價(jià)（systematic review）或薈萃分析（meta-analysis）。

循證醫(yī)學(xué)與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)有著重要區(qū)別。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)以理論推導(dǎo)和個(gè)人經(jīng)驗(yàn)為依據(jù)，患者不參與治療的選擇，醫(yī)生根據(jù)自己的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)、高年資醫(yī)師的指導(dǎo)、教科書和醫(yī)學(xué)期刊上零散的研究報(bào)告為依據(jù)來治療患者。其結(jié)果是：一些真正有效的療法因不為公眾所了解而長期未被臨床采用；一些實(shí)踐無效甚至有害的療法因從理論上推斷可能有效而長期廣泛使用。循證醫(yī)學(xué)既重視個(gè)人臨床經(jīng)驗(yàn)又強(qiáng)調(diào)采用現(xiàn)有的、最好的研究證據(jù)，兩者缺一不可。循證醫(yī)學(xué)在做臨床決策前要從不同來源獲得信息，包括患者的臨床資料（病史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室資料）、患者的要求、醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)、外部的規(guī)定和限制以及科學(xué)的證據(jù)，并結(jié)合這些信息做出臨床決策。概括地說，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)是以經(jīng)驗(yàn)為基礎(chǔ)的醫(yī)學(xué)，而循證醫(yī)學(xué)是以最佳證據(jù)為基礎(chǔ)的醫(yī)學(xué)。

3 醫(yī)學(xué)進(jìn)入精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代

由于個(gè)體差異大，疾病種類繁多且復(fù)合疾病常見，以往的診斷和治療很難標(biāo)準(zhǔn)化和自動(dòng)化，無法實(shí)現(xiàn)“量體裁衣”式的個(gè)性化醫(yī)療。臨床上經(jīng)常見到不少藥物對(duì)一些患者有效，對(duì)另一些同樣疾病的患者療效卻不明顯甚至無效；同樣劑量的藥物對(duì)一些患者合適，對(duì)另一些同樣疾病的患者卻劑量過少或過大。其原因在于每個(gè)人基因的差異性使某種藥物對(duì)不同人的藥效不同。

2011年，美國科學(xué)院、美國工程院、NIH及美國科學(xué)委員會(huì)共同發(fā)表文章《邁向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)：建立生物醫(yī)學(xué)知識(shí)網(wǎng)絡(luò)和疾病新分類體系》，正式提出精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理念，即在對(duì)疾病進(jìn)行重新“分類”基礎(chǔ)上實(shí)施“對(duì)癥用藥”，創(chuàng)建生物醫(yī)學(xué)的知識(shí)網(wǎng)絡(luò)和疾病新分類方法［4］。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是考慮到每個(gè)人遺傳背景、環(huán)境因素和生活方式等個(gè)體差異的新興醫(yī)療方式，其實(shí)質(zhì)是通過全面認(rèn)識(shí)疾病的本質(zhì)實(shí)現(xiàn)“量體裁衣”式的個(gè)性化醫(yī)療；其精髓在于合適的時(shí)間給予合適的治療并實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)共享和治療個(gè)性化；其要義在于對(duì)疾病進(jìn)行精準(zhǔn)化、個(gè)性化診斷，確定患者疾病分型，及時(shí)精準(zhǔn)的治療，以及對(duì)療效和預(yù)后進(jìn)行精準(zhǔn)評(píng)估和預(yù)測(cè)。

在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中，能在有效整合臨床醫(yī)學(xué)研究新發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，對(duì)疾病重新分類，可以更加精準(zhǔn)地診斷疾病和制定醫(yī)療決策，加速臨床實(shí)踐指南的采用，減少醫(yī)療資源的浪費(fèi)。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的運(yùn)用從醫(yī)學(xué)研究、臨床決策、疾病管理以及醫(yī)療衛(wèi)生決策等方面推動(dòng)醫(yī)療模式的轉(zhuǎn)變，尊重患者的個(gè)性化特征和需求，協(xié)調(diào)和整合不同專業(yè)的醫(yī)療服務(wù)，提高醫(yī)療質(zhì)量。

2015年1月，時(shí)任美國總統(tǒng)奧巴馬在國情咨文中提出開展“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃”，由此“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”開始被廣泛重視。2015年3月，我國科技部首次召開國家精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)戰(zhàn)略專家會(huì)議，計(jì)劃啟動(dòng)中國的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃。同時(shí)，我國將“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究”作為專項(xiàng)列入國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃，“加強(qiáng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的技術(shù)研發(fā)”作為“健康保障”重大科技項(xiàng)目的一部分，也被列入“十三五”國家科技創(chuàng)新規(guī)劃。

