酒精性骨質(zhì)疏松的研究現(xiàn)況分析

胡細(xì)連

【摘要】 長期慢性飲酒可致多種疾病發(fā)生。酒精可干擾骨代謝，損害骨骼系統(tǒng)引起骨質(zhì)疏松，導(dǎo)致骨折，為家庭帶來沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。酒精性骨質(zhì)疏松（alcohol-induced osteoporosis）為繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，亦為低轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松，是指因人體長期大量飲酒引起骨量丟失、骨微觀結(jié)構(gòu)退化致使骨脆性增加的一種全身性骨骼疾病。本文就酒精性骨質(zhì)疏松的研究現(xiàn)況進(jìn)行分析，對(duì)酒精性骨質(zhì)疏松的細(xì)胞分子生物學(xué)機(jī)制、動(dòng)物模型、治療手段等方面的最新研究進(jìn)展作一闡述。

【關(guān)鍵詞】 酒精； 骨質(zhì)疏松； 骨折

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.17.085 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2017）17-0162-03

骨質(zhì)疏松常見于60歲以上的老年人，多見于女性。吸煙、酗酒是引起男性骨質(zhì)疏松的主要罪魁禍?zhǔn)?。骨質(zhì)疏松發(fā)病率正逐年增加，目前我國約有9000萬骨質(zhì)疏松患者[1]。髖骨骨折是其最嚴(yán)重的并發(fā)癥，可造成殘疾。根據(jù)病因，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類，原發(fā)性骨質(zhì)疏松，如老年性骨質(zhì)疏松、絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松等，繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，如酒精性骨質(zhì)疏松等。飲酒是世界范圍內(nèi)的一大公共衛(wèi)生問題。據(jù)調(diào)查顯示，我國飲酒者比例中男性占84.1%，女性占23.9%[2]。大量研究證實(shí)，酗酒的年輕人骨密度僅相當(dāng)于絕經(jīng)后婦女，因此飲酒引起的酒精性骨質(zhì)疏松值得引起重視。酒精性骨質(zhì)疏松病理變化、發(fā)病機(jī)制與老年性骨質(zhì)疏松、絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松不盡相同。酒精性骨質(zhì)疏松正漸漸成為國內(nèi)外學(xué)者的一個(gè)研究方向。

1 飲酒量與酒精性骨質(zhì)疏松

1965年有學(xué)者首先發(fā)現(xiàn)過度飲酒者尸體標(biāo)本中非脂肪骨量明顯降低[3]，越來越多的學(xué)者開始研究酒精與骨質(zhì)疏松的關(guān)系。飲酒史≥（10±2）年，飲酒量≥80 g/d可致骨質(zhì)疏松的作用毋庸置疑[4]，但因酒精飲品的多樣性、不同地區(qū)飲酒水平的差異性，以及年齡、遺傳等不同因素的影響，適量與過量飲酒的界限目前尚無具體的界定。目前多數(shù)研究者認(rèn)為，男性飲酒10～40 g/d，女性飲酒10～30 g/d，每周飲酒5～6 d為適量，超過即為過量。各類酒精飲料折合純酒精的計(jì)算方法可參照2010年中國慢性病及其危險(xiǎn)因素檢測報(bào)告[5]。

2 酒精性骨質(zhì)疏松的病理學(xué)

2.1 酒精性骨質(zhì)疏松的病理變化

長期過量飲酒致酒精性骨質(zhì)疏松的基本病理變化為骨量減少，骨基質(zhì)、骨礦物質(zhì)等含量減少；骨皮質(zhì)變薄，功能正常的骨組織細(xì)胞成分減少，而脂肪成分相對(duì)增加；骨皮質(zhì)變薄，骨小梁體積變小、數(shù)量減少，髓腔明顯擴(kuò)大，并且常被脂肪組織填充；破骨細(xì)胞數(shù)量、功能與正常相差不大；骨脆性增加，骨生物力學(xué)性能降低。

