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    免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中的療效評估:RECIST還是irRC①

    2017-07-05 11:46:59王巧紅
    中國免疫學(xué)雜志 2017年6期
    關(guān)鍵詞:測量標(biāo)準(zhǔn)療效

    王巧紅 吳 霞

    (上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院婦產(chǎn)科,上海200127)

    免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中的療效評估:RECIST還是irRC①

    王巧紅 吳 霞

    (上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院婦產(chǎn)科,上海200127)

    腫瘤細(xì)胞通過多種機(jī)制產(chǎn)生免疫抑制環(huán)境,以逃避免疫攻擊,如破壞有效抗原遞呈、下調(diào)效應(yīng)T細(xì)胞作用、上調(diào)促進(jìn)免疫耐受及T細(xì)胞“無能”的通路等。腫瘤免疫治療旨在靶向機(jī)體免疫系統(tǒng),刺激宿主產(chǎn)生抗腫瘤反應(yīng)。2012年新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志報(bào)道了抗程序性死亡蛋白-1(Programmed death protein-1,PD-1)、程序性死亡配體1(Programmed cell death-ligand 1,PD-L1)抗體在晚期腫瘤患者中獲得了持久的腫瘤消退及疾病穩(wěn)定期,這2個里程碑式的臨床試驗(yàn)使腫瘤免疫治療進(jìn)入了一個新時(shí)代[1,2]。美國《科學(xué)》雜志將癌癥免疫治療列為2013年最重大的科學(xué)突破之一,這預(yù)示著免疫治療在惡性腫瘤治療領(lǐng)域的廣闊前景。現(xiàn)今腫瘤免疫治療已越來越多應(yīng)用于患者,而適用于傳統(tǒng)化療藥物的實(shí)體瘤評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)不能精確地評估免疫治療療效。臨床醫(yī)生亟待熟悉和掌握免疫相關(guān)療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(immune-related response criteria,irRC)從而指導(dǎo)臨床實(shí)踐。本文就目前免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中irRC的應(yīng)用及相關(guān)問題作一綜述。

    1 RECIST

    腫瘤治療中通常對腫瘤負(fù)荷進(jìn)行評估,腫瘤負(fù)荷即腫瘤對機(jī)體的危害程度,包括腫瘤的大小、活躍程度、轉(zhuǎn)移情況以及不同部位腫瘤對機(jī)體的危險(xiǎn)程度等。在腫瘤治療中,初始用藥后傳統(tǒng)化療藥物的直接細(xì)胞毒性作用常能轉(zhuǎn)化為可測量腫瘤病灶的大小變化,因此臨床實(shí)踐中腫瘤負(fù)荷的變化主要依賴病灶大小的解剖學(xué)測量,對此進(jìn)行總體評估以反映療效。1981年WHO第一次發(fā)布基于解剖學(xué)測量的腫瘤療效標(biāo)準(zhǔn)用于臨床試驗(yàn),其中腫瘤的客觀緩解(Objective response,OR)是試驗(yàn)的主要終點(diǎn)。WHO標(biāo)準(zhǔn)引入二維測量(即病灶的最長垂直徑乘積)的概念,通過評估治療后腫瘤負(fù)荷與基線負(fù)荷的變化確定療效[3]。為了適應(yīng)新的影像學(xué)技術(shù)或因原始文件的概念模糊,應(yīng)用WHO標(biāo)準(zhǔn)的研究組和醫(yī)藥公司常常在應(yīng)用過程中根據(jù)自身情況對WHO標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修改,導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果的解讀出現(xiàn)混亂。甚至不同療效標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用在同一藥物得出不同的療效結(jié)論。為了應(yīng)對這一問題,二十世紀(jì)九十年代中期國際工作小組組成了以標(biāo)準(zhǔn)化和簡化腫瘤治療的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn),并在2000年發(fā)布了新的標(biāo)準(zhǔn),即RECIST[4]。初始RECIST標(biāo)準(zhǔn)定義了可測量病灶的最小尺寸,測量病灶的數(shù)目(最多10個,每個器官5個),同時(shí)使用一維測量(病灶的最長直徑)代替二維測量評估腫瘤總體負(fù)荷,并以腫瘤的客觀緩解或疾病進(jìn)展作為試驗(yàn)的主要終點(diǎn)。這一標(biāo)準(zhǔn)隨后被各研究機(jī)構(gòu)廣泛采用,并被作為腫瘤療效評估的指南。2009年RECIST工作組進(jìn)行修訂并發(fā)布了1.1版本,對初始RECIST進(jìn)行簡化和標(biāo)準(zhǔn)化,詳細(xì)說明了腫瘤治療評估中的各種定義及可能出現(xiàn)的情況。

