開(kāi)展早癌篩查研究面臨的問(wèn)題

陳世耀 杜玄凌 韋怡超

作者單位：200032 上海 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化科；復(fù)旦大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心

開(kāi)展早癌篩查研究面臨的問(wèn)題

陳世耀 杜玄凌 韋怡超

作者單位：200032 上海 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化科；復(fù)旦大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心

陳世耀，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師?，F(xiàn)任復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院內(nèi)科教研室主任/臨床技能中心主任、消化科/內(nèi)鏡中心副主任、復(fù)旦大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心副主任。兼任中華醫(yī)學(xué)會(huì)臨床流行病學(xué)和循證醫(yī)學(xué)分會(huì)主任委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化分會(huì)臨床流行病協(xié)作組組長(zhǎng)，消化分會(huì)幽門(mén)螺桿菌學(xué)組成員，消化內(nèi)鏡分會(huì)食管胃靜脈曲張學(xué)組成員，上海醫(yī)學(xué)會(huì)食管胃靜脈曲張治療分會(huì)主任委員、內(nèi)科分會(huì)委員、胃腸動(dòng)力學(xué)組成員。長(zhǎng)期從事臨床一線醫(yī)療和教學(xué)工作，在臨床醫(yī)療和教學(xué)實(shí)踐中貫穿循證醫(yī)學(xué)理念。專(zhuān)業(yè)特長(zhǎng)：胃腸病、肝病診斷與治療；消化內(nèi)鏡檢查和治療，包括胃鏡、腸鏡、ERCP、超聲內(nèi)鏡檢查及相關(guān)治療；臨床科研設(shè)計(jì)、測(cè)量和評(píng)價(jià)?？蒲蟹较颍焊斡不T(mén)脈高壓食管胃靜脈曲張出血的綜合治療；食管癌、胃癌的早期發(fā)現(xiàn)與內(nèi)鏡下治療；胃腸動(dòng)力疾病/酸相關(guān)疾病/胃腸黏膜損害；拓展消化內(nèi)鏡的臨床應(yīng)用；循證醫(yī)學(xué)在消化病診斷與治療中的應(yīng)用。先后承擔(dān)科技部、市科委等科研課題，獲國(guó)家科技進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)、上海醫(yī)學(xué)科技一等獎(jiǎng)等成果和榮譽(yù)，發(fā)表學(xué)術(shù)論文160余篇。

食管癌；早癌；篩查；臨床研究

目前，腫瘤已成為導(dǎo)致我國(guó)居民死亡的主要原因之一，是我國(guó)公共衛(wèi)生面臨的重要問(wèn)題。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2015年我國(guó)癌癥的新發(fā)病例數(shù)達(dá)429.2萬(wàn)，死亡人數(shù)達(dá)281.4萬(wàn)，其中發(fā)病率與死亡率最高的癌癥為肺癌，其次為胃癌、食管癌及肝癌［1］。居高不下的腫瘤發(fā)病人數(shù)與死亡人數(shù)是我國(guó)當(dāng)前面臨的重要問(wèn)題之一，對(duì)比2017年美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)（American Cancer Society）發(fā)布的《Cancer Statistics，2017》，過(guò)去20年，美國(guó)癌癥的總體死亡率下降了25%，死亡人數(shù)比預(yù)期減少210萬(wàn)［2］。造成這種差異的原因，除了生活方式的轉(zhuǎn)變以及日新月異的治療手段，腫瘤的篩查與早期診斷也起到了重要的作用。因此，為了延長(zhǎng)我國(guó)居民的壽命，提高生活質(zhì)量，減輕進(jìn)展期腫瘤對(duì)醫(yī)療衛(wèi)生支出的巨大負(fù)擔(dān)，早期發(fā)現(xiàn)與診斷癌癥及癌前病變，即二級(jí)預(yù)防，尤為重要。本文以食管癌為例，就為什么要進(jìn)行篩查研究、篩查研究的內(nèi)容、多中心研究與質(zhì)量控制，經(jīng)費(fèi)來(lái)源與臨床研究注冊(cè)、倫理審查與知情同意和篩查研究的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)進(jìn)行論述。

