超早期應(yīng)用阿替普酶靜脈溶栓對(duì)腦梗死患者臨床轉(zhuǎn)歸的影響

李鴻飛+徐冬娟+張為強(qiáng)+郭翔

[摘要] 目的 探討超早期應(yīng)用阿替普酶靜脈溶栓對(duì)腦梗死患者臨床轉(zhuǎn)歸的影響。 方法 選取2015年10月～2016年12月東陽市人民醫(yī)院收治的120例腦梗死患者，采用隨機(jī)數(shù)字表分為觀察組（60例）和對(duì)照組（60例），對(duì)照組給予常規(guī)治療，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上超早期應(yīng)用阿替普酶靜脈溶栓，兩組均治療14 d。比較兩組治療后的神經(jīng)特異性烯醇化酶（NSE）、中樞神經(jīng)特異性蛋白（S100β）、炎癥因子水平、神經(jīng)功能、生活能力以及不良反應(yīng)。 結(jié)果 觀察組治療后的NSE、S100β低于對(duì)照組，白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、C反應(yīng)蛋白（CRP）低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。觀察組治療后的MBI評(píng)分高于對(duì)照組，NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組治療后的不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 超早期應(yīng)用阿替普酶溶栓能夠顯著降低腦梗死患者的炎癥因子、NSE、S100β的水平，改善神經(jīng)功能和生活能力，且不良反應(yīng)少，是一種安全有效的治療方法。

[關(guān)鍵詞] 超早期；阿替普酶；靜脈溶栓；NSE；神經(jīng)功能

[中圖分類號(hào)] R743.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）05（b）-0064-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of Alteplase on ultra early stage for clinical outcome of patients with cerebral infarction. Methods From October 2015 to December 2016， in Dongyang People's Hospital， 120 cerebral infarction patients were selected， they were divided into the observation group （60 cases） and control group （60 cases） by random number table， the control group was given routine treatment， the observation group was given Alteplase on ultra early stage based on the control group， two groups were treated for 14 d. Neuron specific enolase （NSE）， central nerve specific protein （S100β） and inflammatory factor， neurological function， life ability and adverse reaction of two groups were compared. Results After treatment， the NSE and S100 in observation group were lower than those in control group， IL-6， TNF-a， CRP was lower than those in control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The MBI score in observation group was higher than that in control group， the NIHSS score was lower than that in control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. There was no significant difference in adverse reactions between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Alteplase on ultra early stage can significantly reduce inflammatory factors， NSE and S100β level of patients with cerebral infarction， improve neurological function and life ability， and less adverse reactions， it is a safe and effective treatment method.

[Key words] Ultra early stage； Alteplase； Intravenous thrombolysis； NSE； Neural function

