5—羥甲基糠醛在中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的應(yīng)用現(xiàn)狀

徐芳輝　胡志成　易欣宜

[摘要] 本文結(jié)合目前中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究現(xiàn)狀，提出尋找共有成分作為指標(biāo)物的必要性，查閱文獻(xiàn)歸納總結(jié)了5-羥甲基糠醛的來源、形成、影響因素、普遍存在性及其在中藥注射劑、中藥倉儲與保管、中藥復(fù)方制劑中的廣泛應(yīng)用。本文通過綜述近年來的相關(guān)研究報(bào)告，探討分析該普遍存在的共有成分在中藥炮制領(lǐng)域中作為質(zhì)量評價(jià)新指標(biāo)和規(guī)范炮制工藝的可行性，為中藥炮制品質(zhì)量評價(jià)體系和中藥炮制工藝規(guī)范的建設(shè)與完善拓展新的思路。

[關(guān)鍵詞] 5-羥甲基糠醛；中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；規(guī)范化炮制；中藥炮制

[中圖分類號] R28 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）05（c）-0047-04

[Abstract] Considering the research status of current quality standard of traditional Chinese medicine， this paper put forward the necessity of searching common composition as indicators and summarizes the source， formation， influence factors， general presence of 5-hydroxymethylfurfural and its wide application in the traditional Chinese medicine injection， warehousing and storage of Chinese medicine， Chinese herbal medicine compound preparation by searching literatures. Through reviewing the relevant research reports in recent years， this paper investigates and analyzes the feasibility of common composition of general presence as a new indicator of quality assessment and standardizing processing technology in the field of Chinese herbal medicine processing， so as to expand new thought for the quality evaluation system of Chinese herbal medicine processing products and the establishment and improvement of standard Chinese herbal medicine processing technology.

[Key words] 5-hydroxymethylfurfural； Quality standard of traditional Chinese medicine； Standard processing； Chinese herbal medicine processing

中藥作為我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)和文化的瑰寶，有著悠久的歷史。鑒于目前在臨床上的廣泛應(yīng)用，隨之而來的是越來越多的中藥應(yīng)用安全問題，為了加快我國中醫(yī)藥邁向現(xiàn)代化、國際化的步伐，中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的完善刻不容緩。中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是中藥飲片生產(chǎn)銷售、中藥劑型研究、中藥儲存保管、中藥飲片炮制等過程中的基本準(zhǔn)則和法定依據(jù)[1]。中藥成分復(fù)雜，依靠單一成分作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)缺乏科學(xué)性，尋找多指標(biāo)或者共有成分作為質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)已成為新趨勢。

在對單味中藥、中藥復(fù)方以及中藥炮制成分的不斷研究后，發(fā)現(xiàn)了多數(shù)中藥及其炮制品中存在的一個(gè)共有成分——5-羥甲基糠醛（5-HMF）。5-HMF是有一個(gè)呋喃環(huán)結(jié)構(gòu)的醛類化合物，有吸濕性，對光、溫度和空氣敏感[2]，需要在低溫條件下保存。當(dāng)在高溫或弱酸性等條件下時(shí)，藥材中的葡萄糖、果糖等單糖化合物發(fā)生麥拉德反應(yīng)[3]脫水生成了5-HMF。鑒于目前中藥制劑、中藥倉儲與保管、復(fù)方湯劑制備、中藥炮制等過程缺乏專屬性強(qiáng)的指標(biāo)物來衡量其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)狀，本文試探討該共有成分5-HMF在中藥應(yīng)用過程中作為質(zhì)量控制指標(biāo)物具有的重要意義，現(xiàn)就對5-HMF的來源、存在、檢測方法以及在中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 5-HMF的來源、形成和影響因素

5-HMF主要來源于兩個(gè)途徑：一是由氨基化合物（蛋白質(zhì)和氨基酸）和還原糖類成分在一定的溫度、濕度和pH值等條件下發(fā)生麥拉德反應(yīng)[3]而形成；二是由中藥中的糖類成分在酸性環(huán)境中受熱分解產(chǎn)生，甚至低溫也能產(chǎn)生，且含量隨著溫度的升高而增加[4-5]。黃萍珍等[6]從化學(xué)工業(yè)實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)有機(jī)酸對5-HMF含量也有不同程度的影響，很好地解釋了為什么夏云等[7]對生脈散復(fù)方的早期研究中，單味藥在煎煮前后不含5-HMF，而生脈散全方及麥冬與五味子配伍的水煎液中5-HMF的含量卻顯著增高的原因，可能5-HMF的形成與五味子中的有機(jī)酸類成分有很大的關(guān)系。另外，遲文等[8]研究表明，高溫狀態(tài)下，存在溶液的電解質(zhì)價(jià)數(shù)越高，分解的5-HMF量越多。所以，對于大部分都含有糖類成分的植物和中藥來說，在中藥制劑、中藥倉儲與保管、復(fù)方湯劑制備、中藥炮制等過程中，都不可避免地會發(fā)生美拉德反應(yīng)和糖的熱降解反應(yīng)（還原糖的分解及蔗糖的焦化）。這些復(fù)雜反應(yīng)同時(shí)發(fā)生并相互影響，使產(chǎn)物成分復(fù)雜，直接影響到中藥的質(zhì)量。