1 為什么要進(jìn)行篩查研究

篩查是指應(yīng)用快速簡(jiǎn)便的手段、實(shí)驗(yàn)室檢查等方式，從外表健康的人群中早期發(fā)現(xiàn)可疑病人或健康缺陷者的一項(xiàng)預(yù)防措施。以食管癌為例，臨床上超過(guò)90%的患者確診時(shí)已進(jìn)展至中晚期，5年生存率低于20%，早期食管癌所占比例低是患者預(yù)后不良的重要原因。雖然部分患者可以采取根治性手術(shù)的治療方式，但仍明顯影響生活質(zhì)量。而僅累及黏膜層和黏膜下淺層的早期食管癌經(jīng)內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療即可根治，取得與外科手術(shù)相當(dāng)?shù)寞熜В彝纯嗌?、?chuàng)傷小、恢復(fù)快，患者5年生存率可超過(guò)95%［3］。不同于結(jié)腸癌或乳腺癌等腫瘤，目前針對(duì)食管癌尤其是食管鱗癌，尚無(wú)全球性的早期篩查指南，即使是同為食管癌高發(fā)地區(qū)的日本，2012年日本食道學(xué)會(huì)（Japan Esophageal Society，JES）頒布的食管癌診療指南中也未提到篩查部分［4］。2013年中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)食管癌治療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)制定的《食管癌規(guī)范化診治指南》［5］也存在同樣的問(wèn)題。2014年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化內(nèi)鏡學(xué)分會(huì)及中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤內(nèi)鏡專(zhuān)業(yè)委員會(huì)制定了《中國(guó)早期食管癌篩查及內(nèi)鏡診治專(zhuān)家共識(shí)意見(jiàn)（2014年，北京）》［6］，其中對(duì)現(xiàn)階段我國(guó)食管癌的篩查人群和篩查方法進(jìn)行了粗略的描述。事實(shí)上，專(zhuān)家共識(shí)在GRADE證據(jù)等級(jí)系統(tǒng)中僅僅為D級(jí)，屬于極低質(zhì)量的證據(jù)等級(jí)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于有大規(guī)模臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)的指南。臨床研究的最終目的是制定或是改變指南，推進(jìn)政府決策，從而更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐，全球包括中國(guó)目前的研究熱點(diǎn)更多的集中于診斷試驗(yàn)的評(píng)價(jià)與治療方式的優(yōu)劣選擇，對(duì)于疾病篩查的關(guān)注度相對(duì)較低，當(dāng)前國(guó)內(nèi)在高質(zhì)量篩查研究方面的缺乏對(duì)于臨床研究人員來(lái)說(shuō)正是一種機(jī)遇，我們需要更多自己的臨床研究證據(jù)。

2 篩查研究的內(nèi)容

選擇合適的篩查人群與選擇合適的篩查手段是篩查研究主要關(guān)注的內(nèi)容。常見(jiàn)的癌癥篩查方式有三種：⑴群體普查，如美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)（American Cancer Society，ACS）指南推薦≥50歲的人群，無(wú)論男女，均應(yīng)接受結(jié)直腸癌篩查［7］；⑵高危人群篩查，如ACS指南推薦對(duì)55～74歲的高危人群，即吸煙史至少30包年、當(dāng)前吸煙者以及戒煙不超過(guò)15年的人群進(jìn)行肺癌篩查［7］；⑶機(jī)會(huì)性篩查（opportunistic screening，OS），指?jìng)€(gè)體主動(dòng)到提供腫瘤篩查的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行相關(guān)檢查。篩查人群的選擇需要針對(duì)不同腫瘤的流行病學(xué)與發(fā)病特點(diǎn)。

食管癌在我國(guó)的發(fā)病具有明顯的地域性，最密集區(qū)域位于河北、河南、山西三省交界的太行山南側(cè)，尤以磁縣最高，在秦嶺、大別山、川北、閩粵、蘇北、新疆等地也有相對(duì)集中的高發(fā)區(qū)［6］。因此，當(dāng)前我國(guó)針對(duì)食管癌的篩查研究主要集中于食管癌高發(fā)地區(qū)，篩查方法多為碘染色結(jié)合指示性活檢技術(shù)［8-10］。2015年發(fā)表于JClin Oncol雜志的研究對(duì)河北省磁縣40～69歲的居民進(jìn)行內(nèi)鏡下篩查，結(jié)果表明食管癌高發(fā)區(qū)染色內(nèi)鏡篩查可以降低食管癌發(fā)病率與累計(jì)死亡率（發(fā)病率4.17%vs 5.92%，P＜0.001；累計(jì)死亡率3.35%vs 5.05%，P＜0.001）［11］。在這項(xiàng)大型研究中，3 000余名志愿者均接受了碘染色內(nèi)鏡檢查。雖然碘染色內(nèi)鏡檢查能有效提高早期食管癌的檢出率，但其假陽(yáng)性高，副作用較大，可能出現(xiàn)嚴(yán)重胸痛或胸部不適等不良反應(yīng)，此外同種診斷方法的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值還受到患病率的影響，如果對(duì)食管癌低發(fā)地區(qū)仍采用這種方式篩查顯然是不太合適的。電子染色內(nèi)鏡、放大內(nèi)鏡、共聚焦激光顯微內(nèi)鏡等內(nèi)鏡新技術(shù)普及率低，費(fèi)用高，對(duì)操作者的要求也更高，在早期腫瘤篩查方面的作用有待評(píng)估。普通白光內(nèi)鏡作為最基本的檢查手段，也是一種侵入性的方式，在篩查過(guò)程中究竟處于怎樣的地位；早癌篩查究竟應(yīng)該如何選擇人群；不同類(lèi)型的人群是否應(yīng)該接受不同的篩查方法，這些都是有待高質(zhì)量的臨床研究解決的問(wèn)題。

