多靶點分子靶向藥的皮膚不良反應與干預措施

王今，梁琳，杜瀛瀛

(安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院,a 放療科，b 腫瘤科,合肥 230022)

·臨床研究·

多靶點分子靶向藥的皮膚不良反應與干預措施

王今a，梁琳a，杜瀛瀛b

(安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院,a 放療科，b 腫瘤科,合肥 230022)

目的 觀察分析口服多靶點分子靶向藥物的腫瘤患者的皮膚不良反應，提出預防和干預措施。方法 收集并分析安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科2006年8月至2017年1月期間，口服索拉非尼、舒尼替尼、阿帕替尼出現(xiàn)皮膚毒性的46例患者的臨床資料。結果 手足綜合征、皮膚干燥、脫屑、斑丘疹、皮膚色素改變、毛發(fā)色素減退等是多靶點分子靶向藥的常見皮膚不良反應，并針對性進行藥物治療和健康教育。結論 早期針對多靶點分子靶向藥物的皮膚不良反應進行藥物治療和健康教育，可以改善患者生活質量，提高用藥依從性。

抗腫瘤藥/副作用；皮膚表現(xiàn)；分子靶向治療；毒性作用

口服小分子多靶點類分子靶向藥物在臨床應用越來越廣泛，目前常用的有索拉非尼、舒尼替尼和阿帕替尼等。索拉非尼和舒尼替尼都是口服的小分子多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑，具有抑制腫瘤血管生成和抗腫瘤細胞生長的雙重作用。前者用于晚期腎癌、肝癌的治療，后者用于治療晚期胃腸間質瘤、腎癌和胰腺神經(jīng)內分泌瘤。作用于血管內皮生長因子受體家族(VEGFR)的阿帕替尼，是VEGFR2的酪氨酸激酶抑制劑，用于晚期胃癌的三線治療[1]。與傳統(tǒng)細胞毒類化療藥物相比，受體酪氨酸激酶抑制劑非特異性毒性明顯減少。但由于這類藥物作用的靶點在皮膚組織常常大量表達[2-3]，抑制這些靶點后可能導致汗腺導管的病生理改變[4]、阻斷皮下毛細血管的修復機制[5]，引起血管退行和繼發(fā)血管修復能力下調等[6]，因此其皮膚不良反應常見。

本文收集了該類46例患者臨床資料，觀察并分析口服多靶點分子靶向藥物的腫瘤患者的皮膚不良反應情況，提出干預措施，以期改善患者生活質量，提高用藥依從性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2006年8月至2017年1月期間我院腫瘤科三種多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑治療后出現(xiàn)皮膚毒性的46例患者臨床資料，使用的藥物情況見表1。

46例出現(xiàn)皮膚不良反應的患者均為病理明確診斷的轉移性惡性腫瘤患者?；疾〖坝盟幥闆r見表2。

1.2 治療方法 索拉非尼每日2次，每次400 mg；舒尼替尼每次50 mg，每日1次，服藥4周，停藥2周；而阿帕替尼起始劑量為500 mg，每日1次。

1.3 評價標準 按照美國國立癌癥研究所不良事件(NCI-CTCAE 4.0)標準評估皮膚毒性。上述三種藥物涉及的相關皮膚不良反應包括脫發(fā)、皮膚干燥、指甲改變、手足皮膚綜合征、斑丘疹、皮膚色素變化等。

表1 常用多靶點酪氨酸激酶抑制劑

2 結果

46例多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑治療發(fā)生皮膚不良事件的情況見表3。

表3 46例患者皮膚不良反應發(fā)生情況[例(%)]

手足綜合征為治療過程中最常見的皮膚不良反應，一般在治療后2周左右出現(xiàn)。本組患者中有56.52%(26/46)發(fā)生足麻木感、燒灼感、紅斑腫脹，嚴重者伴有黃色漿液性滲出。其中1級和2級患者繼續(xù)原劑量給藥，手足皮膚損害呈現(xiàn)出“潮汐式”加重與緩解的特點；3級以上患者經(jīng)藥物減量和對癥支持治療后均好轉。阿帕替尼治療組中僅有2例(13.3%)患者出現(xiàn)了1級手足綜合征，在3種藥物中不良反應最輕。

在8例使用舒尼替尼治療的腎癌患者中，有4例出現(xiàn)皮膚黃染，伴有毛發(fā)褪色。

皮疹是使用酪氨酸激酶抑制劑后另一種較為常見的皮膚不良反應，用藥后有25例患者出現(xiàn)皮疹，發(fā)生部位以胸背部多見，皮疹通常出現(xiàn)在開始治療的2～3周內。多數(shù)表現(xiàn)為1級，未予以特殊處理，可以自行消退。僅有1例索拉非尼治療腎癌患者觀察到2級斑丘疹。未觀察到用藥后患者指甲、口腔黏膜等改變。

3 討論

對于出現(xiàn)手足綜合征的患者，建議自治療開始后，穿舒適寬松的衣物和鞋子，防止足部受壓，使用潤膚霜或潤滑劑，避免皮膚過冷過熱的刺激，避免局部外傷[7]。若已出現(xiàn)手足綜合征，癥狀初現(xiàn)時應當使用含10%尿素成分的油脂軟膏或乳液，蘆薈乳膏等。部分合并有明顯手足部疼痛的患者，可以在醫(yī)生指導下，口服普瑞巴林和解熱鎮(zhèn)痛藥，如布洛芬、撲熱息痛等[8]。對于手足綜合征輕度患者，可以維持藥物當前劑量；對于手足綜合征嚴重患者，應由皮膚科醫(yī)生評估，并與腫瘤科醫(yī)生協(xié)商是否減量或停藥[9]。

