TRIM蛋白家族調節(jié)NF-κB信號通路的研究進展①

金 爭 李 冬 閆東梅 朱 迅

(吉林大學基礎醫(yī)學院免疫學系，長春130021)

·專題綜述·

TRIM蛋白家族調節(jié)NF-κB信號通路的研究進展①

金 爭 李 冬 閆東梅 朱 迅

(吉林大學基礎醫(yī)學院免疫學系，長春130021)

核因子-κB(Nuclear factor-kappa B，NF-κB)作為重要的核轉錄因子參與調節(jié)機體的免疫應答，一旦其調節(jié)發(fā)生異常將會導致免疫疾病、神經(jīng)退行性病變、新陳代謝疾病、腫瘤等。磷酸化、泛素化等轉錄后修飾可調節(jié)NF-κB信號通路。E3泛素連接酶在泛素化的過程中起重要作用[1]。TRIM(Tripartite motif)蛋白是E3泛素連接酶中RING家族成員，由RING、B-Box、Coil-coiled和C端結構域構成[2]。已有研究證明在感染等病理條件下，TRIM蛋白能調節(jié)固有免疫應答[3]。最近研究表明，TRIM作為泛素連接酶調節(jié)NF-κB信號通路[4]。我們將對TRIM家族蛋白調節(jié)NF-κB信號通路及其在免疫疾病中的研究進展做簡要綜述。

1 TRIM蛋白家族

近年來，隨著對TRIM蛋白家族研究的不斷深入，TRIM蛋白的重要性也越來越突出。TRIM蛋白屬于E3泛素連接酶中RING家族，所有的哺乳動物都表達TRIM蛋白，人類大約表達60種TRIM蛋白及8種TRIM樣蛋白，小鼠表達64種TRIM蛋白，蠕蟲和蒼蠅只表達10～20種TRIM蛋白[3]。TRIM蛋白家族最顯著的特點是具有三結構域(Tripartite-motif domain)結構，從N端到C端依次是一個鋅指結構域(RING domain)、一個或兩個B-Box結構域(B-Box domain)、一個卷曲螺旋結構域(Coiled-coil domain)和C端的非特異性的結構域(C-terminal domain)，故TRIM蛋白也被稱為RBCC蛋白[5]。大多數(shù)研究認為，RING結構域能特異性結合E2泛素結合酶，從而發(fā)揮E3泛素連接酶的作用[6,7]。也有研究表明，RING結構域在蛋白相互作用中也有一定作用，可能參與NF-κB信號通路的調節(jié)[6,8]?，F(xiàn)有的研究對B-Box結構與功能的了解十分有限，TRIM蛋白中的B-Box被證實與自身免疫疾病有關。B-Box在結構上與RING類似，有人認為它也可以作為E2的結合位點發(fā)揮E3泛素連接酶的作用，如TRIM16缺少RING結構域，在體外實驗中仍發(fā)揮E3泛素連接酶的作用[9]。Coiled-coil結構域主要參與同源二聚體的相互作用和低聚反應[10-12]，促進大分子復合物的形成，影響蛋白的亞細胞定位[12]，并且異源二聚體的形成使卷曲螺旋結構域的功能更加多元化[5]。

TRIM蛋白有多種表達形式，細胞質、細胞核中均有表達。表達的部位大多數(shù)與明確定義的亞細胞結構如內質網(wǎng)、高爾基體無關，而是表達于其他亞細胞區(qū)域[12,13]，如TRIM19表達于核體，參與轉錄的調節(jié)[14,15]。