3 多中心研究與質(zhì)量控制

考慮到人群中疾病的發(fā)病率，篩查研究往往需要非常大的樣本量，為了能在相對(duì)短的時(shí)間內(nèi)提供足夠數(shù)量的研究對(duì)象，多中心研究是一種可以選擇的、合適的策略。多中心研究可以避免單一研究機(jī)構(gòu)的局限性，提高研究的質(zhì)量和可信度，同時(shí)充分發(fā)揮學(xué)術(shù)組織的優(yōu)勢(shì)，提高研究者合作研究的水平，有利于加速人才培養(yǎng)。然而不可否認(rèn)的是，多中心研究任務(wù)龐大、工作復(fù)雜，不但增加了臨床研究設(shè)計(jì)、執(zhí)行的難度，也提高了研究設(shè)計(jì)、執(zhí)行的結(jié)果分析要求。一種可以參考的策略是：先在單個(gè)研究中心進(jìn)行預(yù)實(shí)驗(yàn)，測(cè)試病例報(bào)告表（case report form，CRF）的完整性，評(píng)價(jià)測(cè)量暴露與結(jié)局觀察指標(biāo)的穩(wěn)定性，并了解項(xiàng)目中的實(shí)施困難點(diǎn)與處理對(duì)策；然后將研究擴(kuò)大至多個(gè)中心，增加樣本量和人群代表性，同時(shí)關(guān)注暴露與結(jié)局測(cè)量的客觀穩(wěn)定。

研究結(jié)果的準(zhǔn)確與否不僅與研究設(shè)計(jì)有關(guān)，質(zhì)量控制也是其中非常關(guān)鍵的步驟。臨床研究的實(shí)施過(guò)程需要一套規(guī)范的流程和標(biāo)準(zhǔn)操作程序（standard operating procedure，SOP），研究開(kāi)始前所有的參與人員應(yīng)該接受規(guī)范培訓(xùn)，內(nèi)容包括崗位職責(zé)、試驗(yàn)方案、操作流程、原始數(shù)據(jù)記錄、管理制度、應(yīng)急預(yù)案等。進(jìn)行臨床研究數(shù)據(jù)管理是獲得高質(zhì)量真實(shí)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)，良好的數(shù)據(jù)質(zhì)量應(yīng)該具有可溯源性、原始性、完整性，同時(shí)必須真實(shí)、準(zhǔn)確，引用的數(shù)據(jù)應(yīng)該得到證實(shí)。

4 經(jīng)費(fèi)來(lái)源與臨床研究注冊(cè)

一項(xiàng)臨床研究無(wú)論規(guī)模大小均需要足夠的經(jīng)費(fèi)才能順利開(kāi)展，從而保證良好的研究設(shè)計(jì)、完整的研究實(shí)施以及準(zhǔn)確的研究結(jié)果，篩查也不例外。來(lái)源于中立機(jī)構(gòu)的資金支持可以較好地規(guī)避與器械或制藥公司相關(guān)的利益沖突，或是進(jìn)行沒(méi)有公司資助的大型臨床研究。經(jīng)費(fèi)的來(lái)源包括國(guó)家課題、省市級(jí)課題、行業(yè)基金項(xiàng)目以及合作課題，如中外合作或高校-企業(yè)合作等。作為研究者應(yīng)當(dāng)做好課題申請(qǐng)準(zhǔn)備，才能抓住可能隨時(shí)出現(xiàn)的機(jī)會(huì)。

研究者發(fā)起的研究可以在http：//www.clinicaltrials. gov/上進(jìn)行注冊(cè)，根據(jù)PICOS原則填寫(xiě)研究設(shè)計(jì)框架并實(shí)時(shí)更新研究進(jìn)度，其中前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究必須在研究開(kāi)始前注冊(cè)。臨床研究注冊(cè)也是研究者之間互相學(xué)習(xí)借鑒和溝通的平臺(tái)，有利于監(jiān)管機(jī)構(gòu)和雜志編輯的管理與核對(duì)，減少發(fā)表偏倚。