    傳統(tǒng)細(xì)胞毒性藥物通常直接作用于腫瘤細(xì)胞,發(fā)揮效應(yīng)迅速,治療后能夠很快觀察到腫瘤變化,主要有三種形式:①腫瘤縮減(有效);②腫瘤長大(進(jìn)展);③腫瘤無明顯變化(穩(wěn)定)。臨床上腫瘤化療后無明顯變化的狀態(tài)持續(xù)時(shí)間極為短暫,通常難以定義藥物的抗腫瘤效應(yīng)。根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn),將有意義的腫瘤病灶增加和出現(xiàn)新病灶定義為腫瘤進(jìn)展(Progressive disease,PD)。一旦患者滿足PD標(biāo)準(zhǔn),建議終止正在進(jìn)行的治療并尋求替代治療。RECIST 1.1版為化療療效的客觀評價(jià)提供了標(biāo)準(zhǔn)化的方法,其中一維測量簡便易行且使變異最小化。但是RECIST的建立來源于細(xì)胞毒性藥物的臨床數(shù)據(jù),僅將病灶縮小判定為客觀有效,忽視了疾病穩(wěn)定(Stable disease,SD)的潛在有效可能,也無法發(fā)現(xiàn)PD后的腫瘤客觀反應(yīng),因而RECIST標(biāo)準(zhǔn)是否適用于腫瘤免疫治療的療效評估一直有爭議。

    2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的療效特點(diǎn)

    免疫檢查點(diǎn)阻斷治療,通過抑制CTLA-4和PD-1/PD-L1途徑,旨在恢復(fù)并促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞特異性識別和殺傷腫瘤細(xì)胞的功能。不同于化療和分子靶向治療,通過對腫瘤特異性T細(xì)胞的誘導(dǎo)、活化和增殖,免疫檢查點(diǎn)阻斷治療能系統(tǒng)性地增強(qiáng)全身的抗腫瘤免疫反應(yīng),產(chǎn)生持久的臨床療效。免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中免疫系統(tǒng)招募淋巴細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織、啟動抗腫瘤免疫需要一定時(shí)間,因而腫瘤免疫治療療效的出現(xiàn)時(shí)間較化療晚,且有時(shí)可觀察到已判定為PD的患者在繼續(xù)接受免疫治療后出現(xiàn)疾病的改善,這種情況被稱為腫瘤免疫治療的“延遲效應(yīng)”[5]。接受Ipilimumab治療的黑色素瘤患者,治療后出現(xiàn)腫瘤病灶增大隨后縮小的現(xiàn)象,相關(guān)活檢證實(shí)增大的病灶為炎癥細(xì)胞浸潤或壞死。提示免疫治療除化療的三種反應(yīng)模式外,還存在第四種獨(dú)特的免疫相關(guān)反應(yīng)模式,即腫瘤應(yīng)答發(fā)生在腫瘤負(fù)荷增加或出現(xiàn)新病灶后,稱為“假性進(jìn)展”。短期腫瘤負(fù)荷增加可能因?yàn)槊庖呒?xì)胞浸潤而非腫瘤細(xì)胞生長,而新病灶的出現(xiàn)可能源于基線不可測量病灶發(fā)生免疫細(xì)胞浸潤的局部炎癥反應(yīng)。接受Nivolumab治療的Ⅰ期試驗(yàn),10%(11/107)患者具有明顯的免疫相關(guān)反應(yīng)[6]。另一抗PD-1單抗Pembrolizumab試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示6.7%(13/192)患者在符合RECIST的PD標(biāo)準(zhǔn)后的再次評估時(shí)發(fā)生腫瘤應(yīng)答,即出現(xiàn)腫瘤的假性進(jìn)展?;诿庖邫z查點(diǎn)抑制劑治療中不同于傳統(tǒng)化療藥物的療效特點(diǎn),PD未必代表治療失敗,傳統(tǒng)的RECIST無法充分評估相關(guān)藥物活性,必須探尋較RECIST更合理的療效評估標(biāo)準(zhǔn)。