TRIM蛋白因有RING結構而被歸為E3泛素連接酶的RING家族，在泛素化中發(fā)揮作用[3]。泛素化是泛素分子以共價鍵結合特異性目的蛋白的賴氨酸殘基，發(fā)生轉錄后修飾的過程[16]。泛素活化酶(E1)、泛素交聯(lián)酶(E2)、泛素連接酶(E3)是泛素化的重要組成部分，其中E3的作用是將E2與目的蛋白連接[16]。最初，泛素化被認為是蛋白酶降解的一種機制，隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)泛素化也可以調節(jié)其他的細胞過程，如轉錄、蛋白質的運輸[16]。泛素化參與了許多病理過程，如腫瘤、炎癥及自身免疫紊亂[17-19]。TRIM蛋白作為泛素連接酶參與抗病毒和調節(jié)免疫相關信號通路的過程。但是，TRIM蛋白家族所有成員是否都具有泛素連接酶作用并未得到證實[20]。

2 TRIM家族蛋白對NF-κB信號通路的調節(jié)

NF-κB信號通路和TRIM蛋白之間存在相互作用。有研究表明，NF-κB信號通路能調節(jié)TRIM家族蛋白的表達，TRIM家族蛋白也能雙向調節(jié)NF-κB信號通路。如腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor alpha，TNF-α)介導的NF-κB信號通路活化能上調TRIM9、TRIM21、TRIM62的表達，而這些TRIM蛋白反過來又可對NF-κB信號通路產(chǎn)生正向或負向調節(jié)[2,21,22]，見表1。

3 TRIM家族蛋白調節(jié)NF-κB信號通路的機制

NF-κB是一個轉錄因子蛋白家族，包括5個亞單位：RelA(p65)、RelB、c-Rel、p50和p52。NF-κB分為經(jīng)典通路和非經(jīng)典通路兩大部分，二者既相互影響又相互獨立。經(jīng)典通路中，TNF-α、脂多糖(LPS)、IL-1等通過受體將信號傳遞至細胞內，接頭蛋白MyD88(Myeloid differentiation primary response gene 88)招募TRAF6(TNF receptor associated factor 6)，后者通過自身泛素化形成一個包括在內IKK(Inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase)復合物激酶(TAK1、TAB2/3)的復合物，復合物中的TAK1能激活IKK復合物(IKK-α、IKK-β、NEMO)，IKK復合物被激活后，作用于NF-κB抑制物IκBα(Inhibitor of NF-κB)，使之磷酸化，進而發(fā)生泛素化修飾并通過蛋白酶體通路降解，從而釋放核因子p65/RelA和p50/52復合物入核，結合相應的DNA位點，調控相關基因轉錄[23]。在非經(jīng)典通路中，CD40L(腫瘤壞死因子相關激活蛋白)、B細胞激活因子(BAFF/Blys)、LT-β(Lymphotoxin-β)等刺激下，TRAF3、TRAF2被招募與受體形成復合物，TRAF2的RING結構使TRAF3發(fā)生多聚泛素化，復合物降解，NIK(NF-κB-inducing kinase)被激活，促進IKK-α的磷酸化，被激活的NIK和IKK-α 一起磷酸化p100并加工成p52，使p52/RelB復合物活化，啟動NF-κB非經(jīng)典通路[24,25]。近年來大量的研究證實，RIG-Ⅰ(Retinoic acid inducible gene Ⅰ)也可激活NF-κB信號通路。RIG-Ⅰ能夠識別病毒的RNA組分，并通過自身的CARD(Anino-terminal caspase recruitment domain)與下游信號分子MAVS(Mitochondrial antiviral signaling proteinprovided)的CARD相互作用來傳遞信號，MAVS含有兩個TRAF6結合模序,能夠與TRAF6結合，激活細胞轉錄因子NF-κB，使其進入細胞核內，結合相應的DNA序列，增強機體抵抗病毒的能力[26]。TRIF(TIR-domain-containing adaptor inducing interferon-β)及RIP1(Receptor-interacting protein 1)也可介導NF-κB信號通路。在LPS等刺激下，Toll樣受體招募TRIF，RIP1結合于TRIF C端，并通過同型DD結構域與TRADD(TNF receptor associated death domain protein)結合，TRADD連接E3泛素連接酶，使RIP1發(fā)生K63位多聚泛素化修飾，泛素化的RIP1被TAB2/TAB3識別，并由此激活TAK1，從而激活NF-κB信號通路[27]。TRIM家族蛋白可結合以上通路中的多個靶點，正向或負向調節(jié)NF-κB信號通路，從而調節(jié)各種生理或病理活動，見圖1。