4 大數(shù)據(jù)時(shí)代對(duì)臨床研究思維的影響

早在2008年，有研究［5］指出大數(shù)據(jù)是新的科學(xué)研究線索，需要新的方法來處理這些數(shù)據(jù)，而在《大數(shù)據(jù)時(shí)代》一書中，明確指出大數(shù)據(jù)正在改變?nèi)藗兊纳?、工作、思維［6］。大數(shù)據(jù)的三點(diǎn)精髓：是全部數(shù)據(jù)，而不是隨機(jī)采樣；是大體方向，而不是精確制導(dǎo)；是相關(guān)關(guān)系，而不是因果關(guān)系。恰好給我們傳統(tǒng)的臨床研究思維帶來三個(gè)顛覆性的轉(zhuǎn)變。

⑴不是隨機(jī)樣本，而是全體數(shù)據(jù)：在大數(shù)據(jù)時(shí)代，我們可以分析更多的數(shù)據(jù)，有時(shí)候甚至可以處理和某個(gè)特別現(xiàn)象相關(guān)的所有數(shù)據(jù)，而不再依賴于隨機(jī)抽樣（隨機(jī)抽樣，以前我們通常把這看成是理所應(yīng)當(dāng)?shù)南拗疲咝阅艿臄?shù)字技術(shù)讓我們意識(shí)到，這其實(shí)是一種人為限制）。

⑵不是精確性，而是混雜性：研究數(shù)據(jù)如此之多，以至于我們不再熱衷于追求精確度；之前需要分析的數(shù)據(jù)很少，所以我們必須盡可能精確地量化我們的記錄，隨著規(guī)模的擴(kuò)大，對(duì)精確度的癡迷將減弱；擁有了大數(shù)據(jù)，我們不再需要對(duì)一個(gè)現(xiàn)象刨根問底，只要掌握了大體的發(fā)展方向即可，適當(dāng)忽略微觀層面上的精確度，會(huì)讓我們?cè)诤暧^層面擁有更好的洞察力。

⑶不是因果關(guān)系，而是相關(guān)關(guān)系：我們不再熱衷于找因果關(guān)系，尋找因果關(guān)系是人類長久以來的習(xí)慣，在大數(shù)據(jù)時(shí)代，我們無須再緊盯事物之間的因果關(guān)系，而應(yīng)該尋找事物之間的相關(guān)關(guān)系；相關(guān)關(guān)系也許不能準(zhǔn)確地告訴我們某件事情為何會(huì)發(fā)生，但是它會(huì)提醒我們這件事情正在發(fā)生。

首先，在大數(shù)據(jù)時(shí)代，學(xué)者們放棄對(duì)因果關(guān)系的渴求，取而代之關(guān)注相關(guān)關(guān)系，他們只需要知道是什么，而無需知道為什么。其次，發(fā)現(xiàn)了在大數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上的簡(jiǎn)單算法比小數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上的復(fù)雜算法更加有效。同時(shí)，在樣本約等于總體的大數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，快速獲得一個(gè)大概的輪廓和發(fā)展脈絡(luò)，比嚴(yán)格的精確性重要得多。

此外，由于循證醫(yī)學(xué)是基于對(duì)疾病模糊的診斷、分期、評(píng)估而實(shí)施的臨床研究，常常產(chǎn)生模糊的結(jié)論，遠(yuǎn)離臨床實(shí)際，甚至起到誤導(dǎo)作用。許多疾病治療指南的“半衰期”僅有10年［7-8］。學(xué)者們?cè)噲D以“改良”來彌補(bǔ)當(dāng)今循證醫(yī)學(xué)的先天不足，但效果甚微。因此，21世紀(jì)的今天，在大數(shù)據(jù)時(shí)代的背景下，臨床醫(yī)學(xué)需要另一次理念的革命，超越循證醫(yī)學(xué)，從分子生物學(xué)本質(zhì)思考疾病，依據(jù)驅(qū)動(dòng)因子將疾病重新分類，實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病精準(zhǔn)地診斷、分期、評(píng)估，以達(dá)到精準(zhǔn)的預(yù)防及治療，從而邁向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的時(shí)代。

5 醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)大隊(duì)列是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的基礎(chǔ)