2.2 酒精對(duì)骨密度的影響

長期過量飲酒可損害骨骼系統(tǒng)、增加骨折風(fēng)險(xiǎn)目前已成為共識(shí)[6-8]。骨質(zhì)量是骨折風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)重要因素。酒精可直接影響成骨細(xì)胞，亦可通過損害肝功能、改變維生素D和鈣的代謝等機(jī)制間接影響骨密度[9-12]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，長期過量飲酒可增加髖部、脊椎、股骨、腕部、肋骨及前臂遠(yuǎn)端等多處骨折的風(fēng)險(xiǎn)。由于酗酒者骨重建修復(fù)能力下降，骨折愈合慢，并發(fā)癥多發(fā)，死亡率相應(yīng)增加[13]。Laitinen等[14]學(xué)者發(fā)現(xiàn)將年齡、體重作為協(xié)變量進(jìn)行分析后，數(shù)據(jù)表明酗酒者腰椎、股骨頸等BMD顯著低于不飲酒者，并且隨著酗酒持續(xù)時(shí)間的增加、差異更顯著。

大多數(shù)研究著重于男性長期過量飲酒對(duì)BMD的影響，對(duì)女性酗酒者的流行病學(xué)研究顯示，酒精對(duì)于年輕女性的危害更甚于絕經(jīng)后老年女性的危害，絕經(jīng)后女性適量飲酒可改善BMD、減少骨折風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)非臥床老年女性的研究顯示，酒精攝入量11～29 g/d的飲酒者股骨大轉(zhuǎn)子BMD顯著高于不飲酒者，酒精攝入量>30 g/d者全身骨BMD顯著低于不飲酒者，而酒精攝入量<10 g/d者股骨大轉(zhuǎn)子BMD無顯著變化[15]。研究證實(shí)輕中度飲酒可減少骨量丟失、改善骨健康，甚至能提高絕經(jīng)后女性的BMD，而過量飲酒則可增加骨量丟失。臨床數(shù)據(jù)顯示，高加索女性飲酒者的股骨頸、腰椎BMD均低于非飲酒女性，亦低于戒酒女性，表明戒酒有益于BMD的回升；但有酒精依賴史的女性骨折風(fēng)險(xiǎn)仍可高達(dá)10%[16]。

有學(xué)者研究了不同酒精含量的飲品（啤酒、烈酒、紅酒）對(duì)BMD和骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響，結(jié)果顯示，酒精含量較低的啤酒對(duì)BMD的降低作用最為顯著，并對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)的增加最為明顯[17]。

3 發(fā)病機(jī)制

骨質(zhì)疏松發(fā)生發(fā)展與骨代謝相關(guān)激素、營養(yǎng)、遺傳、物理、環(huán)境等因素相關(guān)，其發(fā)病機(jī)制尚不明確。與非酗酒者相比，酗酒者骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，骨折后愈合較遲。三種主要類型的細(xì)胞在骨重建中形成藕聯(lián)作用：骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞。酒精的主要成分為乙醇，對(duì)骨細(xì)胞有直接毒性作用，其代謝產(chǎn)物，如乙醛，可與蛋白質(zhì)形成穩(wěn)定的毒性復(fù)合物存在于組織中，產(chǎn)生間接毒害作用。研究提示，乙醇、乙醛均可抑制酗酒者骨髓中成纖維細(xì)胞集落形成數(shù)量[18]。目前研究表明酒精引起骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制可能為以下途徑：（1）作用于成骨細(xì)胞，減少骨形成；（2）作用于破骨細(xì)胞，增強(qiáng)骨轉(zhuǎn)化；（3）作用于前體細(xì)胞，抑制其分化為成骨細(xì)胞；（4）通過影響蛋白質(zhì)代謝、肝功能、內(nèi)分泌等其他途徑。