5 倫理審查與知情同意

與其他研究一樣，開(kāi)展篩查研究前首先要經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。倫理審查的最終目的是為了使受試者得到保護(hù)，同時(shí)確保研究能在遵循法規(guī)、遵循方案的條件下順利實(shí)施。倫理審查的內(nèi)容包括研究方案、CRF、研究器械或藥物的安全性資料、研究中可能出現(xiàn)問(wèn)題的對(duì)策、知情同意書(shū)、主要研究者資質(zhì)等。對(duì)于多中心臨床研究還需保證倫理審查的一致性和及時(shí)性。組長(zhǎng)單位需審核方案的科學(xué)性與倫理合理性，參加單位需在接受組長(zhǎng)單位審查意見(jiàn)的前提下審查研究在本單位的可行性。

赫爾辛基宣言第26條提到：“每位潛在的受試者必須被充分告知：研究目的、方法、資金來(lái)源、任何可能的利益沖突、研究人員的機(jī)構(gòu)隸屬關(guān)系、研究預(yù)期的獲益和潛在的風(fēng)險(xiǎn)、研究可能造成的不適、試驗(yàn)結(jié)束后的條款，以及任何其他相關(guān)方面的信息”。因此，受試者在被完全告知、充分理解、沒(méi)有不正當(dāng)影響的情況下簽署《知情同意書(shū)》也是研究的重要組成部分。因參與研究受到傷害的受試者應(yīng)得到適當(dāng)?shù)难a(bǔ)償和治療，必要時(shí)可為其購(gòu)買(mǎi)保險(xiǎn)。知情同意書(shū)的簽署保護(hù)的不僅是受試者的權(quán)益，也為研究者規(guī)避了一定的風(fēng)險(xiǎn)。

6 篩查研究的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)以及基于隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的Meta分析結(jié)果能證實(shí)不同篩查方法的檢出率差異，也能獲得不同篩查方法造成的不良事件或安全性數(shù)據(jù)。但是疾病篩查不單純面向患者個(gè)體，更需要從全社會(huì)的角度出發(fā)，面對(duì)龐大的人群，公共衛(wèi)生資源的消耗巨大，而衛(wèi)生資源卻是有限的，如何權(quán)衡篩查效果與經(jīng)濟(jì)學(xué)效果，是否需要增加投入以獲得更好的篩查效果，可以通過(guò)成本-效果分析進(jìn)行評(píng)價(jià)。例如，一項(xiàng)針對(duì)我國(guó)食管癌高發(fā)區(qū)通過(guò)內(nèi)鏡下碘染色結(jié)合指示性活檢技術(shù)進(jìn)行食管癌篩查的研究在綜合考慮了成本-效果、篩查順應(yīng)性、篩查方案的可操作性以及當(dāng)?shù)亟?jīng)濟(jì)水平及衛(wèi)生資源條件等因素后做出推薦：在經(jīng)濟(jì)落后、衛(wèi)生資源欠缺的高發(fā)區(qū)，采用內(nèi)鏡在50歲篩查一次；在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)、衛(wèi)生資源豐富的高發(fā)區(qū)，采用內(nèi)鏡從40歲開(kāi)始，每10年為間隔終生篩查三次；對(duì)篩查發(fā)現(xiàn)的輕度異型增生和中度異型增生，分別每5年、3年隨訪一次［12］。制定最終的篩查策略是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，需要充分利用收集到的信息，綜合考慮循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、臨床實(shí)際情況、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)的投入產(chǎn)出比，通過(guò)建立數(shù)學(xué)模型，將各類(lèi)篩查方案的利弊和不確定性有機(jī)地整合在一起加以比較，定量地確定優(yōu)劣，最終實(shí)現(xiàn)科學(xué)決策。

當(dāng)前，過(guò)度醫(yī)療和醫(yī)療不足在國(guó)內(nèi)臨床實(shí)踐中同時(shí)存在，一方面是大量無(wú)效的體檢浪費(fèi)了巨大的衛(wèi)生資源，另一方面，早癌篩查缺少更合理有效的策略。開(kāi)展早癌篩查策略探索需要投入，在大規(guī)模人群中評(píng)估篩查策略更需要我們重視。

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［2017-03-05收稿］［2017-03-28修回］［編輯 江德吉］

R730.1；R735.1

A

1674-5671（2017）02-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2017.02.02

國(guó)家科技支撐計(jì)劃資助項(xiàng)目（2013BAI09B14）

陳世耀。E-mail：chen.shiyao@zs-hospital.sh.cn