21基因檢測復(fù)發(fā)風(fēng)險評分對激素受體陽性早期乳腺癌的治療決策導(dǎo)向分析（附29例病例數(shù)據(jù)分析）

關(guān)健華 周毅 林小佳 黃文俊 劉仁斌

21基因檢測復(fù)發(fā)風(fēng)險評分對激素受體陽性早期乳腺癌的治療決策導(dǎo)向分析（附29例病例數(shù)據(jù)分析）

關(guān)健華1周毅1林小佳1黃文俊1劉仁斌2*

目的初步分析21基因檢測復(fù)發(fā)風(fēng)險評分（recurrence score?，RS）對激素受體陽性早期乳腺癌的治療決策導(dǎo)向作用。方法2016年1月至2017年1月于江門市中心醫(yī)院普通外科住院并行手術(shù)治療的激素受體陽性早期乳腺癌患者29例，按照21基因檢測復(fù)發(fā)風(fēng)險評分結(jié)果分成低危組與中/高危組，比較其臨床病理特征及評分前后的治療決策。結(jié)果在患者的臨床特征與RS復(fù)發(fā)分?jǐn)?shù)的關(guān)聯(lián)性分析中提示，復(fù)發(fā)風(fēng)險分組與年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、腫瘤直徑、病理組織學(xué)分級及脈管癌栓等均無明顯相關(guān)，而與Ki?67的表達(dá)（P=0.027）有關(guān)。在行21基因檢測前，共有18例（62.0%）患者推薦內(nèi)分泌治療聯(lián)合輔助化療；公布RS復(fù)發(fā)分?jǐn)?shù)后，11例（37.9%）患者被推薦改變?yōu)閱渭儍?nèi)分泌治療，7例（24.1%）患者仍建議行輔助化療（McNemar’s test，P=0.001）。結(jié)論

對于激素受體陽性早期乳腺癌患者，增加21基因檢測并計算復(fù)發(fā)風(fēng)險評分能顯著改變治療決策，降低不必要的輔助化療的比例。

早期乳腺癌；激素受體陽性；21基因；復(fù)發(fā)風(fēng)險評分；治療決策

乳腺癌是中國女性發(fā)病率最高的癌癥。而對于激素受體（HR）陽性，人表皮生長因子受體2（HER2）陰性的早期乳腺癌（early breast cancer，EBC）的化療收益尚未完全明確［1］。同時，輔助化療所帶來的高昂的治療費(fèi)用［2］，及其明顯的不良反應(yīng)，如骨髓抑制，心臟毒性，化療相關(guān)性周圍神經(jīng)病變及臨時或永久性卵巢功能衰竭等，均嚴(yán)重降低了患者的生活質(zhì)量［3?5］。如何權(quán)衡復(fù)發(fā)風(fēng)險與其潛在的化療收益，避免不必要的過度治療，減少化療所帶來的不良反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量，依然是目前EBC治療領(lǐng)域的一大挑戰(zhàn)。

Paik等研究組［6，7］在2004年通過對NSABPB?14研究中的668例ER陽性、淋巴結(jié)陰性患者石蠟標(biāo)本，通過RT?PCR技術(shù)，根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)和基因庫提供的信息，并經(jīng)過對病例標(biāo)本及患者預(yù)后的研究，從250種基因中篩選出21個HR陽性、其中淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患者遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)相關(guān)的基因；在2006年NSABP B?20試驗(yàn)表明，通過21基因的表達(dá)情況估算出復(fù)發(fā)風(fēng)險評分（recurrence score?，RS），預(yù)測患者10年遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，以對患者預(yù)后進(jìn)行預(yù)測、以及臨床輔助治療決策中增加輔助化療治療給患者帶來的獲益度，進(jìn)而為臨床是否選用輔助化療提供參考信息。國外的其他多個臨床試驗(yàn)［8?11］已經(jīng)證實(shí)了21基因復(fù)發(fā)風(fēng)險評分不僅可以預(yù)測ER+、HER2?的EBC患者的預(yù)后，還可以預(yù)測其在內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上增加輔助化療的有效性。因此，21基因復(fù)發(fā)風(fēng)險評分被相繼寫入各臨床指南如NCCN，ESMO，ASCO和St.Gallen共識中并用以指導(dǎo)該類患者的臨床治療決策［12?15］。