3.1 酒精對(duì)成骨細(xì)胞的影響

在骨骼系統(tǒng)中，成骨細(xì)胞的骨形成作用與破骨細(xì)胞的骨吸收作用保持動(dòng)態(tài)平衡。研究證實(shí)，骨形成的減少、骨吸收的增加與骨質(zhì)疏松的發(fā)生有密切關(guān)系。并且，酒精性骨質(zhì)疏松所致的骨形成減少作用更甚于骨吸收增加作用。骨髓干細(xì)胞分化成的成骨細(xì)胞是參與骨形成、骨重建的重要功能細(xì)胞，成骨細(xì)胞具有分裂增殖、產(chǎn)生骨基質(zhì)、分泌多種生物活性物質(zhì)等功能。為保持血液中骨礦物質(zhì)的平衡，骨重建不斷發(fā)生。長期過量飲酒可抑制成骨細(xì)胞基因表達(dá)、抑制成骨細(xì)胞增殖，下調(diào)ALP、Ⅰ型膠原、骨鈣素等骨形成過程中特異性標(biāo)志物的表達(dá)，以至骨形成率降低，如類骨質(zhì)生、成骨減少、骨礦化障礙等；還可抑制前體細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞、抑制新骨形成，并促進(jìn)脂肪形成[19]。人體試驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及體外實(shí)驗(yàn)表明，酒精對(duì)成骨細(xì)胞活性的毒性作用呈劑量依賴性[20]。

此外，酒精還可通過抑制相關(guān)生長因子的分泌影響成骨細(xì)胞功能。臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，慢性飲酒者血清和組織中胰島素樣生長因子-Ⅰ（IGF-Ⅰ）表達(dá)水平低于正常人群[21]。IGF-Ⅰ是多組織來源的營養(yǎng)因子，在正常人體骨骼中具有較高含量，可調(diào)節(jié)未成熟細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，是參與骨形成的重要調(diào)節(jié)因子。IGF-Ⅰ可通過自分泌、旁分泌等途徑與胰島素樣生長因子-Ⅰ受體（IGF-ⅠR）結(jié)合并激活I(lǐng)GF-ⅠR，促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖、分化。而酒精可阻斷IGF-ⅠR酪氨酸激酶的活化。大鼠骨小梁分離培養(yǎng)的成骨細(xì)胞經(jīng)7周間歇性接觸乙醇可改變成骨細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)因子的含量，TGF-β1分泌減少，TNF-α、IL-6分泌增多[22]。

3.2 酒精對(duì)破骨細(xì)胞的影響

破骨細(xì)胞骨吸收功能活躍是骨質(zhì)疏松的病理生理機(jī)制之一，因酒精以減少骨形成作用為主，增加骨吸收為輔，并且破骨細(xì)胞不易獲得、培養(yǎng)，故酒精對(duì)破骨細(xì)胞的影響研究甚少。有證據(jù)顯示，酒精能刺激破骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨吸收，引起成骨抑制，導(dǎo)致骨丟失[23]。而部分文獻(xiàn)則提出相反觀點(diǎn)或認(rèn)為無此影響。該不一致性與酒精攝入劑量、持續(xù)時(shí)間、人或動(dòng)物的年齡及肝臟疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)。據(jù)報(bào)道，酒精可通過IL-6介導(dǎo)核因子κB受體活化因子配體（RNAKL）mRNA表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)骨吸收、造成骨丟失[24]。SD大鼠經(jīng)乙醇飼喂后，免疫組化以及RT-PCR結(jié)果表明TNF-α、IL-1β表達(dá)上調(diào)[25]。這些因子被認(rèn)為參與酒精性骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展。