2 5-HMF的普遍存在性

5-HMF最初主要發(fā)現(xiàn)存在于可能發(fā)生糖降解反應(yīng)和美拉德反應(yīng)的食品中，如牛奶、蜂蜜、咖啡、嬰兒乳品、葡萄干及大多數(shù)水果等[9]。醫(yī)藥研究者們接著在地黃、狗脊、白附子、當(dāng)歸、玄參、牛膝、板藍(lán)根、紅花、銀柴胡、土茯苓等中都發(fā)現(xiàn)了5-HMF[10-11]。直至最新研究，五味子[12]、黃精[13]、瓜蔞、黨參[14]、白術(shù)[15]、山茱萸[16]、蒼術(shù)[17]、何首烏[18]、山楂[19]、牡丹皮等中藥及其炮制品中均發(fā)現(xiàn)了5-HMF。而在中藥注射劑中，楊立偉等[20]研究表明，由于儲存、加熱滅菌的等過程的影響，5-HMF普遍存在于含有果糖類的中藥注射劑中。另外，在對許多中藥復(fù)方的研究中，同樣也發(fā)現(xiàn)5-HMF的存在，比如左歸飲[21]、生脈散[22]、四物湯[23]、小半夏湯[24]。

3 5-HMF的檢測方法

目前主要有操作簡單、快速、成本低廉的紫外分光光度法，田維亮等[25]在前人研究的基礎(chǔ)上，著重分析了影響紫外分光光度法檢測5-HMF含量的因素，認(rèn)為采用復(fù)配參比液法可提高測量的準(zhǔn)確性。最常用的液相色譜法可以克服紫外分光光度法在測量時(shí)存在主藥等成分與5-HMF在同一波長處都有吸收的干擾，從而更準(zhǔn)確地測定其含量。李越等[12]利用C18色譜柱（4.6 mm×250 mm，5 μm），以甲醇-0.5%醋酸水（15∶85）為流動(dòng)相，在檢測波長為284 nm處，流量1.0 mL/min和柱溫30℃的條件下測定了五味子中5-HMF的含量。諸明娜等[15]以Kromasil-C18為色譜柱，以乙腈-水（5∶95）為流動(dòng)相，流速1.0 mL/min，檢測波長240 nm，柱溫30℃，測定了山茱萸及其炮制品中5-HMF的含量。王宇等[14]采用Agilent Extend-C18色譜柱，以乙腈-0.3%醋酸溶液（3∶97）為流動(dòng)相，檢測波長284 nm，流速1.0 mL/min，柱溫30℃，測定了黨參中5-HMF的含量。

4 5-HMF在中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制中的應(yīng)用

4.1 在中藥注射劑中作為限量指標(biāo)進(jìn)行控制

含葡萄糖、果糖成分較多的中藥注射液在加熱滅菌、運(yùn)輸過程中都會產(chǎn)生5-HMF，最新的研究結(jié)果也表明，5-HMF存在基因、細(xì)胞、DNA毒性，會導(dǎo)致結(jié)腸小囊異常生長[21]。因此《中國藥典》自1985年版開始就對中藥注射液中5-HMF含量做了限量規(guī)定。吳毅等[26]對參麥注射液中的5-HMF含量進(jìn)行測定，建立了簡便、準(zhǔn)確、重復(fù)性高的參麥注射液質(zhì)量控制方法。嚴(yán)赟等[27]則對血栓通注射液中5-HMF的含量進(jìn)行了監(jiān)控。童欣等[28]以5-HMF為檢測指標(biāo)，對參芪扶正注射液進(jìn)行了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立。最新的研究中，欒蘭等[29]以5-HMF為指標(biāo)之一，實(shí)現(xiàn)了注射用雙黃連的多成分質(zhì)量控制。臧清策等[30]利用最新的LC-MS/MS分析方法，對56批市售的23種常用中藥注射液中的5-HMF進(jìn)行定量分析，結(jié)果表明，以5-HMF為指標(biāo)物，市售的中藥注射液質(zhì)量參差不齊，建議制訂統(tǒng)一的限量標(biāo)準(zhǔn)，以提高中藥注射液的用藥安全。

