免疫檢查點抑制劑治療中的療效評估：RECIST還是irRC①

王巧紅 吳 霞

(上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院婦產科，上海200127)

免疫檢查點抑制劑治療中的療效評估：RECIST還是irRC①

王巧紅 吳 霞

(上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院婦產科，上海200127)

腫瘤細胞通過多種機制產生免疫抑制環(huán)境，以逃避免疫攻擊，如破壞有效抗原遞呈、下調效應T細胞作用、上調促進免疫耐受及T細胞“無能”的通路等。腫瘤免疫治療旨在靶向機體免疫系統(tǒng)，刺激宿主產生抗腫瘤反應。2012年新英格蘭醫(yī)學雜志報道了抗程序性死亡蛋白-1(Programmed death protein-1,PD-1)、程序性死亡配體1(Programmed cell death-ligand 1,PD-L1)抗體在晚期腫瘤患者中獲得了持久的腫瘤消退及疾病穩(wěn)定期，這2個里程碑式的臨床試驗使腫瘤免疫治療進入了一個新時代[1,2]。美國《科學》雜志將癌癥免疫治療列為2013年最重大的科學突破之一，這預示著免疫治療在惡性腫瘤治療領域的廣闊前景?，F今腫瘤免疫治療已越來越多應用于患者，而適用于傳統(tǒng)化療藥物的實體瘤評價標準(Response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)不能精確地評估免疫治療療效。臨床醫(yī)生亟待熟悉和掌握免疫相關療效評價標準(immune-related response criteria，irRC)從而指導臨床實踐。本文就目前免疫檢查點抑制劑治療中irRC的應用及相關問題作一綜述。

1 RECIST

腫瘤治療中通常對腫瘤負荷進行評估，腫瘤負荷即腫瘤對機體的危害程度，包括腫瘤的大小、活躍程度、轉移情況以及不同部位腫瘤對機體的危險程度等。在腫瘤治療中，初始用藥后傳統(tǒng)化療藥物的直接細胞毒性作用常能轉化為可測量腫瘤病灶的大小變化，因此臨床實踐中腫瘤負荷的變化主要依賴病灶大小的解剖學測量，對此進行總體評估以反映療效。1981年WHO第一次發(fā)布基于解剖學測量的腫瘤療效標準用于臨床試驗，其中腫瘤的客觀緩解(Objective response，OR)是試驗的主要終點。WHO標準引入二維測量(即病灶的最長垂直徑乘積)的概念，通過評估治療后腫瘤負荷與基線負荷的變化確定療效[3]。為了適應新的影像學技術或因原始文件的概念模糊，應用WHO標準的研究組和醫(yī)藥公司常常在應用過程中根據自身情況對WHO標準進行修改，導致試驗結果的解讀出現混亂。甚至不同療效標準的應用在同一藥物得出不同的療效結論。為了應對這一問題，二十世紀九十年代中期國際工作小組組成了以標準化和簡化腫瘤治療的療效評價標準，并在2000年發(fā)布了新的標準，即RECIST[4]。初始RECIST標準定義了可測量病灶的最小尺寸，測量病灶的數目(最多10個，每個器官5個)，同時使用一維測量(病灶的最長直徑)代替二維測量評估腫瘤總體負荷，并以腫瘤的客觀緩解或疾病進展作為試驗的主要終點。這一標準隨后被各研究機構廣泛采用，并被作為腫瘤療效評估的指南。2009年RECIST工作組進行修訂并發(fā)布了1.1版本，對初始RECIST進行簡化和標準化，詳細說明了腫瘤治療評估中的各種定義及可能出現的情況。

傳統(tǒng)細胞毒性藥物通常直接作用于腫瘤細胞，發(fā)揮效應迅速，治療后能夠很快觀察到腫瘤變化，主要有三種形式：①腫瘤縮減(有效)；②腫瘤長大(進展)；③腫瘤無明顯變化(穩(wěn)定)。臨床上腫瘤化療后無明顯變化的狀態(tài)持續(xù)時間極為短暫，通常難以定義藥物的抗腫瘤效應。根據RECIST標準，將有意義的腫瘤病灶增加和出現新病灶定義為腫瘤進展(Progressive disease，PD)。一旦患者滿足PD標準，建議終止正在進行的治療并尋求替代治療。RECIST 1.1版為化療療效的客觀評價提供了標準化的方法，其中一維測量簡便易行且使變異最小化。但是RECIST的建立來源于細胞毒性藥物的臨床數據，僅將病灶縮小判定為客觀有效，忽視了疾病穩(wěn)定(Stable disease，SD)的潛在有效可能，也無法發(fā)現PD后的腫瘤客觀反應，因而RECIST標準是否適用于腫瘤免疫治療的療效評估一直有爭議。