表1 TRIM家族蛋白對NF-κB信號通路的調節(jié)

圖1 NF-κB信號通路Fig.1 NF-κB signaling pathways

3.1TRIM家族蛋白對TRAF6調節(jié) TRAF6蛋白屬于TRAF家族，能介導多種信號通路，其中包括NF-κB信號通路。在LPS等刺激物激活的NF-κB信號通路中，TRAF6通過自身泛素化而活化IKK激酶TAK1，調節(jié)NF-κB信號通路[28]。TRIM12c是TRIM5樣蛋白，在巨噬細胞和樹突狀細胞中，能結合TRAF6，促進其泛素化，激活TAK1，正向調節(jié)NF-κB信號通路[29]。人巨細胞病毒與TRIM23結合，后者促進 TRAF6的自身泛素化，從而實現(xiàn)對 NF-κB信號通路的正向調節(jié)[30]。TFG(TPK-fused gene)能作用于TRAF6，激活NF-κB。在TLR3(Toll-like receptor 3)介導的信號通路中，TRIM68通過結合TFG抑制TRAF6激活，負向調節(jié)NF-κB信號通路[31]。在巨噬細胞中，TRIM38結合TRAF6，對其進行K48位的多聚泛素化修飾，促進TRAF6蛋白酶體通路的降解，抑制TLR(Toll-like receptor)介導的NF-κB信號通路[32]。

3.2TRIM家族蛋白對IKK復合物激酶的調節(jié) IKK復合物激酶(TAK1、TAB2/3)對IKK復合物的激活至關重要。在IL-1β、TNF-α等介導的NF-κB信號通路中，TRIM8結合TAK1，介導其K63位的多聚泛素化，激活TAK1，正向調節(jié)NF-κB信號通路[33]。TRIM30α結合TAB2-TAB3-TAK1復合物，促進TAB2-TAB3的降解，抑制TLRs介導的NF-κB信號通路的激活[34]。TRIM22能激活人巨噬細胞中的NF-κB信號通路，但其機制不清[35,36]。也有研究發(fā)現(xiàn)TRIM22通過RING結構域降解TAB2，負向調節(jié)TRAF6介導的NF-κB信號通路[36]。最近研究顯示，TRIM38作為E3泛素連接酶促進TAB2/3的溶酶體降解，抑制TNF-α和IL-1β介導的NF-κB信號通路[37]。

3.3TRIM家族蛋白對IKK復合物的調節(jié) IKK復合物能激活IκB，使其降解，解除IκB對NF-κB的抑制作用。TRIM23不僅能通過TRAF6調節(jié)NF-κB信號通路，還可通過調節(jié)IKK復合物影響NF-κB信號通路。有研究證明在抗病毒的免疫應答中，TRIM23作為E3泛素連接酶介導NEMO(IKKγ)的K27位多聚泛素化，激活下游通路，正向調節(jié)NF-κB通路[38]。TRIM13是內質網(wǎng)上的E3泛素連接酶，能通過抑制NEMO泛素化，抑制NF-κB信號通路[39]。NEDD8(Neural precursor cell-expressed developm-entally downregulated 8)分子是一類結構上與泛素相似的分子，參與蛋白質翻譯后修飾，這一過程被稱為Neddylation。在消化道腫瘤的研究中，NEDD8能特異性結合并修飾NEMO，抑制NEMO的活化，從而抑制NF-κB信號通路。TRIM40結合NEDD8，增強NEDD8對NEMO的抑制作用，從而負向調節(jié)NF-κB信號通路。進一步研究發(fā)現(xiàn)，TRIM40在正常胃腸道上皮細胞中高表達，在胃腸道的炎癥和腫瘤中低表達[40]。TRIM68不僅能通過結合TFG抑制TRAF6激活，也可通過結合TFG 抑制NEMO的激活，從而抑制NF-κB信號通路[31]。在感染HTLV1(Human T-lymphotropic virus 1)的細胞中，Tax蛋白使IKK-β持續(xù)磷酸化，激活NF-κB信號通路，促進細胞增殖。TRIM21抑制Tax蛋白的表達，介導寡聚泛素化使IKK-β發(fā)生自噬降解，從而抑制NF-κB信號通路[41]。TRIM27結合IKK復合物，抑制后者的激活，負向調節(jié)TNF、IL-1、TLR3及病毒感染激活的NF-κB信號通路[42]。