4.2 在中藥倉儲與保管過程中作為質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)

中藥飲片在倉儲與保管過程中會因?yàn)橥饨绛h(huán)境等的不同因素而發(fā)生成分的復(fù)雜變化，導(dǎo)致飲片質(zhì)量的難以控制。不同中藥的藥效成分指標(biāo)更是加大了中藥倉儲與保管過程中質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一建立，而在大多數(shù)含有糖類成分的中藥倉儲與保管過程中，研究者們發(fā)現(xiàn)了與倉儲時(shí)間、溫度、色澤、變色程度等因素具有相關(guān)性的共有指標(biāo)成分5-HMF。對這一共性成分的深入研究和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的積累將會對中藥在倉儲與保管過程中的統(tǒng)一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立具有極大的意義。楊麗等[31]發(fā)現(xiàn)不同倉儲時(shí)間的枸杞子中5-HMF的含量隨著枸杞子“變色”程度的加重而顯著升高，為枸杞子倉儲與保管過程中的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立提供了基礎(chǔ)。吳翠等[32]對五味子中的5-HMF含量與倉儲時(shí)間、色澤的相關(guān)性進(jìn)行分析，結(jié)果表明隨著倉儲時(shí)間的延長，五味子的色澤加深，5-HMF的含量升高。

4.3 在中藥復(fù)方制劑中作為質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)

不僅是大多數(shù)單味中藥中存在含量較高的5-HMF，中藥復(fù)方中也同樣存在，但是不同之處在于復(fù)方湯劑中的5-HMF多由配伍煎煮后新產(chǎn)生。夏云等[7]課題組對生脈散合煎劑的研究表明，合煎劑中的新成分5-HMF是由麥冬中的糖類成分在與五味子共煎時(shí)因有機(jī)酸的作用而降解生成的。劉月新等[10]研究表明5-HMF可能是中藥湯劑呈棕色的原因之一，并且在中藥復(fù)方中可能發(fā)揮著獨(dú)特藥效，為闡明其存在意義及中藥復(fù)方湯劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立提供了新思路。受此思路的啟發(fā)，劉月新課題組對傳統(tǒng)復(fù)方湯劑四物湯中的5-HMF含量進(jìn)行測定，結(jié)果表明，煎煮時(shí)間為80 min的湯劑b中5-HMF的含量最高，在120 min左右時(shí)其含量呈現(xiàn)下降的趨勢。張科衛(wèi)等[24]則建立了小半夏湯中5-HMF的含量測定方法，為小半夏湯的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及安全性控制做一些有益的嘗試。魏梅等[22]通過高效液相色譜（HPLC）法測定并比較傳統(tǒng)飲片湯劑生脈散及配方顆粒湯劑中5-HMF的含量，結(jié)果表明，同批藥材制成的配方顆粒湯劑中5-HMF的含量高于傳統(tǒng)飲片湯劑。盧春雪等[21]采用HPLC法測定左歸飲中馬錢苷和5-HMF的含量，為準(zhǔn)確對左歸飲進(jìn)行質(zhì)量控制提供參考。

4.4 在中藥炮制中作為質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)