3.3 酒精對(duì)骨髓基質(zhì)細(xì)胞（MSCs）的影響

有實(shí)驗(yàn)表明，酒精濃度在體外達(dá)到0.04%～0.6%即可抑制MSCs的增殖；其代謝產(chǎn)物乙醛在血液中濃度達(dá)0.004%～0.02%時(shí)亦表現(xiàn)出MSCs的抑制作用。MSCs在不同培養(yǎng)條件下可向不同細(xì)胞分化，MSCs在成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞之間可呈現(xiàn)反向分化。酒精可呈時(shí)間、劑量依賴性促進(jìn)MSCs向脂肪細(xì)胞分化。酒精促進(jìn)MSCs成脂分化的機(jī)制可能為過氧化物酶增殖子活化受體（PPAR-γ2）的基因表達(dá)水平上調(diào)[26]。最新研究顯示，長期慢性飲酒可通過調(diào)節(jié)PI3K/AKL/mTOR信號(hào)通路抑制小鼠骨髓MSCs定向分化，mTOR阻斷劑雷帕霉素可改善乙醇處理后小鼠的骨量缺乏[27]。

3.4 酒精對(duì)內(nèi)分泌的影響

除了對(duì)成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、骨髓基質(zhì)干細(xì)胞等的抑制作用外，酒精還可通過影響基質(zhì)調(diào)節(jié)激素如鈣-Vit D軸、甲狀旁腺激素（PTH）、降鈣素及性激素等的代謝從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。飲酒過量者多有鈣、磷、鎂、鋅、維生素D、蛋白質(zhì)等營養(yǎng)物質(zhì)攝入不足和吸收不良。酒精對(duì)腎臟1α羥化酶的抑制作用可導(dǎo)致飲酒過量者體內(nèi)Vit D、1，25-（OH）2-D3降低。并且酒精也可抑制甲狀旁腺功能，PTH分泌減少，進(jìn)一步加重Vit D、鈣的代謝障礙。酒精還可抑制性腺，減少睪酮合成。同時(shí)，酒精能促進(jìn)皮質(zhì)類固醇激素的釋放，直接抑制骨形成，間接促進(jìn)骨吸收。此外，長期慢性飲酒者多伴有高膽固醇、高脂，加速血管硬化，可致小血管過早閉塞。血供不足進(jìn)一步加重酒精對(duì)骨骼系統(tǒng)的損害。

4 動(dòng)物模型

動(dòng)物模型是研究各類疾病的重要手段。常用于骨質(zhì)疏松造模的動(dòng)物有大鼠、小鼠、兔、豬、狗、羊及非人類靈長類動(dòng)物[28]。用于誘發(fā)骨質(zhì)疏松的造模方法有去勢造模、藥物造模等誘發(fā)性動(dòng)物模型，以及轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型。制造酒精性骨質(zhì)疏松模型的方法多為口服、腹腔注射酒精等。大鼠因其能在較短時(shí)間內(nèi)達(dá)到骨重建的動(dòng)態(tài)平衡，廣泛應(yīng)用于骨質(zhì)疏松研究中，主要有SD大鼠、Wistar大鼠。

5 酒精性骨質(zhì)疏松的治療手段

酒精性骨質(zhì)疏松的治療尚無公認(rèn)的良好方案，戒酒是其首要治療方法，然而酒精依賴者往往難以戒斷。防治骨質(zhì)疏松的藥物目前有骨礦化促進(jìn)劑、骨吸收抑制劑、骨形成促進(jìn)劑及中藥等。在藥物治療的同時(shí)，需避免飲酒過量、吸煙等不良生活習(xí)慣，適度運(yùn)動(dòng)鍛煉，在飲食上保證充足的鈣、維生素、蛋白質(zhì)的攝入。近年來，抗sclerostin 藥物、組織蛋白酶K抑制劑、植物提取物異黃酮類物質(zhì)等新藥備受關(guān)注[29-31]，具有良好前景。

酒精性骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制研究多集中于酒精對(duì)MSCs、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞等方面，具體分子生物學(xué)機(jī)制有待于深入研究，如基因多態(tài)性。理想的酒精性骨質(zhì)疏松動(dòng)物模型、酒精性骨質(zhì)疏松的治療方法等均值得深入探討。

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