2 免疫檢查點抑制劑治療的療效特點

免疫檢查點阻斷治療，通過抑制CTLA-4和PD-1/PD-L1途徑，旨在恢復并促進效應T細胞特異性識別和殺傷腫瘤細胞的功能。不同于化療和分子靶向治療，通過對腫瘤特異性T細胞的誘導、活化和增殖，免疫檢查點阻斷治療能系統(tǒng)性地增強全身的抗腫瘤免疫反應，產生持久的臨床療效。免疫檢查點抑制劑治療中免疫系統(tǒng)招募淋巴細胞進入腫瘤組織、啟動抗腫瘤免疫需要一定時間，因而腫瘤免疫治療療效的出現時間較化療晚，且有時可觀察到已判定為PD的患者在繼續(xù)接受免疫治療后出現疾病的改善，這種情況被稱為腫瘤免疫治療的“延遲效應”[5]。接受Ipilimumab治療的黑色素瘤患者，治療后出現腫瘤病灶增大隨后縮小的現象，相關活檢證實增大的病灶為炎癥細胞浸潤或壞死。提示免疫治療除化療的三種反應模式外，還存在第四種獨特的免疫相關反應模式，即腫瘤應答發(fā)生在腫瘤負荷增加或出現新病灶后，稱為“假性進展”。短期腫瘤負荷增加可能因為免疫細胞浸潤而非腫瘤細胞生長，而新病灶的出現可能源于基線不可測量病灶發(fā)生免疫細胞浸潤的局部炎癥反應。接受Nivolumab治療的Ⅰ期試驗，10%(11/107)患者具有明顯的免疫相關反應[6]。另一抗PD-1單抗Pembrolizumab試驗數據顯示6.7%(13/192)患者在符合RECIST的PD標準后的再次評估時發(fā)生腫瘤應答，即出現腫瘤的假性進展?；诿庖邫z查點抑制劑治療中不同于傳統(tǒng)化療藥物的療效特點，PD未必代表治療失敗，傳統(tǒng)的RECIST無法充分評估相關藥物活性，必須探尋較RECIST更合理的療效評估標準。

3 irRC

3.1irRC標準的建立 2004年、2005年，約200名專家組成工作組對他們在腫瘤免疫治療藥物的經驗進行討論，評估了487例接受Ipilimumab治療的晚期黑色素瘤患者。約30%患者在12周獲得疾病控制，包括完全緩解(Complete response，CR)，部分緩解(Partial response，PR)和SD，并觀察到SD的患者在之后較長時間內伴有腫瘤負荷的穩(wěn)定減少和緩慢發(fā)生的客觀反應(PR甚至CR)[7]。另外根據WHO標準判定為PD的患者，在腫瘤負荷增加或新病灶出現后仍然可能會發(fā)生客觀反應，因此Ipilimumab的抗腫瘤反應可能直到治療的誘導后期才會發(fā)生，并且發(fā)生于WHO標準或RECIST定義的PD之后[7,8]。據此工作組得出以下結論：①免疫治療測量抗腫瘤活性的出現時間可能較化療藥物晚；②免疫治療的客觀反應可能出現在傳統(tǒng)標準判定的PD之后；③除非PD得到證實否則并不適合終止治療；④建議允許臨床不重要的PD(如小的新病灶)；⑤持續(xù)SD可能代表抗腫瘤活性。2009年irRC發(fā)布，基于修訂的WHO標準，應用腫瘤病灶的二維測量即最長垂直徑的乘積之和，將可測量的新病灶納入總體腫瘤負荷，比較總體腫瘤負荷與基線負荷間變化進行療效評估，并且CR、PR、PD的確認需要間隔至少4周的重復評估方可證實[9]。3.2irRC與RECIST 1.1版的差異 表1總結了irRC與RECIST 1.1版間的差異。irRC創(chuàng)新性地將可測量新病灶納入總體腫瘤負荷，而不在新病灶出現時直接判定為PD。試驗發(fā)現即使新病灶的測量包括在腫瘤負荷的計算中，部分患者實際的總體抗腫瘤效應并未減少。irRC在病灶增加大于25%時，仍然繼續(xù)治療并進行二次評估，只有連續(xù)兩次有意義的總體腫瘤負荷增加才被認為PD。對于WHO標準或RECIST定義的PD的應對往往是終止治療，而irRC避免了過早確定PD，間隔期間的繼續(xù)治療很有可能發(fā)現腫瘤病灶縮減。RECIST在出現新病灶或有意義的腫瘤負荷增加后即定義PD，造成治療終止，低估了免疫治療藥物的臨床獲益因而推進了irRC的產生。irRC提供了更為全面的臨床活性評估，依據irRC可以額外鑒定約10%具有良好生存期的患者。