3.4TRIM家族蛋白對IκB的調節(jié) 在靜息狀態(tài)下，IκB與NF-κB結合，抑制NF-κB信號通路。TRIM20，也稱為MEFV(Mediterranean fever)蛋白，是Caspase-1的靶蛋白，其N端結構域結合IκBα，促進鈣蛋白酶介導的IκBα的降解，從而正向調節(jié)NF-κB信號通路[43]。TRIM9結合β-TrCP(E3泛素連接酶復合物)，阻止β-TrCP與IκBα結合，并防止β-TrCP降解，負向調節(jié)NF-κB信號通路[44]。

3.5TRIM家族蛋白對NF-κB轉錄的調節(jié) TRIM家族蛋白對NF-κB也有一定的調節(jié)作用。TRIM19，又稱PML(Promyelocytic leukemia)蛋白，其C端結構域能結合RelA和p65，阻止RelA和p65與同源增強子的結合，抑制NF-κB信號通路[45]。PIAS3(Protein inhibitor of activated STAT 3)可作為SUMO(Small ubiquitin-like modifier)的E3連接酶，通過加強SUMO與NF-κB的結合促進NF-κB的SUMO化修飾，使p65從細胞核轉移至細胞質，抑制NF-κB信號通路。TRIM8不僅能通過TAK1激活NF-κB，同時它也是一個核蛋白，在核內通過抑制PIAS3，促進p65從細胞質轉移至細胞核，正向調節(jié)NF-κB信號通路[46]。TRIM20的N端結構域不僅能結合IκBα，還能結合p65，促進p65入核，正向調節(jié)NF-κB信號通路[43]。

3.6TRIM家族蛋白對NF-κB信號通路其他分子的調節(jié) 除上述分子外，TRIM家族蛋白還通過其他分子調節(jié)NF-κB信號通路。仙人掌素(Cactin)是NF-κB的抑制劑，在TNF-α介導的NF-κB信號通路中，TRIM39通過增強仙人掌素的穩(wěn)定性，間接負向調節(jié)NF-κB信號通路[47]。非小細胞肺癌中，TRIM44通過上調CXCL16(C-X-C chemokine ligand 16)和MMP9(Matrix metallopeptidase 9)激活NF-κB信號通路，促進非小細胞肺癌的發(fā)展，但其機制不清[48]。另有研究表明，在抗病毒感染中，TRIM44通過B-Box結合MAVS，阻止MAVS的K48位多聚泛素化修飾，避免其降解，增強了穩(wěn)定性，正向調節(jié)NF-κB信號通路[49]。ECSIT(Evolutionarily conserved signaling intermediate in Toll pathways)是RLR信號通路中的關鍵分子，TRIM59結合并抑制ECSIT的激活，抑制RIG-Ⅰ介導的NF-κB信號通路[50]。 TRIM25羧基末端的SYBR結構域結合于RIG-Ⅰ N端的CARD結構域，促進了CARD結構域K63位的泛素化修飾，正向調節(jié)NF-κB信號通路[51]。通過調節(jié)RIG-Ⅰ多聚泛素化正向調節(jié)NF-κB信號通路。TRIM4也是通過對RIG-Ⅰ進行K63位的泛素化修飾，正向調節(jié)NF-κB信號通路[52]。TRIM1、TRIM62和TRIM32正向調節(jié)NF-κB信號通路，TRIM45負向調節(jié)NF-κB信號通路，但其機制尚不十分明確[53，54]。以上研究表明，在生理或病理情況下，TRIM家族蛋白對NF-κB信號通路的調節(jié)具有重要意義。