腦梗死屬于中老年人的常見病，臨床上表現(xiàn)為一過性或永久性腦功能障礙的癥狀和體征，主要由腦部供血的動(dòng)脈出現(xiàn)粥樣硬化和血栓導(dǎo)致。近年來，隨著老齡化步伐的加快，腦梗死的發(fā)病率逐漸升高。臨床上治療急性腦梗死的首要任務(wù)是恢復(fù)腦部血液循環(huán)，使閉塞的腦動(dòng)脈得到再通，減輕缺血再灌注損傷，挽救缺血暗帶[1-2]。靜脈溶栓是恢復(fù)腦部血液循環(huán)的重要治療措施，是目前國內(nèi)外唯一公認(rèn)的挽救缺血組織的有效方法。但靜脈溶栓的同時(shí)，可能會(huì)引發(fā)灌注性再損傷、血管再閉塞、腦出血等并發(fā)癥[3-4]。阿替普酶是一種血栓溶解藥物，可通過其賴氨酸殘基與纖維蛋白結(jié)合，促使其轉(zhuǎn)化為纖溶酶，且能夠有效避免非選擇性纖維蛋白溶解劑造成的全身抗凝溶栓狀態(tài)的弊端[5-6]。東陽市人民醫(yī)院（以下簡稱“我院“）2015年10月～2016年12月對(duì)腦梗死患者超早期應(yīng)用阿替普酶靜脈溶栓，取得了滿意的效果，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院120例腦梗死患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（60例）和對(duì)照組（60例）。觀察組：男32例，女28例，年齡52～81歲，平均（63.5±11.2）歲；病程6～48 h，平均（17.4±5.3）h；梗死部位：基底節(jié)30例，腦室旁14例，腦干6例，丘腦5例，小腦5例；合并糖尿病20例，高血壓28例，高血脂27例，冠心病23例。對(duì)照組：男35例，女25例，年齡52～81歲，平均（63.5±11.2）歲；病程8～48 h，平均（17.2±6.5）h；梗死部位：基底節(jié)29例，腦室旁16例，腦干5例，丘腦4例，小腦6例；合并糖尿病23例，高血壓25例，高血脂24例，冠心病25例。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者及患者家屬均知情同意，并簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)頭顱CT及MRI確診，符合腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②患者發(fā)病48 h內(nèi)入院；③近1個(gè)月內(nèi)無抗凝藥物應(yīng)用史，凝血功能正常；④無意識(shí)障礙；⑤無嚴(yán)重的智力障礙。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有惡性腫瘤患者；②出血性腦梗死；③合并其他重要器官嚴(yán)重疾??；④合并有老年癡呆、腦寄生蟲病、腦外傷等；⑤可逆性神經(jīng)功能缺損；⑥既往有腦血管疾病且遺留神經(jīng)功能缺損者；⑦急慢性感染者；⑧近4個(gè)月內(nèi)行外科大手術(shù)或創(chuàng)傷；⑨長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組 采用神經(jīng)內(nèi)科常規(guī)治療，兩組患者均臥床休息，給予改善腦部循環(huán)、營養(yǎng)腦神經(jīng)、降顱壓、脫水、調(diào)脂、抗血小板、抗自由基、預(yù)防感染等治療[8]，對(duì)于合并有糖尿病、高血脂、高血壓、冠心病的患者給予對(duì)癥治療。待患者病情穩(wěn)定后，給予康復(fù)訓(xùn)練，促進(jìn)肢體功能恢復(fù)，降低致殘率。

1.2.2 觀察組 在對(duì)照組的基礎(chǔ)上應(yīng)用阿替普酶早期溶栓，患者入院后進(jìn)入溶栓綠色通道，根據(jù)患者體重的不同給予相應(yīng)的治療劑量。劑量標(biāo)準(zhǔn)為0.9 mg/kg，最大劑量不得超過90 mg。總量的10%在1 min內(nèi)靜脈推注完畢。將剩余的90%加入100 mL生理鹽水中靜脈滴注，1 h內(nèi)滴注完畢。溶栓后24 h內(nèi)進(jìn)行頭顱CT復(fù)查以及凝血四項(xiàng)檢查。7 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 神經(jīng)特異性烯醇化酶（NSE）、中樞神經(jīng)特異性蛋白（S100β） 于患者治療前及治療后14 d取患者的外周靜脈血5 mL，EDTA抗凝管收集，放入離心機(jī)離心后（3000 r/min），集分離血清，標(biāo)記后置于-80℃下保存。一部分用于NSE、S100β的監(jiān)測(cè)，一部分用于炎癥指標(biāo)的檢測(cè)。采用ELISA法測(cè)定以上兩指標(biāo)，嚴(yán)格按照試劑盒的操作方法進(jìn)行。

1.3.2 神經(jīng)功能 于患者治療前及治療后14 d采用腦卒中量表（NIHSS）[9]對(duì)患者的神經(jīng)功能進(jìn)行評(píng)價(jià)。評(píng)分0～35分，該量表共包括11項(xiàng)內(nèi)容，分別為意識(shí)、凝視、面癱、視野、共濟(jì)失調(diào)、上肢運(yùn)動(dòng)、下肢運(yùn)動(dòng)、感覺、語言、構(gòu)音障礙、忽視癥評(píng)分越高，表明病情越嚴(yán)重。