表1 比較RECIST 1.1版與irRC的主要差異

Note：1)For the present analyses,the maximum of target lesion was 10；2)If an increase in tumor burden is observed in first scheduled assessment,the baseline is reset to the value observed at the first assessment.

4 irRC標準中尚需進一步完善的相關問題

4.1測量方法仍需完善 目前irRC基于WHO標準采用了二維測量，即病灶最大垂直徑乘積的總和以量化腫瘤負荷，而RECIST v1.1則采用一維測量——病灶最長直徑和淋巴結短徑[4,9,10]。兩者測量方法的差異使得運用不同標準的臨床試驗結果難以比較，甚至有質疑不同標準療效評估的差異可能源于測量方法的差異。因此亟需選擇更具有優(yōu)勢的合適測量方法以實現標準的統(tǒng)一。多項研究證實RECIST采用的一維測量較irRC的二維測量具有更少的測量變異[11,12]。WHO標準產生的測量變異造成了43%患者錯誤分類為PD。二維測量導致的測量變異對小病灶而言更需重視，它們的測量變異易造成更多的錯誤分類，極可能嚴重影響療效的客觀評價[13]。

Nishino等[14]在57例接受ipilimumab治療的晚期黑色素瘤患者中比較了irRC使用一維測量和二維測量的差異，其中一維測量界限值的選擇基于RECIST(PR為30%，PD為20%)。根據RECIST提供的數學轉換，一維測量20%的增加對應二維測量44%的增加。盡管兩種測量方法PD的界限值不同，研究證實了兩者的高度一致性。此外還發(fā)現一維測量較二維測量具有更好的可重復性且測量變異也更少。irRC使用一維測量的可行性和有效性已得到初步證實，今后在irRC中是否以一維測量替代二維測量需進一步研究。

4.2假性進展的定義需進一步精確 免疫治療患者出現腫瘤增大或新病灶時可能是潛在的假性進展，irRC避免了過早判定PD，使得患者能夠繼續(xù)治療，提高了免疫治療藥物的獲益。然而實體瘤中假性進展的發(fā)生率并不高，部分患者是真正的PD[15]。Hodi等[16]的研究描述了兩種類型的假性進展：①早期假性進展，12周時出現≥25%增加而下次評估未證實PD；②延遲假性進展，12周后出現≥25%增加而下次評估未證實PD。多數腫瘤負荷增加后減少的情況屬于早期假性進展，延遲假性進展的發(fā)現可能是因為測量變異，并不是真正的假性進展。治療12周似乎是評價相應療效的關鍵時間點，12周時RECIST和irRC均判定SD，RECIST判定PD而irRC判定非PD以及兩者均判定PD患者的2年生存率分別為77.6%、37.5%、17.3%[16]。因而認為12周時應用irRC有助于篩選PD-1抗體治療有效的患者，減少假性進展的誤判。盡管假性進展是免疫治療的獨特反應模式，它需要更為詳細精確的定義，包括腫瘤縮減后SD持續(xù)時間的要求，同時也需要相關預測因子和生物標志物以幫助區(qū)分假性進展和真實進展。目前臨床醫(yī)生使用irRC評估療效決策臨床時仍需結合實際，謹慎考慮，必要時進行替代治療。