4 展望

TRIM家族蛋白對NF-κB信號通路的調節(jié)在炎癥、細胞信號通路中起重要作用。對于許多疾病，如腫瘤、炎癥、自身免疫病，NK-κB是有效的藥物作用靶點[55,56]。但是目前針對NF-κB的非選擇性或完全性抑制存在一定的局限性及副作用。非甾體類抗炎藥最早應用于炎癥的治療中，阿司匹林和水楊酸鈉通過作用于IKK-β上三磷酸腺苷(ATP)的結合位點抑制NF-κB信號通路[57]，但其可引發(fā)嚴重的超敏反應[58]。糖皮質激素類藥物用于過敏及自身免疫病，是利用其對NF-κB信號通路的抑制作用[59]，而隨之而來的是肝、肌肉等葡萄糖不耐受疾病[60]。硼替佐米是蛋白酶體抑制劑，能阻斷IκBα的降解，抑制NF-κB，目前已成功應用于血液腫瘤的治療[61,62]，但在實體瘤中應用十分有限。TRIM家族蛋白能適度調節(jié)NF-κB信號通路，在特定的生理病理條件下，可以形成高級結構作為信號轉導體，因此可以作為一個有效的作用靶點，為臨床許多與NF-κB信號通路異常有關疾病的治療提供新思路。

[1] Won M,Byun HS,Park KA,etal.Post-translational control of NF-κB signaling by ubiquitination[J].Archives Pharmacal Res,2016,39(8):1075-1084.

[2] Tomar D,Singh R.TRIM family proteins:emerging class of RING E3 ligases as regulator of NF-kappaB pathway[J].Biol Cell,2015,107(1):22-40.

[3] Kawai T,Akira S.Regulation of innate immune signalling pathways by the tripartite motif (TRIM) family proteins[J].EMBO Mole Med,2011,3(9):513-527.

[4] Rajsbaum R,Garcia-Sastre A,Versteeg GA.TRIMmunity:the roles of the TRIM E3-ubiquitin ligase family in innate antiviral immunity[J].J Mole Biol,2014,426(6):1265-1284.

[5] Napolitano LM,Meroni G.TRIM family:Pleiotropy and diversi-fication through homomultimer and heteromultimer formation[J].IUBMB life,2012,64(1):64-71.

[6] Kentsis A,Borden KL.Construction of macromolecular assemblages in eukaryotic processes and their role in human disease:linking RINGs together[J].Current Protein Peptide Sci,2000,1(1):49-73.

[7] Meroni G,Diez-Roux G.TRIM/RBCC,a novel class of ′single protein RING finger′ E3 ubiquitin ligases[J].Bio Essays,2005,27(11):114711-114757.

[8] Borden KL.RING fingers and B-boxes:zinc-binding protein-protein interaction domains[J].Biochem Cell Biol,1998,76(2-3):351-358.

[9] Bell JL,Malyukova A,Holien JK,etal.TRIM16 acts as an E3 ubiquitin ligase and can heterodimerize with other TRIM family members[J].PLoS One,2012,7(5):e37470.

[10] Cao T,Borden KL,Freemont PS,etal.Involvement of the rfp tripartite motif in protein-protein interactions and subcellular distribution[J].J Cell Sci,1997,110 (14)：1563-1571.

[11] Cainarca S,Messali S,Ballabio A,etal.Functional characterization of the Opitz syndrome gene product (midin):evidence for homodimerization and association with microtubules throughout the cell cycle[J].Human Mole Genetics,1999,8(8):1387-1396.