    3 irRC

    3.1irRC標(biāo)準(zhǔn)的建立 2004年、2005年,約200名專家組成工作組對他們在腫瘤免疫治療藥物的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行討論,評估了487例接受Ipilimumab治療的晚期黑色素瘤患者。約30%患者在12周獲得疾病控制,包括完全緩解(Complete response,CR),部分緩解(Partial response,PR)和SD,并觀察到SD的患者在之后較長時(shí)間內(nèi)伴有腫瘤負(fù)荷的穩(wěn)定減少和緩慢發(fā)生的客觀反應(yīng)(PR甚至CR)[7]。另外根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)判定為PD的患者,在腫瘤負(fù)荷增加或新病灶出現(xiàn)后仍然可能會發(fā)生客觀反應(yīng),因此Ipilimumab的抗腫瘤反應(yīng)可能直到治療的誘導(dǎo)后期才會發(fā)生,并且發(fā)生于WHO標(biāo)準(zhǔn)或RECIST定義的PD之后[7,8]。據(jù)此工作組得出以下結(jié)論:①免疫治療測量抗腫瘤活性的出現(xiàn)時(shí)間可能較化療藥物晚;②免疫治療的客觀反應(yīng)可能出現(xiàn)在傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)判定的PD之后;③除非PD得到證實(shí)否則并不適合終止治療;④建議允許臨床不重要的PD(如小的新病灶);⑤持續(xù)SD可能代表抗腫瘤活性。2009年irRC發(fā)布,基于修訂的WHO標(biāo)準(zhǔn),應(yīng)用腫瘤病灶的二維測量即最長垂直徑的乘積之和,將可測量的新病灶納入總體腫瘤負(fù)荷,比較總體腫瘤負(fù)荷與基線負(fù)荷間變化進(jìn)行療效評估,并且CR、PR、PD的確認(rèn)需要間隔至少4周的重復(fù)評估方可證實(shí)[9]。3.2irRC與RECIST 1.1版的差異 表1總結(jié)了irRC與RECIST 1.1版間的差異。irRC創(chuàng)新性地將可測量新病灶納入總體腫瘤負(fù)荷,而不在新病灶出現(xiàn)時(shí)直接判定為PD。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)即使新病灶的測量包括在腫瘤負(fù)荷的計(jì)算中,部分患者實(shí)際的總體抗腫瘤效應(yīng)并未減少。irRC在病灶增加大于25%時(shí),仍然繼續(xù)治療并進(jìn)行二次評估,只有連續(xù)兩次有意義的總體腫瘤負(fù)荷增加才被認(rèn)為PD。對于WHO標(biāo)準(zhǔn)或RECIST定義的PD的應(yīng)對往往是終止治療,而irRC避免了過早確定PD,間隔期間的繼續(xù)治療很有可能發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶縮減。RECIST在出現(xiàn)新病灶或有意義的腫瘤負(fù)荷增加后即定義PD,造成治療終止,低估了免疫治療藥物的臨床獲益因而推進(jìn)了irRC的產(chǎn)生。irRC提供了更為全面的臨床活性評估,依據(jù)irRC可以額外鑒定約10%具有良好生存期的患者。

    表1 比較RECIST 1.1版與irRC的主要差異

    Note:1)For the present analyses,the maximum of target lesion was 10;2)If an increase in tumor burden is observed in first scheduled assessment,the baseline is reset to the value observed at the first assessment.

    4 irRC標(biāo)準(zhǔn)中尚需進(jìn)一步完善的相關(guān)問題

    4.1測量方法仍需完善 目前irRC基于WHO標(biāo)準(zhǔn)采用了二維測量,即病灶最大垂直徑乘積的總和以量化腫瘤負(fù)荷,而RECIST v1.1則采用一維測量——病灶最長直徑和淋巴結(jié)短徑[4,9,10]。兩者測量方法的差異使得運(yùn)用不同標(biāo)準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)結(jié)果難以比較,甚至有質(zhì)疑不同標(biāo)準(zhǔn)療效評估的差異可能源于測量方法的差異。因此亟需選擇更具有優(yōu)勢的合適測量方法以實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一。多項(xiàng)研究證實(shí)RECIST采用的一維測量較irRC的二維測量具有更少的測量變異[11,12]。WHO標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)生的測量變異造成了43%患者錯誤分類為PD。二維測量導(dǎo)致的測量變異對小病灶而言更需重視,它們的測量變異易造成更多的錯誤分類,極可能嚴(yán)重影響療效的客觀評價(jià)[13]。