近年來，世界上各國家地區(qū)專家陸續(xù)公布的臨床數(shù)據(jù)［16?21］揭示了21基因復(fù)發(fā)風(fēng)險評分在醫(yī)師對患者決策導(dǎo)向上的積極影響，篩選出經(jīng)化療獲益較低的低復(fù)發(fā)風(fēng)險評分的患者，減少了輔助化療對患者的傷害，避免過度醫(yī)療。但是，21基因檢測因其高昂的檢測費(fèi)用及其對檢測精準(zhǔn)度的高要求，至使相應(yīng)的國內(nèi)臨床試驗(yàn)甚少，而對于江門地區(qū)患者，目前該項(xiàng)檢測納入醫(yī)保項(xiàng)目，故而可我院得到良好開展。本研究旨在分析21基因檢測復(fù)發(fā)風(fēng)險評分在臨床治療決策中的導(dǎo)向作用，擴(kuò)增國內(nèi)臨床數(shù)據(jù)，提高21基因檢測在我國EBC個體化治療中的地位。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本項(xiàng)研究針對2016年1月至2017年1月于我科住院并行手術(shù)治療、激素受體陽性、HER2陰性、腋窩淋巴結(jié)陰性的早期乳腺癌患者，入組條件如下：

入組標(biāo)準(zhǔn)：①18～70歲女性患者；②術(shù)后病理證實(shí)為非特殊類型浸潤性乳腺癌；③ER和/或PR陽性；④HER2?、1+或2+且FISH檢測陰性；⑤腋窩淋巴結(jié)陰性（前哨或腋清）；⑥全身檢查分期未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；⑦同意行21基因復(fù)發(fā)風(fēng)險評分檢測。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠及哺乳期婦女；②組織學(xué)分級3級；③體力狀況ECOG評分1分以上或者全身狀況較差不適合輔助化療的患者；④嚴(yán)重內(nèi)臟器質(zhì)性病變患者；⑤進(jìn)行了新輔助化療患者。

1.2 治療決策

所有入組患者的治療決策均由本院同一乳腺腫瘤臨床多學(xué)科協(xié)作診療團(tuán)隊(duì)（以下簡稱乳腺癌MDT團(tuán)隊(duì)）討論后作出。治療決策主要參考《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2015版）》［22］（以下簡稱中國指南）中的全身治療指南與美國NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology（NCCN Guidelines）Breast Cancer（Version 1.2016）［15］（以下簡稱NCCN指南），討論分別在患者完成21基因檢測復(fù)發(fā)風(fēng)險評分前后各進(jìn)行一次。

1.3 21基因檢測及計算復(fù)發(fā)分?jǐn)?shù)（RS）

21基因檢測由廣東省廣州益善生物技術(shù)有限公司（以下簡稱公司，已與我院簽訂外送協(xié)議）檢測，公司對于21基因的檢測結(jié)果對比美國OncotypeDx?試驗(yàn)數(shù)據(jù)完全一致，以液相芯片技術(shù)替代傳統(tǒng)RT?PCR擴(kuò)增技術(shù)檢測所有入組患者術(shù)后乳腺癌組織石蠟切片的21基因（增殖相關(guān)基因：Ki67、STK15、BIRC5、CCNB1、MYBL2；侵襲相關(guān)基因：MMP11、CTSL2；HER2相關(guān)基因：GRB7、HER2；激素相關(guān)基因：ER、PGR、BCL2、SCUBE2；GSTM1、BAG1、CD68；參考基因：ACTB、GAPDH、GUS、RPLPO、TFRC），并由此計算患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險評分RS，RS＜18為低度復(fù)發(fā)風(fēng)險，18≤RS＜31為中度復(fù)發(fā)風(fēng)險，RS≥31為高度復(fù)發(fā)風(fēng)險。本研究中，設(shè)定RS＜18為低風(fēng)險組，RS≥18為中/高風(fēng)險組［6?8］。

1.4 統(tǒng)計分析

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 23.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計分析。分類資料比較采用Fisher確切概率法；21基因復(fù)發(fā)風(fēng)險評分前后的治療決策比較采用McNemar卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的臨床特征及其RS分?jǐn)?shù)

2016年1月～2017年1月于我科住院手術(shù)治療并符合入組條件的乳腺癌患者29例，在完成21基因檢測復(fù)發(fā)風(fēng)險評分后，劃分為低風(fēng)險組19例（65.5%）及中/高風(fēng)險組10例（34.5%），其一般臨床特征及其與RS分?jǐn)?shù)的分析如表1所示。

所有入組患者的中位年齡為50歲（36～70歲），其中19例患者接受乳腺癌改良根治術(shù)，9例患者接受乳腺癌保乳手術(shù)，1例患者接受皮下乳腺全切后假體重建。在患者的臨床特征與RS復(fù)發(fā)分?jǐn)?shù)的相關(guān)性分析中提示，復(fù)發(fā)風(fēng)險分組與年齡（P=1.000）、絕經(jīng)狀態(tài)（P=1.000）、腫瘤直徑（P=1.000）、病理組織學(xué)分級（P=1.000）及脈管癌栓（P=0.433）等均無明顯相關(guān)，而與Ki?67的表達(dá)（P=0.027）有關(guān)。