[12] Reymond A,Meroni G,Fantozzi A,etal.The tripartite motif family identifies cell compartments[J].EMBO J,2001,20(9):2140-2151.

[13] Short KM,Cox TC.Subclassification of the RBCC/TRIM superfamily reveals a novel motif necessary for microtubule binding[J].J Biological Chemis,2006,281(13):8970-8980.

[14] Bernardi R,Pandolfi PP.Structure,dynamics and functions of promyelocytic leukaemia nuclear bodies[J].Nat Rev Mole Cell Biol,2007,8(12):1006-1016.

[15] Van damme E,Laukens K,Dang TH,etal.A manually curated network of the PML nuclear body interactome reveals an important role for PML-NBs in SUMO ylation dynamics[J].Int J Biological Sci,2010,6(1):51-67.

[16] Pickart CM,Eddins MJ.Ubiquitin:structures,functions,mechanisms[J].Biochimicaet Biophysica Acta,2004,1695(1-3):55-72.

[17] Cambiaghi V,Giuliani V,Lombardi S,etal.TRIM proteins in cancer[J].Adv Experimental Med Biol,2012,770:77-91.

[18] Micale L,Chaignat E,Fusco C,etal.The tripartite motif:structure and function[J].Adv Experimental Med Biol,2012,770:11-25.

[19] Petrera F,Meroni G.TRIM proteins in development[J].Adv Experimental Med Biol,2012,770:131-141.

[20] Ozato K,Shin DM,Chang TH,etal.TRIM family proteins and their emerging roles in innate immunity[J].Nat Rev Immunol,2008,8(11):849-860.

[21] Schwamborn J,Lindecke A,Elvers M,etal.Microarray analysis of tumor necrosis factor alpha induced gene expression in U373 human glioblastoma cells[J].BMC genomics,2003,4(1):46.

[22] Dos santos CC,Han B,Andrade CF,etal.DNA microarray analysis of gene expression in alveolar epithelial cells in response to TNFalpha,LPS,and cyclic stretch[J].Physiological Genomics,2004,19(3):331-342.

[23] Mitchell S,Vargas J.Signaling via the NFkappaB system[J].2016,8(3):227-241.

[24] Hayden MS,Ghosh S.NF-kappaB in immunobiology[J].Cell Res,2011,21(2):223-244.

[25] Sanjo H,Zajonc DM,Braden R,etal.Allosteric regulation of the ubiquitin:NIK and ubiquitin:TRAF3 E3 ligases by the lymphotoxin-beta receptor[J].J Biological Chem,2010,285(22):17148-17155.

[26] Seth RB,Sun L,Ea CK,etal.Identification and characterization of MAVS,a mitochondrial antiviral signaling protein that activates NF-kappaB and IRF 3[J].Cell,2005,122(5):669-682.

[27] Ermolaeva MA,Michallet MC,Papadopoulou N,etal.Function of TRADD in tumor necrosis factor receptor 1 signaling and in TRIF-dependent inflammatory responses[J].Nat Immunol,2008,9(9):1037-1046.

[28] Wang C,Deng L,Hong M,etal.TAK1 is a ubiquitin-dependent kinase of MKK and IKK[J].Nature,2001,412(6844):346-351.

[29] Chang TH,Yoshimi R.Tripartite Motif (TRIM) 12c,a mouse homolog of TRIM5,is a ubiquitin ligase that stimulates Type I IFN and NF-kappaB pathways along with TNFR-associated factor 6[J].J Immunol,2015,195(11):5367-5379.

[30] Poole E,Groves I,Macdonald A,etal.Identification of TRIM23 as a cofactor involved in the regulation of NF-kappaB by human cytomegalovirus[J].J Virol,2009,83(8):3581-3590.

[31] Wynne C,Lazzari E,Smith S,etal.TRIM68 negatively regulates IFN-beta production by degrading TRK fused gene,a novel driver of IFN-beta downstream of anti-viral detection systems[J].PLoS One,2014,9(7):e101503.