    Nishino等[14]在57例接受ipilimumab治療的晚期黑色素瘤患者中比較了irRC使用一維測量和二維測量的差異,其中一維測量界限值的選擇基于RECIST(PR為30%,PD為20%)。根據(jù)RECIST提供的數(shù)學(xué)轉(zhuǎn)換,一維測量20%的增加對應(yīng)二維測量44%的增加。盡管兩種測量方法PD的界限值不同,研究證實(shí)了兩者的高度一致性。此外還發(fā)現(xiàn)一維測量較二維測量具有更好的可重復(fù)性且測量變異也更少。irRC使用一維測量的可行性和有效性已得到初步證實(shí),今后在irRC中是否以一維測量替代二維測量需進(jìn)一步研究。

    4.2假性進(jìn)展的定義需進(jìn)一步精確 免疫治療患者出現(xiàn)腫瘤增大或新病灶時(shí)可能是潛在的假性進(jìn)展,irRC避免了過早判定PD,使得患者能夠繼續(xù)治療,提高了免疫治療藥物的獲益。然而實(shí)體瘤中假性進(jìn)展的發(fā)生率并不高,部分患者是真正的PD[15]。Hodi等[16]的研究描述了兩種類型的假性進(jìn)展:①早期假性進(jìn)展,12周時(shí)出現(xiàn)≥25%增加而下次評估未證實(shí)PD;②延遲假性進(jìn)展,12周后出現(xiàn)≥25%增加而下次評估未證實(shí)PD。多數(shù)腫瘤負(fù)荷增加后減少的情況屬于早期假性進(jìn)展,延遲假性進(jìn)展的發(fā)現(xiàn)可能是因?yàn)闇y量變異,并不是真正的假性進(jìn)展。治療12周似乎是評價(jià)相應(yīng)療效的關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn),12周時(shí)RECIST和irRC均判定SD,RECIST判定PD而irRC判定非PD以及兩者均判定PD患者的2年生存率分別為77.6%、37.5%、17.3%[16]。因而認(rèn)為12周時(shí)應(yīng)用irRC有助于篩選PD-1抗體治療有效的患者,減少假性進(jìn)展的誤判。盡管假性進(jìn)展是免疫治療的獨(dú)特反應(yīng)模式,它需要更為詳細(xì)精確的定義,包括腫瘤縮減后SD持續(xù)時(shí)間的要求,同時(shí)也需要相關(guān)預(yù)測因子和生物標(biāo)志物以幫助區(qū)分假性進(jìn)展和真實(shí)進(jìn)展。目前臨床醫(yī)生使用irRC評估療效決策臨床時(shí)仍需結(jié)合實(shí)際,謹(jǐn)慎考慮,必要時(shí)進(jìn)行替代治療。

    4.3基線重置是否合理尚不明確 臨床實(shí)踐中,腫瘤評估通常傾向于和前次評估進(jìn)行比較,以掌握腫瘤治療的最新變化。因而irRC基于此提出“基線重置”概念:當(dāng)腫瘤負(fù)荷在初次評估有所增加時(shí),可以重置基線(將此次評估的腫瘤負(fù)荷值作為基線),運(yùn)用于后續(xù)比較。而在傳統(tǒng)WHO標(biāo)準(zhǔn)或RECIST中,腫瘤負(fù)荷始終與初始基線負(fù)荷進(jìn)行比較(判定PD時(shí)與腫瘤負(fù)荷最低點(diǎn)比較)。這是因?yàn)檫^去30多年腫瘤學(xué)家認(rèn)為,開始于基線的腫瘤負(fù)荷連續(xù)動力學(xué)評估是療效評價(jià)的基礎(chǔ),基線負(fù)荷作為描述腫瘤動力學(xué)總體趨勢的關(guān)鍵有助于研究者和臨床醫(yī)生更為全面地評估療效[17-19]。貿(mào)然引入“基線重置”概念缺乏嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的數(shù)據(jù)支持,同時(shí)也會破壞腫瘤動力學(xué)變化的整體曲線,很有可能導(dǎo)致免疫相關(guān)療效評價(jià)系統(tǒng)混亂。目前基線重置概念在各評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)中缺乏統(tǒng)一,同時(shí)也會受到假性進(jìn)展問題的影響,因此對待基線重置的問題需要慎重,其有效性和可行性仍然需要進(jìn)一步的數(shù)據(jù)支持。