表1 患者臨床特征及其與RS分?jǐn)?shù)的關(guān)聯(lián)性分析（n）

2.2 21基因復(fù)發(fā)風(fēng)險評分前后治療決策對比

所有患者在明確分子分型和全身分期后及完成21基因復(fù)發(fā)風(fēng)險評分后均在我科進(jìn)行MDT討論術(shù)后輔助治療策略，均參考中國指南和NCCN指南，詳見表2、圖1、表3。

表2 21基因復(fù)發(fā)風(fēng)險評分前后治療決策

圖1 21基因復(fù)發(fā)風(fēng)險評分前后治療決策

在行21基因復(fù)發(fā)風(fēng)險評分前，參考中國指南和NCCN指南，根據(jù)臨床病理學(xué)參數(shù)（患者年齡、腫瘤大小、病理組織學(xué)分級、脈管癌栓以及Ki?67分值）進(jìn)行復(fù)發(fā)風(fēng)險評估，MDT初步討論意見是11例（37.9%）患者推薦單純內(nèi)分泌治療，其中低復(fù)發(fā)風(fēng)險患者10例（33%），中/高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者1例（3.4%）；18例（62.0%）患者推薦輔助化療后序貫內(nèi)分泌治療，其中低風(fēng)險患者11例（37.9%），中風(fēng)險患者7例（24.1%）。在行21基因復(fù)發(fā)風(fēng)險評分后，討論意見為，22例（75.9%）患者推薦單純內(nèi)分泌治療，7例（24.1%）患者推薦輔助化療后序貫內(nèi)分泌治療；11例（37.9%）患者從推薦輔助化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療的治療策略改為推薦單純內(nèi)分泌治療，其中低風(fēng)險患者8例（27.6%），中風(fēng)險患者3例（10.3%），沒有患者被推薦增加輔助化療。7例（24.1%）仍推薦行輔助化療的患者中6例（20.7%）為中/高風(fēng)險患者，1例（3.4%）為低復(fù)發(fā)風(fēng)險患者。McNemar卡方檢驗(yàn)提示21基因復(fù)發(fā)風(fēng)險評分前后的治療決策有顯著差異（P=0.001）。

3 討論

本研究公布關(guān)于21基因檢測復(fù)發(fā)風(fēng)險評分對激素受體陽性早期乳腺癌患者的治療決策的導(dǎo)向作用。通過對患者的一般臨床特征與RS分?jǐn)?shù)的關(guān)聯(lián)性分析，得到復(fù)發(fā)風(fēng)險分組與Ki?67的表達(dá)相關(guān)，提示在實(shí)際臨床應(yīng)用中，可暫不考慮患者年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、腫瘤大小、病理組織學(xué)分級（1～2級）及脈管癌栓等既往被歸類為增加復(fù)發(fā)危險分級因素的具體情況而進(jìn)行21基因復(fù)發(fā)風(fēng)險評分。Paik等的研究指出，RS分?jǐn)?shù)優(yōu)于年齡、腫瘤大小等成為獨(dú)立預(yù)后因素［7］，且其與Ki?67的表達(dá)正相關(guān)，這對于臨床實(shí)踐中篩選合適的患者進(jìn)行21基因復(fù)發(fā)風(fēng)險評分具有一定的指導(dǎo)作用。

表3 21基因復(fù)發(fā)風(fēng)險評分前后治療決策的分組對比

比較21基因復(fù)發(fā)風(fēng)險評分前后的乳腺癌患者治療決策，根據(jù)中國指南［22］中的乳腺癌術(shù)后輔助全身治療臨床指南與NCCN指南［15］，沿用既往根據(jù)患者臨床與病理學(xué)參數(shù)特征的傳統(tǒng)復(fù)發(fā)風(fēng)險分級分組，18例（62.0%）患者推薦內(nèi)分泌治療配合輔助化療；經(jīng)過21基因檢測復(fù)發(fā)風(fēng)險評分后再討論輔助治療策略，11例（37.9%）患者被預(yù)測從化療中獲益極微，治療方案被推薦改變?yōu)閱渭儍?nèi)分泌治療，7例（24.1%）患者仍推薦需聯(lián)合輔助化療（McNemar's test，P=0.001）。由此可見，在實(shí)際臨床操作中，給激素受體陽性EBC患者增加21基因復(fù)發(fā)風(fēng)險評分，篩選出低復(fù)發(fā)風(fēng)險患者，推測其可能的低化療收益，從而在給21基因低復(fù)發(fā)風(fēng)險評分的EBC患者術(shù)后輔助治療方案推薦時會顯著降低推薦輔助化療的比例，避免患者不必要的化療損害與化療費(fèi)用。