1.3.3 生活能力 于患者治療前及治療后14 d用改良Barthel指數(shù)（MBI）[10]對(duì)患者的生活能力進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括10項(xiàng)內(nèi)容，分別為上下樓梯、控制大便、控制小便、進(jìn)食、修飾、洗澡、更衣、如廁、行走和床椅轉(zhuǎn)移。正?？偡?00分，其中≥60分為良好，生活基本自理；40～60分為中度功能障礙，生活需要幫助；20～40分為重度功能障礙，<20分為生活完全依賴，完全殘疾。

1.3.4 炎癥因子指標(biāo) 包括白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、C反應(yīng)蛋白（CRP），IL-6、TNF-α采用ELISA測(cè)定，CRP用酶聯(lián)免疫法測(cè)定。以上試劑盒均購自武漢博士德生物工程有限公司。

1.3.5 不良反應(yīng) 所有患者于治療前后常規(guī)檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖、肝腎功能，并記錄不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 14.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后NSE、S100β比較

兩組患者治療前的NSE、S100β比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。兩組患者治療后NSE、S100β均呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，觀察組治療后的NSE、S100β低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組患者治療前后神經(jīng)功能及生活能力比較

兩組患者治療前的神經(jīng)功能及生活能力比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。兩組患者治療后神經(jīng)功能和生活能力都有改善，觀察組治療后的MBI評(píng)分高于對(duì)照組，NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組患者治療前后炎性因子水平比較

兩組患者治療前的IL-6、TNF-α、CRP，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。兩組患者治療后的IL-6、TNF-α、CRP均有下降趨勢(shì)。觀察組治療后的IL-6、TNF-α、CRP均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較

兩組治療過程中觀察組出現(xiàn)3例腦出血，對(duì)照組有2例腦出血，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2 = 0.00，P > 0.05）。

3 討論

腦梗死是一種常見的腦血管疾病，常見于中老年人群，致殘率和致死率較高。據(jù)原衛(wèi)生部2008年公布的第三次全國居民死因的調(diào)查結(jié)果顯示[12]，腦血管疾病已經(jīng)成為我國城鄉(xiāng)居民死亡的首要病因。腦梗死主要是由于受到急性發(fā)作的腦動(dòng)脈粥樣硬化影響，局部腦組織血液循環(huán)障礙，加之血管內(nèi)膜損傷使腦動(dòng)脈管腔狹窄，繼而造成腦組織缺血、缺氧、壞死等一系列神經(jīng)功能障礙。傳統(tǒng)對(duì)癥治療的效果并不理想，且容易導(dǎo)致患者錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)。溶栓治療是一種通過纖溶酶原激活物溶解血栓的方法。在腦梗死患者的超早期進(jìn)行溶栓治療，是目前唯一證明有效治療急性腦梗死的標(biāo)準(zhǔn)方案。超早期溶栓治療（4.5 h以內(nèi)）能夠最大限度重建缺血區(qū)循環(huán)，及時(shí)疏通血管，恢復(fù)血液灌注，縮小梗死面積，改善神經(jīng)功能缺損。