    5 irRC評估免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中臨床療效的實(shí)例

    在應(yīng)用PD-1抑制劑Pembrolizumab治療黑色素瘤的多中心Ⅰb期臨床試驗(yàn)中,同時(shí)應(yīng)用irRC和RECIST 1.1版對療效進(jìn)行評價(jià)[16]。655例患者接受不同劑量的Pembrolizumab治療,包括每3周1次,每次2 mg/kg;每3周1次,每次10 mg/kg;以及每兩周1次,每次10 mg/kg。僅在發(fā)生證實(shí)的PD,不能耐受毒性,臨床醫(yī)生決策或其他原因的情況下終止治療。治療過程中每12周進(jìn)行影像學(xué)的腫瘤測量,證實(shí)影像學(xué)PD的患者繼續(xù)治療直至至少4周后的評估仍然證實(shí)PD。327例患者影像學(xué)隨訪時(shí)間≥28周,通過irRC評估發(fā)現(xiàn)7.3%(24/327)的獨(dú)特免疫相關(guān)反應(yīng),包括出現(xiàn)新病灶后的腫瘤負(fù)荷衰退和疾病穩(wěn)定,或是病灶大小先增大后減少。同時(shí)試驗(yàn)評估了RECIST和irRC均判定非PD,RECIST判定PD而irRC判定非PD以及兩者均判定PD三組患者的總生存期(Overall survival,OS)差異,發(fā)現(xiàn)RECIST判定PD而irRC判定非PD患者OS較兩者均判定PD長。三組的中位OS分別為未達(dá)到、22.5個月、8.4個月;此外2年生存率分別為77.6%、37.5%、17.3%。

    irRC在接受PD-1抗體治療的患者中發(fā)現(xiàn)了獨(dú)特的免疫相關(guān)反應(yīng),對這部分患者繼續(xù)治療可觀察到明顯的抗腫瘤效應(yīng)。盡管非典型反應(yīng)的發(fā)生率并不高,對于患者而言仍然具有重要意義。不同組別間觀察到的生存期差異證實(shí)irRC提高了患者的治療獲益,RECIST 1.1版低估了Pembrolizumab在約15%患者中的獲益。這些數(shù)據(jù)極大地支持了基于免疫相關(guān)反應(yīng)修訂的irRC,同時(shí)反映了irRC作為評估免疫治療療效標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)越性和可行性。

    6 展望

    腫瘤免疫治療是目前新興的腫瘤治療方式,免疫治療藥物的產(chǎn)生離不開簡易標(biāo)準(zhǔn)化的療效評估標(biāo)準(zhǔn)。目前主要的RECIST和irRC標(biāo)準(zhǔn)各有優(yōu)勢及不足,RECIST采用測量變異更少的一維測量,但可能低估患者獲益;irRC的二維測量相對繁復(fù)測量變異大,但是能有效避免過早判定PD。期待建立一維測量的irRC標(biāo)準(zhǔn)或修訂針對免疫相關(guān)反應(yīng)的RECIST以簡化和標(biāo)準(zhǔn)化腫瘤免疫治療的評估。如何使得測量變異最小化,精確定義假性進(jìn)展的概念,如何有效區(qū)分假性進(jìn)展和真實(shí)進(jìn)展幫助臨床決策,以及基線重置概念的合理性與統(tǒng)一化等問題仍然需要我們深入研究。相信隨著irRC越來越多的應(yīng)用以及RECIST和irRC兩種標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)一步分析比較,我們一定能在不久的將來獲得可行的標(biāo)準(zhǔn)化療效評估標(biāo)準(zhǔn),及早解決相關(guān)困擾問題。

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    [收稿2016-11-11 修回2016-12-01]

    (編輯 許四平)

    10.3969/j.issn.1000-484X.2017.06.031

    ①本文受國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81472843)和上海市科學(xué)技術(shù)委員會上海市科研計(jì)劃項(xiàng)目(14ZR1424700)資助。

    王巧紅(1993年-),女,在讀碩士,主要從事婦科惡性腫瘤臨床與基礎(chǔ)研究,E-mail:wqh930814@126.com。

    及指導(dǎo)教師:吳 霞(1973年-),女,博士,副主任醫(yī)師,副教授,碩士生導(dǎo)師,主要從事婦科惡性腫瘤臨床與基礎(chǔ)研究,E-mail:wuxia1225@aliyun.com。

    R711.75

    A

    1000-484X(2017)06-0951-04

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