4.3基線重置是否合理尚不明確 臨床實踐中，腫瘤評估通常傾向于和前次評估進行比較，以掌握腫瘤治療的最新變化。因而irRC基于此提出“基線重置”概念：當腫瘤負荷在初次評估有所增加時，可以重置基線(將此次評估的腫瘤負荷值作為基線)，運用于后續(xù)比較。而在傳統(tǒng)WHO標準或RECIST中，腫瘤負荷始終與初始基線負荷進行比較(判定PD時與腫瘤負荷最低點比較)。這是因為過去30多年腫瘤學家認為，開始于基線的腫瘤負荷連續(xù)動力學評估是療效評價的基礎，基線負荷作為描述腫瘤動力學總體趨勢的關鍵有助于研究者和臨床醫(yī)生更為全面地評估療效[17-19]。貿然引入“基線重置”概念缺乏嚴謹科學的數據支持，同時也會破壞腫瘤動力學變化的整體曲線，很有可能導致免疫相關療效評價系統(tǒng)混亂。目前基線重置概念在各評價標準中缺乏統(tǒng)一，同時也會受到假性進展問題的影響，因此對待基線重置的問題需要慎重，其有效性和可行性仍然需要進一步的數據支持。

5 irRC評估免疫檢查點抑制劑治療中臨床療效的實例

在應用PD-1抑制劑Pembrolizumab治療黑色素瘤的多中心Ⅰb期臨床試驗中，同時應用irRC和RECIST 1.1版對療效進行評價[16]。655例患者接受不同劑量的Pembrolizumab治療，包括每3周1次，每次2 mg/kg；每3周1次，每次10 mg/kg；以及每兩周1次，每次10 mg/kg。僅在發(fā)生證實的PD，不能耐受毒性，臨床醫(yī)生決策或其他原因的情況下終止治療。治療過程中每12周進行影像學的腫瘤測量，證實影像學PD的患者繼續(xù)治療直至至少4周后的評估仍然證實PD。327例患者影像學隨訪時間≥28周，通過irRC評估發(fā)現7.3%(24/327)的獨特免疫相關反應，包括出現新病灶后的腫瘤負荷衰退和疾病穩(wěn)定，或是病灶大小先增大后減少。同時試驗評估了RECIST和irRC均判定非PD，RECIST判定PD而irRC判定非PD以及兩者均判定PD三組患者的總生存期(Overall survival，OS)差異，發(fā)現RECIST判定PD而irRC判定非PD患者OS較兩者均判定PD長。三組的中位OS分別為未達到、22.5個月、8.4個月；此外2年生存率分別為77.6%、37.5%、17.3%。

irRC在接受PD-1抗體治療的患者中發(fā)現了獨特的免疫相關反應，對這部分患者繼續(xù)治療可觀察到明顯的抗腫瘤效應。盡管非典型反應的發(fā)生率并不高，對于患者而言仍然具有重要意義。不同組別間觀察到的生存期差異證實irRC提高了患者的治療獲益，RECIST 1.1版低估了Pembrolizumab在約15%患者中的獲益。這些數據極大地支持了基于免疫相關反應修訂的irRC，同時反映了irRC作為評估免疫治療療效標準的優(yōu)越性和可行性。

6 展望

腫瘤免疫治療是目前新興的腫瘤治療方式，免疫治療藥物的產生離不開簡易標準化的療效評估標準。目前主要的RECIST和irRC標準各有優(yōu)勢及不足，RECIST采用測量變異更少的一維測量，但可能低估患者獲益；irRC的二維測量相對繁復測量變異大，但是能有效避免過早判定PD。期待建立一維測量的irRC標準或修訂針對免疫相關反應的RECIST以簡化和標準化腫瘤免疫治療的評估。如何使得測量變異最小化，精確定義假性進展的概念，如何有效區(qū)分假性進展和真實進展幫助臨床決策，以及基線重置概念的合理性與統(tǒng)一化等問題仍然需要我們深入研究。相信隨著irRC越來越多的應用以及RECIST和irRC兩種標準的進一步分析比較，我們一定能在不久的將來獲得可行的標準化療效評估標準，及早解決相關困擾問題。

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[收稿2016-11-11 修回2016-12-01]

(編輯 許四平)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.06.031

①本文受國家自然科學基金面上項目(81472843)和上海市科學技術委員會上海市科研計劃項目(14ZR1424700)資助。

王巧紅(1993年-)，女，在讀碩士，主要從事婦科惡性腫瘤臨床與基礎研究，E-mail：wqh930814@126.com。

及指導教師：吳 霞(1973年-)，女，博士，副主任醫(yī)師，副教授，碩士生導師，主要從事婦科惡性腫瘤臨床與基礎研究，E-mail:wuxia1225@aliyun.com。

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1000-484X(2017)06-0951-04