炮制是對中藥飲片加工處理的傳統(tǒng)制藥技術(shù)，由于加熱方式、加熱時(shí)間、加熱溫度以及水、酒、醋、藥汁、麥麩等不同輔料處理，必然會使中藥中的某些成分含量增加、降低或者產(chǎn)生新的化合物。目前炮制規(guī)范缺乏具體的指標(biāo)來衡量程度，而2010年版《中國藥典第一增補(bǔ)本》僅增加了性狀、鑒別、檢查、浸出物、含量測定等內(nèi)容，缺少專屬性控制指標(biāo)。經(jīng)過近年來的大量研究表明，中藥經(jīng)過炮制后確能產(chǎn)生5-HMF這一共有成分，炮制過程中的諸多因素與5-HMF的含量變化存在一定關(guān)聯(lián)性。中藥進(jìn)行麩炒炮制時(shí)，劉佳鑫等[16]首先明確了蒼術(shù)麩炒后的增量成分為5-HMF，接著建立了該成分的含量測定方法。劉苗苗等[33]則進(jìn)一步對麩炒過程中5-HMF的轉(zhuǎn)化機(jī)制進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)麩炒后5-HMF增量顯著的主要原因是藥材中果糖的轉(zhuǎn)化，而與輔料麥麩無關(guān)。在此研究基礎(chǔ)上，梁永樞等[17]以5-HMF為指標(biāo)，測定了不同產(chǎn)地何首烏炮制品中該成分的含量，為制何首烏質(zhì)量控制方法的建立奠定基礎(chǔ)。常亮等[34]首次利用HPLC-MS法測定黃精炮制過程中5-HMF的含量，發(fā)現(xiàn)該成分含量在16 h左右出現(xiàn)峰值。在最新的研究中，張靜等[35]則以5-HMF為指標(biāo)成分之一對九蒸九曬地黃炮制工藝進(jìn)行優(yōu)選，為九蒸九曬地黃質(zhì)量控制研究提供參考。在以上蒸制法研究的基礎(chǔ)上，吁誠銘等[36]進(jìn)行了歸納總結(jié)，利用HS-GC-MS法對4種補(bǔ)益類中藥（玄參、黨參、地黃、山茱萸）蒸制前后的5-HMF含量進(jìn)行分析測定，結(jié)果表明蒸制溫度小于80℃時(shí)，炮制品幾乎不生成5-HMF，溫度介于80～130℃時(shí)，炮制品內(nèi)5-HMF的量呈平穩(wěn)較快增長。溫度大于140℃時(shí)，炮制品內(nèi)5-HMF的含量較100℃時(shí)增加多達(dá)10倍。該研究對建立蒸制法炮制品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及規(guī)范化中藥蒸制法炮制工藝具有重大意義。另外，在中藥進(jìn)行炒制炮制時(shí)，錢曉東等[37]建議考慮將5-HMF的含量作為判斷當(dāng)歸炒黃炮制終點(diǎn)的指標(biāo)，并運(yùn)用于區(qū)別當(dāng)歸生品及其炮制品。徐男等[38]探討5-HMF的含量與大黃炭炮制程度及內(nèi)在質(zhì)量的相關(guān)性，結(jié)果表明，通過測定大黃炭中5-HMF的含量可以規(guī)范大黃的炒炭程度，有效控制大黃炭的質(zhì)量。在這些研究基礎(chǔ)上，劉玉杰等[39]對山楂、麥芽、神曲的炒焦飲片中的5-HMF含量進(jìn)行了測定，對炒焦物質(zhì)基礎(chǔ)及原理和質(zhì)量評價(jià)研究現(xiàn)狀總結(jié)的基礎(chǔ)上，提出將Maillard反應(yīng)引入炒焦研究中，希望能夠闡明炒焦的物質(zhì)基礎(chǔ)及原理，找到適合炒焦炮制品特點(diǎn)的質(zhì)量評價(jià)指標(biāo)。最新研究，黎量等[18]通過建立統(tǒng)計(jì)質(zhì)量控制法（SQC）模型，創(chuàng)新性地對山楂炒制過程中5-HMF的含量與氣味、顏色、化學(xué)成分的動(dòng)態(tài)變化相關(guān)性進(jìn)行分析探討，提出了5-HMF在山楂炒制過程中作為質(zhì)量控制指標(biāo)所具有的科學(xué)性，為建立中藥炮制過程中的質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)提供了新思路。

5 小結(jié)與討論

中藥成分的復(fù)雜性直接導(dǎo)致了中藥在制劑、倉儲與保管、方劑、炮制等應(yīng)用過程中的質(zhì)量難以控制，研究者們不能以單一成分或幾個(gè)指標(biāo)成分來進(jìn)行評價(jià)分析，應(yīng)該綜合考慮整體的起效過程，其中尋找具有指標(biāo)性的共有成分作為質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)之一具有重大意義，在對中藥應(yīng)用過程中的成分變化進(jìn)行歸納總結(jié)時(shí)，發(fā)現(xiàn)了5-HMF這個(gè)極具有代表性的共性成分，通過綜述其來源、形成和分布、檢測方法等方面的最新研究概況，為5-HMF在中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制中的應(yīng)用起到推廣作用，為5-HMF和中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制的進(jìn)一步研究提供基礎(chǔ)。

中藥炮制過程是一個(gè)成分變化十分復(fù)雜的過程，而目前2015版藥典中對于炒黃、炒焦、炒炭、麩炒、蒸制、酒炙等炮制過程的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)僅僅是以外觀性狀、炮制品鑒別、浸出物檢查來控制的，缺乏具體和專屬性強(qiáng)的指標(biāo)來進(jìn)行衡量，鑒于不同中藥的藥效成分過于復(fù)雜，造成質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制的困難性，本文旨在以大多數(shù)中藥經(jīng)過炮制加熱后均會顯著增加的這一共有成分5-HMF的含量為指標(biāo)，嘗試為規(guī)范化炮制和中藥炮制后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制提供一定的思路，很顯然這一過程需要大量的實(shí)驗(yàn)和理論數(shù)據(jù)作為基礎(chǔ)，筆者將會持續(xù)關(guān)注這一中藥中普遍存在的小分子成分5-HMF，為進(jìn)一步的深入研究做好基礎(chǔ)。

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（收稿日期：2017-02-07 本文編輯：張瑜杰）