另外，中國指南中指出組織學(xué)分級為3級和Ki?67高表達(dá)作為推薦化療指標(biāo)之一，本研究中組織學(xué)分級為3級和Ki?67＞30%的較高表達(dá)的患者沒有被篩選入組，故入組患者樣本量仍然偏小。橫向?qū)Ρ雀鲊彝愋偷难芯拷Y(jié)果（表4）：本研究對于減少輔助化療的決策轉(zhuǎn)變率高于其它國家（美國23%、英國18%、法國31%、德國19%、日本26%、西班牙21%）；同時，在其它國家的研究中有患者在進(jìn)行21基因檢測復(fù)發(fā)風(fēng)險評分后推薦增加輔助化療（美國3%、英國9%、法國5%、德國12%、日本7%、西班牙11%），為中/高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者［16?21］。提示本研究在入組時存在一定的選擇偏倚，可能是部分Ki?67高表達(dá)或組織學(xué)3級的激素受體陽性患者被直接推薦輔助化療，并沒被納組和進(jìn)行21基因復(fù)發(fā)風(fēng)險評分，使入組的高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者比例下降，故使減少輔助化療的決策轉(zhuǎn)變率比其它國家的數(shù)據(jù)高，而增加輔助化療的決策轉(zhuǎn)變率低于其它國家。

隨著對乳腺癌分子生物特性認(rèn)識的不斷深入，21基因檢測技術(shù)能夠?qū)に厥荏w陽性乳腺癌的生物學(xué)特性提供更為詳盡的信息，從而為乳腺癌個體提供更為精確的治療決策和預(yù)后信息［9，11］，已成為近年來乳腺癌科研領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。但21基因檢測價格高昂，且檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)要求較高，使該技術(shù)難以大規(guī)模推廣，目前我院具備良好技術(shù)條件，可使此研究技術(shù)在國內(nèi)繼續(xù)探索和擴(kuò)增開來。本研究分析了21基因檢測復(fù)發(fā)風(fēng)險評分在激素受體陽性EBC患者的治療決策中的導(dǎo)向作用，為乳腺癌的個體化治療提供新的思路。不過，略顯不足的是，目前該類患者的無病生存和總生存數(shù)據(jù)仍在進(jìn)一步收集中，另外，本研究入組例數(shù)較少，且未從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度對國內(nèi)21基因檢測進(jìn)行成本?效益分析，其在臨床工作中的最佳適應(yīng)癥仍有待完善，這在我們下一研究階段中可繼續(xù)得到擴(kuò)充和分析，以進(jìn)一步提高21基因檢測復(fù)發(fā)風(fēng)險評分在我國臨床實(shí)踐中的地位。

表4 各國家同類型的研究結(jié)果橫向?qū)Ρ?/p>

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The utility of 21?gene recurrence score assay in treatment decisions for women w ith hormonal? receptor positive early breast cance r

GUAN Jianhua，ZHOU Yi，LIN Xiaojia，HUANGWenjun，LIU Renbin.1Department ofGeneral Surgery，Jiangmen Central Hospital，Jiangmen 529030，China；2Depart?ment of Thyroid and Breast Surgery，the Third Affiliated Hospital，Sun Yat?sen University，Guangzhou 510630，China.Corresponding author：LIU Renbin，328863695@qq.com

Objective To analyses the utility of 21?gene recurrence score assay in treatment decisions for women with hormonal?receptor positive（HR+）and HER2?early breast cancer（EBC）. Methods A total of 29 female patients with HR+EBC who had been hospitalized in Jiangmen Central Hospital，from January 2016 to January 2017，were divided into low risk group and intermediate/high risk group according to the recurrence score.The general clinical pathological characteristics and the treatment recommendations before and after 21?gene recurrence score assay in each groups were compared.Results Association analysis showed that recurrence score was no relative with ages，menopausal status，tumor size，histopathologicalgrade and vascular invasion，but significantly associative with Ki?67（P=0.027）.About 18 patients（62.0%）recommended endocrine therapy combined with adjuvant chemotherapy before 21?gene recurrence score assay.The proportion of patients recommended chemotherapy decreased from 62.0%pretest to 24.1%post?test（McNemar's test，P=0.001）.11 patients（37.9%）changed treatmentdecisions to endocrine therapy alone.Conclusion Using 21?gene recurrence score assay can significantly change treatment decisions and make an overall reduction in chemotherapy use in women with hormonal?receptor positive early breast cancer.

early breast cancer；hormonal?receptor positive；21?gene；recurrence score；treat?mentdecisions

2017-03-22）

江門市科技計劃項(xiàng)目（2016020200640002989）

1529000廣東江門江門市中心醫(yī)院普通外科一區(qū)；2510650廣州中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院甲狀腺乳腺外科

*通訊作者：劉仁斌，Email：328863695@qq.com

R737.9

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10.3969/j.issn.1009?976X.2017.03.013