近年來，分子生物學(xué)和高通量基因測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，促進(jìn)了蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)、基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)及表型組學(xué)等多種學(xué)科的發(fā)展。它們產(chǎn)生了海量的大數(shù)據(jù)，為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究提供了豐富的數(shù)據(jù)源。同時(shí)計(jì)算機(jī)分析大數(shù)據(jù)工具的快速發(fā)展，為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究提供了強(qiáng)有力的技術(shù)基礎(chǔ)。大型人群隊(duì)列研究在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究中有著舉足輕重的地位。大型人群隊(duì)列所建立的生物樣本庫是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的重要基礎(chǔ)平臺(tái)，可以為疾病精準(zhǔn)預(yù)防、分類、診斷和治療提供大量的樣本資源。同時(shí)，大數(shù)據(jù)導(dǎo)向的大型人群隊(duì)列研究，能為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)實(shí)踐提供循證醫(yī)學(xué)的最佳證據(jù)。因此，開展長期隨訪、大規(guī)模人群隊(duì)列研究是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的重要基礎(chǔ)。目前已建成的大規(guī)模人群隊(duì)列研究有美國的Nurses′Health Study、日本的The JACC（Japan Collaborative Cohort）Study以及歐洲的EPIC（The European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition）研究。1976年，美國的Nurses′Health Study開啟了當(dāng)時(shí)針對(duì)女性職業(yè)人群全球最大規(guī)模的隊(duì)列研究，隨著研究的進(jìn)展，樣本量不斷擴(kuò)大，于2010年啟動(dòng)3個(gè)隊(duì)列，計(jì)劃新招募100 000名美國或加拿大女護(hù)士［9］。1988年日本開始JACC的基線調(diào)查研究，至1990年共完成了110 585名40～79歲的居民問卷調(diào)查。通過調(diào)查脂肪攝入量與死亡率的關(guān)系，找到了最佳脂肪攝入量的依據(jù)［10］。1992年EPIC研究啟動(dòng)，至2000年共計(jì)納入研究對(duì)象521 468例，涉及歐洲10個(gè)國家23個(gè)研究中心，作為歐盟抗癌規(guī)劃（the Europe against cancer program of the european commission）的一部分，其研究?jī)?nèi)容已從起初營養(yǎng)與癌癥的關(guān)系擴(kuò)展到基因、心臟疾病、老年健康、空氣污染等諸多領(lǐng)域［11］，是全球少有的幾個(gè)超過50萬人的大規(guī)模隊(duì)列研究之一。不僅如此，一些基于生物樣本庫的大型隊(duì)列研究受到了生物醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注，如中國慢性病前瞻性研究項(xiàng)目（China Kadoorie Biobank）［12］和英國生物銀行（UK Biobank）［13］。這些基于生物樣本庫的大型隊(duì)列研究可作為開展個(gè)體化醫(yī)療和人類復(fù)雜性疾病病因研究（特別是基因-環(huán)境交互作用）的優(yōu)質(zhì)平臺(tái)。