阿替普酶是一種較強(qiáng)的纖維蛋白特異性溶栓制劑，屬于第三代溶栓藥物，是目前靜脈溶栓治療腦梗死最有效的藥物，也是唯一獲得循證醫(yī)學(xué)支持并被批準(zhǔn)用于急性缺血性腦卒中靜脈溶栓的藥物[13]。阿替普酶對(duì)纖溶酶具有很強(qiáng)的親和力，能夠與血栓中的纖維素結(jié)合，通過激活患者體內(nèi)的纖維蛋白溶解系統(tǒng)來溶解血栓，能夠迅速恢復(fù)使患者的腦部血液循環(huán)，有效挽救半暗帶中的腦細(xì)胞，促進(jìn)患者神經(jīng)功能的恢復(fù)[14]。而且阿替普酶對(duì)血液中的纖維蛋白無纖溶作用，這在一定程度上降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。NINDS臨床研究資料顯示[15]，急性腦梗死發(fā)病3 h內(nèi)進(jìn)行阿替普酶溶栓治療具有較好的療效。NSE在腦梗組織中含量最高，被臨床上作為神經(jīng)元損傷標(biāo)志物。腦梗死發(fā)病后8 h血清中的NSE顯著升高，10 h達(dá)到峰值。S100β是一種中樞神經(jīng)特異蛋白，也有學(xué)者將其稱為腦的“C反應(yīng)蛋白”，其濃度升高具有神經(jīng)毒性，與腦卒中患者病變嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，與NIHSSS評(píng)分正相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，采用阿替普酶超早期溶栓治療的患者治療后NSE、S100β低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。這與程超嬋等[16]的研究結(jié)果一致，提示阿替普酶具有一定的保護(hù)作用，能夠降低神經(jīng)元的壞死。

國外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[17]，急性腦梗死后機(jī)體釋放大量的應(yīng)激因子，這些因子之間相互拮抗、相互爭(zhēng)斗，加劇了血液循環(huán)障礙。有研究報(bào)道[18]，腦梗死發(fā)生2 h后，病變部位及其周圍腦組織會(huì)釋放大量的致炎癥因子，導(dǎo)致體內(nèi)IL-6、TNF-α、CRP等炎癥因子升高。炎癥因子水平的增高可導(dǎo)致血小板活化和血管內(nèi)皮損傷，加重血栓的形成，誘發(fā)腦水腫，加重病情。IL-6、TNF-α、CRP等多項(xiàng)血清炎癥因子及血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的變化與其梗死面積有一定的相關(guān)性，可作為診斷腦梗死病情的指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，采用阿替普酶超早期溶栓治療的患者治療后IL-6、TNF-α、CRP均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），這與戴德孟等[19]的研究結(jié)果一致，提示阿替普酶夠顯著改善腦梗死患者的缺血缺氧情況，降低患者的炎性反應(yīng)。本研究結(jié)果還顯示，采用阿替普酶超早期溶栓治療的患者治療后，MBI評(píng)分高于對(duì)照組，NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。這提示阿替普酶能夠充分發(fā)揮藥效改善患者的腦部血供與氧供，緩解腦梗死患者的腦組織損傷，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)，提高患者的生活能力?？紤]可能與阿替普酶能夠抑制腦水腫、改善腦組織缺氧，降低患者的炎性水平，進(jìn)而減少神經(jīng)功能缺損有關(guān)。有研究認(rèn)為[20]，急性腦梗死患者3 h內(nèi)采用阿替普酶靜脈溶栓，3個(gè)月后患者的神經(jīng)功能甚至能完全恢復(fù)。

顱內(nèi)出血是腦梗死患者靜脈溶栓治療最大的不良反應(yīng)，傳統(tǒng)的溶栓劑能作用范圍廣，特異性差，在溶解纖維蛋白的同時(shí)能夠激活血漿中的纖維酶原，進(jìn)而導(dǎo)致全身出血[21-22]。本研究中阿替普酶組有3例腦出血，對(duì)照組有2例，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。另一方面與阿替普酶的特異性局部溶栓效果有關(guān)，其能有效避免非選擇性纖維蛋白溶解，對(duì)血液循環(huán)中的纖溶酶原親和力小，全身纖溶效果不明顯，因此用藥較為安全[23]。

綜上所述，超早期應(yīng)用阿替普酶溶栓能夠顯著降低腦梗死患者的炎性因子、NSE、S100β的水平，改善神經(jīng)功能和生活能力，且不良反應(yīng)少，是一種安全有效的治療方法。

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（收稿日期：2017-02-11 本文編輯：蘇 暢）