[32] Zhao W,Wang L,Zhang M,etal.E3 ubiquitin ligase tripartite motif 38 negatively regulates TLR-mediated immune responses by proteasomal degradation of TNF receptor-associated factor 6 in macrophages[J].J Immunol(Baltimore,Md :1950),2012,188(6):2567-2574.

[33] Li Q,Yan J,Mao AP,etal.Tripartite motif 8 (TRIM8) modulates TNFalpha-and IL-1beta-triggered NF-kappaB activation by targeting TAK1 for K63-linked polyubiquitination[J].Proc Nat Acad Sci U S A,2011,108(48):19341-19346.

[34] Shi M,Deng W,Bi E,etal.TRIM30 alpha negatively regulates TLR-mediated NF-kappa B activation by targeting TAB2 and TAB3 for degradation[J].Nat Immunol,2008,9(4):369-377.

[35] Yu S,Gao B,Duan Z,etal.Identification of tripartite motif-containing 22 (TRIM22) as a novel NF-kappaB activator[J].Biochemical Biophysical Res Communicat,2011,410(2):247-251.

[36] Qiu H,Huang F,Xiao H,etal.TRIM22 inhibits the TRAF6-stimulated NF-kappaB pathway by targeting TAB2 for degradation[J].Virologica Sinica,2013,28(4):209-215.

[37] Hu MM,Yang Q,Zhang J,etal.TRIM38 inhibits TNFalpha-and IL-1beta-triggered NF-kappaB activation by mediating lysosome-dependent degradation of TAB2/3[J].Proc Nat Acad Sci U S A,2014,111(4):1509-1514.

[38] Arimoto K,Funami K,Saeki Y,etal.Polyubiquitin conjugation to NEMO by triparite motif protein 23 (TRIM23) is critical in antiviral defense[J].Proc Nat Acad Sci U S A,2010,107(36):15856-15861.

[39] Tomar D,Singh R.TRIM13 regulates ubiquitination and turnover of NEMO to suppress TNF induced NF-kappaB activation[J].Cellular Signal,2014,26(12):2606-2613.

[40] Noguchi K,Okumura F,Takahashi N,etal.TRIM40 promotes neddylation of IKKgamma and is downregulated in gastrointestinal cancers[J].Carcinogenesis,2011,32(7):995-1004.

[41] Niida M,Tanaka M,Kamitani T.Downregulation of active IKK beta by Ro52-mediated autophagy[J].Mole Immunol,2010,47(14):2378-2387.

[42] Zha J,Han KJ,Xu LG,etal.The Ret finger protein inhibits signaling mediated by the noncanonical and canonical IkappaB kinase family members[J].J Immunol(Baltimore,Md :1950),2006,176(2):1072-1080.

[43] Chae JJ,Wood G,Richard K,etal.The familial Mediterranean fever protein,pyrin,is cleaved by caspase-1 and activates NF-kappaB through its N-terminal fragment[J].Blood,2008,112(5):1794-1803.

[44] Shi M,Cho H,Inn KS,etal.Negative regulation of NF-kappaB activity by brain-specific TRIpartite motif protein 9[J].Nat Communicat,2014,5(26):4820-4820.

[45] Wu WS,Xu ZX,Hittelman WN,etal.Promyelocytic leukemia protein sensitizes tumor necrosis factor alpha-induced apoptosis by inhibiting the NF-kappaB survival pathway[J].J Biological Chemist,2003,278(14):12294-12304.

[46] Tomar D,Sripada L,Prajapati P,etal.Nucleo-cytoplasmic trafficking of TRIM8,a novel oncogene,is involved in positive regulation of TNF induced NF-kappaB pathway[J].PLoS One,2012,7(11):e48662.

[47] Suzuki M,Watanabe M,Nakamaru Y,etal.TRIM39 negatively regulates the NFkappaB-mediated signaling pathway through stabilization of cactin[J].Cell Mole Life Sci,2016,73(5):1085-1101.