6 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的臨床應(yīng)用

簡(jiǎn)而言之，“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”就是指根據(jù)每個(gè)患者的個(gè)人特征“量體裁衣”式地制定個(gè)性化治療方案。它是由“個(gè)性化醫(yī)療”聯(lián)合最新的遺傳檢測(cè)技術(shù)發(fā)展而來。遺傳檢測(cè)并不僅僅只是基因檢測(cè)，其范圍更廣，是對(duì)受檢者與相關(guān)微生物（如感染因子、共生微生物等）的遺傳物質(zhì)（包括DNA、RNA、染色體）及其產(chǎn)物（如蛋白質(zhì)、代謝物及小分子）進(jìn)行檢測(cè)，為疾病診療、健康管理提供信息與線索。目前已有的一些新型基因組學(xué)指標(biāo)物，包括全基因組DNA序列、全外顯子組DNA序列、表達(dá)譜、小RNA、表觀遺傳修飾、蛋白質(zhì)組、代謝組檢測(cè)等，這些標(biāo)志物涉及多個(gè)層面的組學(xué)信息，能夠更加全面、深刻、準(zhǔn)確地反映疾病的本質(zhì)特征，幫助找到疾病主因的精確缺陷，進(jìn)而精準(zhǔn)用藥。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)仍然是利用疾病的共性規(guī)律來治療疾病，但希望進(jìn)一步精確到疾病的亞型。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，不僅要根據(jù)傳統(tǒng)的癥狀和體征對(duì)疾病進(jìn)行分類，而且還要根據(jù)疾病的分子基礎(chǔ)來進(jìn)行分類，并在分子層面，找到最適合的藥物或治療手段。形象地說，就是不再是A患者得了B疾病就要給他用C藥，而是要分清A患者的病到底是B疾病里的B1，還是B2、B3……亞型，再針對(duì)性地給予C、D、E藥物。Ning等［14］通過回顧性分析1 650例哺乳期乳腺炎患者的臨床資料，將其分為傳統(tǒng)治療組736例及個(gè)體化治療組914例進(jìn)行對(duì)比分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)于哺乳期乳腺炎患者，根據(jù)不同的臨床分型，給予相應(yīng)的個(gè)體化治療，可以提高治愈率，減少回乳、復(fù)發(fā)及膿腫形成。此外，通過精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究，可以進(jìn)行“同病異治”或“異病同治”。有學(xué)者在新英格蘭醫(yī)學(xué)發(fā)表論文［15］，提出為什么PD-1阻斷只對(duì)黑色素瘤和肺癌效果好，對(duì)大腸癌效果差？作者認(rèn)為是基因突變的數(shù)量不夠多，沒有啟動(dòng)足夠的PD-1系統(tǒng)阻斷腫瘤殺傷淋巴細(xì)胞，只要基因突變數(shù)量足夠多，效果就會(huì)好。按照這個(gè)邏輯找到了符合標(biāo)準(zhǔn)的目標(biāo)大腸癌和其他類型腫瘤患者，經(jīng)過臨床治療研究，證明效果確實(shí)不錯(cuò)，沒有這種情況的效果欠佳。因此，通過精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，不僅避免患者經(jīng)濟(jì)損失和不良反應(yīng)，還可以更加精準(zhǔn)地制定醫(yī)療決策，加速新臨床實(shí)踐指南的采用，減少醫(yī)療資源的浪費(fèi)。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)不僅在疾病的診斷和治療方面發(fā)揮重大作用，還為疾病的早期預(yù)防提供了新方向。好萊塢影星安吉麗娜.朱莉（AngelinaJolie）目前并未患腫瘤，但攜帶BRCA1致病基因突變，這一突變使其分別有87%和50%的風(fēng)險(xiǎn)罹患乳腺癌和卵巢癌。盡管乳腺和卵巢切除不能使其癌癥風(fēng)險(xiǎn)完全消除，但卻下降至5%以下［16］。她于2013年行“雙側(cè)乳腺切除術(shù)”，2015年3月24日，又宣布已切除卵巢和輸卵管。宮頸癌是女性常見惡性腫瘤，發(fā)生率高居第二位，宮頸癌與人類乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）反復(fù)感染相關(guān)［17］。HPV檢測(cè)是預(yù)防宮頸癌的有效方法［18］，通過高通量測(cè)序可以對(duì)高危型HPV（16型、18型等）及低危型HPV（6型、11型等）進(jìn)行精確分型，對(duì)檢測(cè)者進(jìn)行精確地個(gè)體化評(píng)估，預(yù)測(cè)病變發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，從而預(yù)防腫瘤發(fā)生。

7 警惕精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)背后的商業(yè)因素及正確認(rèn)識(shí)和使用大數(shù)據(jù)

盡管精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)目前是媒體和學(xué)術(shù)界的熱門話題，但是我們必須警惕精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)背后的商業(yè)因素。美國總統(tǒng)在發(fā)表演說，其背后有基因測(cè)序公司借機(jī)推廣基因診斷方面的影子，這是一次向全世界推廣最新靶向治療的最精彩廣告。美國總統(tǒng)提出這個(gè)概念，立刻讓全世界許多人知道，惡性腫瘤治療效果不理想，是因?yàn)榫_性不夠，只要能用序列測(cè)定的方法找到特定突變，采用針對(duì)這些突變的特定藥物，治療效果就會(huì)提高。這必然會(huì)讓美國相關(guān)公司的盈利水平大大提高。同時(shí)，在大數(shù)據(jù)時(shí)代的背景下，需要正確地認(rèn)識(shí)和應(yīng)用大數(shù)據(jù)。首先，大數(shù)據(jù)并不在“大”，而在于“有用”，價(jià)值含量、挖掘成本比數(shù)量更為重要。其次，大數(shù)據(jù)是數(shù)據(jù)數(shù)量上的增加，能實(shí)現(xiàn)從量變到質(zhì)變的過程。大衛(wèi)·拉澤（David Lazer）在《自然》雜志發(fā)文指出，GFT預(yù)測(cè)的流感樣病例門診數(shù)超過了CDC根據(jù)全美各實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)報(bào)告得出的預(yù)測(cè)結(jié)果的兩倍（但GFT的構(gòu)建本來就是用來預(yù)測(cè)CDC的報(bào)告結(jié)果的），認(rèn)為造成這種結(jié)果的兩個(gè)重要原因分別是“大數(shù)據(jù)傲慢”（Big Data Hubris）和算法變化。總之，在大數(shù)據(jù)時(shí)代我們應(yīng)該用發(fā)展的眼光對(duì)待數(shù)據(jù)，打破傳統(tǒng)思維模式，應(yīng)用創(chuàng)新的思考方式，迎接其帶來的機(jī)遇與挑戰(zhàn)。

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［2017-02-28收稿］［2017-03-12修回］［編輯 游雪梅］

R181.3；R730.1

A

1674-5671（2017）02-05

10.3969/j.issn.1674-5671.2017.02.01