部分舒尼替尼治療的腎癌的患者出現(xiàn)毛發(fā)褪色現(xiàn)象，此為舒尼替尼所特有的皮膚不良反應[10]，一般在停用舒尼替尼2～3周后逐步恢復[11]。雖然這種改變不需要予以特殊治療，也不需要調整藥物劑量，但事先告知患者使用舒尼替尼可能會出現(xiàn)的這種變化，可以幫助患者增加治療依從性。

對于使用多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑患者，可出現(xiàn)干皮、瘙癢、水泡、蛻皮和皮膚角質局部增厚等不良反應[12]。對于皮膚干燥合并瘙癢的患者，溫水沐浴后及時涂抹溫和的潤膚露，如維生素E軟膏，局部瘙癢嚴重者每晚口服10 mg氯雷他定可以改善患者癥狀，一般1～2周內患者自我感覺癥狀緩解[13]。

多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑的皮膚不良反應與其抑制VEGFR、血小板衍生生長因子受體功能，損害真皮層血管功能及其修復過程，導致過量的藥物殘留在皮膚組織中發(fā)生毒性反應相關。嚴重的手足皮膚反應，不僅影響患者生活質量，甚至可能導致治療中斷，從而影響抗腫瘤治療效果，因此應引起醫(yī)務人員的高度重視。隨著阿昔替尼、瑞戈非尼等新的口服多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑的不斷上市，使用此類藥物的患者越來越多，重視此類藥物皮膚毒性的預防和嚴重程度評估，重視患者的健康教育和心理疏導，有利于減輕皮膚不良反應，改善生活質量，提高用藥依從性，進而增加抗腫瘤治療效果。

[1] LI J，QIN S，XU J，et al.Randomized，double-blind，placebo-controlled phase III trial of apatinib in patients with chemotherapy-refractory advanced or metastatic adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction[J].J Clin Oncol，2016，34(13)：1448-1454.

[2] LEE WJ，LEE JL，CHANG SE，et al.Cutaneous adverse effects in patients treated with the multitargeted kinase inhibitors sorafenib and sunitinib[J].Br J Dermatol，2009，161(5)：1045-1051.

[3] JIN LI，SHUKUI QIN，JIANMING XU，et al.Apatinib for chemotherapy-refractory advanced metastatic gastric cancer： results from a randomized，placebo-controlled，parallel-arm，phase ii trial[J].J Clin Oncol，2013，31(26)：3219-3225.

[4] CHU D，LACOUTURE ME，F(xiàn)ILLOS T，et al.Risk of hand-foot skin reaction with sorafenib： a systematic review and meta-analysis[J].Acta Oncol，2008，47(2)：176-186.

[5] NAKANO K1，KOMATSU K，KUBO T，et al.Hand-foot skin reaction is associated with the clinical outcome in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with sorafenib[J].Jpn J Clin Oncol， 2013，43(10)：1023-1029.

[6] BLANCHET B，BILLEMONT B，BARETE S，et al.Toxicity of sorafenib：clinical and molecular aspects[J].Expert Opin Drug Saf，2010，9(2)：275-287.

[7] 楊丹丹，張瑞濤.酪氨酸激酶抑制劑皮膚毒性研究及護理進展[J].護理研究，2016，30(29)：3604-3605.

[8] 王芳，唐旭華，周暉.分子靶向抗腫瘤藥物的皮膚不良反應及處理[J].中華皮膚科雜志，2016，49(7)：519-523.

[9] LEE JH，CHUNG YH，KIM JA，et al.Genetic predisposition of hand-foot skin reaction after sorafenib therapy in patients with hepatocellular carcinoma[J].Cancer，2013，119(1)：136-142.

[10] MCLELLAN B，KERR H.Cutaneous toxicities of the multikinase inhibitors sorafenib and sunitinib[J].Dermatol Ther，2011，24(4)：396-400.

[11] MACDONALD JB，MACDONALD B，GOLITZ LE，et al.Cutaneous adverse effects of targeted therapies： Part I： Inhibitors of the cellular membrane[J].J Am Acad Dermatol，2015，72(2)：203-218.

[12] EABY-SANDY B，GRANDE C，VIALE PH.Dermatologic toxicities in epidermal growth factor receptor and multikinase inhibitors[J].Adv Pract Oncol，2012，3(3)： 138-150.

[13] RANDRUP HANSEN C，GRIMM D，BAUER J，et al.Effects and side effects of using sorafenib and sunitinib in the treatment of metastatic renal cell carcinoma[J].Int J Mol Sci,2017,18(2)：E461.

Prevention and intervention for skin adverse effects in multi-target molecular targeted drugs treatment

WangJin*，LiangLin，DuYingying

(*DepartmentofRadiotherapy，theFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity，Hefei230022，China)

Correspondingauthor:DuYingying,Email:duyingying@126.com

Objective To observe the skin adverse effects of oral multi-target molecular targeted drugs in tumor patients，and to provide prevention and intervention measures.Methods To collect and analyze the clinical data of 46 patients with skin toxicity of oral sorafenib，sunitinib and apatinib from August 2006 to January 2017 in the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University.Results Hand-foot syndrome，dry skin，desquamation，rash，skin pigmentation，hair hypopigmentation and so on were common skin adverse reactions of multi-target molecular targeting drugs.Conclusion Importance of early health interventions multi-target molecular targeted skin adverse drug reactions can improve the quality of life of patients and improve medication compliance.

Antineoplastic agents/adverse effects；Skin manifestations;Molecular targeted therapy；Toxic actions

王今，副主任護師，Email：78538962@qq.com

杜瀛瀛，副主任醫(yī)師，Email：duyingying@126.com

R979.1

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2017.04.035

2017-05-16)