[48] Luo Q,Lin H,Ye X,etal.Trim44 facilitates the migration and invasion of human lung cancer cells via the NF-kappaB signaling pathway[J].Int J Clin Oncol,2015,20(3):508-517.

[49] Yang B,Wang J,Wang Y,etal.Novel function of Trim44 promotes an antiviral response by stabilizing VISA[J].J Immunol(Baltimore,Md :1950),2013,190(7):3613-3619.

[50] Kondo T,Watanabe M,Hatakeyama S.TRIM59 interacts with ECSIT and negatively regulates NF-kappaB and IRF-3/7-mediated signal pathways[J].Biochemical Biophysical Res Communicat,2012,422(3):501-557.

[51] Gack MU,Shin YC,Joo CH,etal.TRIM25 RING-finger E3 ubiquitin ligase is essential for RIG-I-mediated antiviral activity[J].Nature,2007,446(7138):916-920.

[52] Yan J,Li Q,Mao AP,etal.TRIM4 modulates type I interferon induction and cellular antiviral response by targeting RIG-I for K63-linked ubiquitination[J].J Mole Cell Biol,2014,6(2):154-163.

[53] Uchil PD,Hinz A,Siegel S,etal.TRIM protein-mediated regulation of inflammatory and innate immune signaling and its association with antiretroviral activity[J].J Virol,2013,87(1):257-272.

[54] Shibata M,Sato T,Nukiwa R,etal.TRIM45 negatively regulates NF-kappaB-mediated transcription and suppresses cell proliferation[J].Biochemical Biophysical Res Communicat,2012,423(1):104-109.

[55] Niederberger E,Geisslinger G.The IKK-NF-kappaB pathway:a source for novel molecular drug targets in pain therapy?[J].FASEB J,2008,22(10):3432-3442.

[56] Perkins ND.The diverse and complex roles of NF-kappaB subunits in cancer[J].Nat Rev Cancer,2012,12(2):121-132.

[57] Yin MJ,Yamamoto Y,Gaynor RB.The anti-inflammatory agents aspirin and salicylate inhibit the activity of I(kappa)B kinase-beta[J].Nature,1998,396(6706):77-80.

[58] Saff RR,Banerji A.Management of patients with nonaspirin-exacerbated respiratory disease aspirin hypersensitivity reactions[J].Allergy Asthma Proc,2015,36(1):34-39.

[59] Auphan N,Didonato JA,Rosette C,etal.Immunosuppression by glucocorticoids:inhibition of NF-kappa B activity through induction of I kappa B synthesis[J].Science (New York,NY),1995,270(5234):286-290.

[60] Pasieka AM,Rafacho A.Impact of glucocorticoid excess on glucose tolerance:clinical and preclinical evidence[J].Metabolites,2016,6(3)：E24.

[61] Gilmore TD,Herscovitch M.Inhibitors of NF-kappaB signaling:785 and counting[J].Oncogene,2006,25(51):6887-6899.

[62] Baud V,Karin M.Is NF-kappaB a good target for cancer therapy? Hopes and pitfalls[J].Nat Rev Drug Discovery,2009,8(1):33-40.

[收稿2017-10-27 修回2017-12-20]

(編輯 許四平)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.06.025

①本文受國家自然科學基金(81571530)資助。

金 爭(1992年-)，女，在讀碩士，主要從事腫瘤免疫相關研究，E-mail:jzjinzhengjz@163.com。

及指導教師：閆東梅(1978年-)，女，博士，副教授，碩士生導師，主要從事細胞免疫相關研究，E-mail:dmyan@jlu.edu.cn。 朱 迅(1958年-)，男，博士，教授，博士生導師，主要從事分子免疫與腫瘤免疫相關研究，E-mail:zxunzhux@vip.sohu.com。

R292.9

A

1000-484X(2017)06-0924-06