銀苓消腫丸對濕熱痹阻型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清IL—1、IL—6、BlyS表達(dá)的影響

武曄++王曉磊++姜淑華++左俊水++劉核達(dá)++胡麗偉

【摘 要】目的：觀察銀苓消腫丸對濕熱痹阻型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效及對外周血中白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-6和B淋巴細(xì)胞刺激因子（BlyS）的影響。方法：將100例濕熱痹阻型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者隨機(jī)分為治療組和對照組，每組50例。對照組采用來氟米特和甲氨蝶呤治療，治療組在對照組的基礎(chǔ)上加用銀苓消腫丸治療。2組均以16周為1個療程。觀察2組臨床療效及治療前后晨僵時間、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、IL-1、IL-6、BlyS的變化。結(jié)果：治療組顯效8例，有效17例，改善22例，無效3例，總有效率為94.00%；對照組顯效6例，有效14例，改善19例，無效11例，總有效率為78.00%。2組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。治療后，2組晨僵時間、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、ESR、CRP、IL-1、IL-6、BlyS含量較治療前均有改善（P < 0.01或P < 0.05），且治療組優(yōu)于對照組（P < 0.05）。結(jié)論：慢作用抗風(fēng)濕藥聯(lián)合銀苓消腫丸治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎具有較好的臨床療效，對改善關(guān)節(jié)功能及降低活動期炎性指標(biāo)具有較好的作用，且能明顯降低外周血清中IL-1、IL-6、BlyS的表達(dá)水平。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；銀苓消腫丸；濕熱痹阻型；IL-1；IL-6；BlyS

【ABSTRACT】Objective：To observe the effect of Yinling Xiaozhong Wan（銀苓消腫丸）on the expression

of IL-1，IL-6 and BlyS in serum of patients with damp-heat-bi-obstruction rheumatoid arthritis.Methods：One hundred cases of damp-heat-bi-obstruction rheumatoid arthritis were randomly and equally divided into a treatment group and a control group.The control group was treated with leflunomide and methotrexate，and the treatment group was treated with Yinling Xiaozhong Wan based on the treatment for the control group.Both groups were treated for 16 weeks as a course，observing their clinical efficacy and the changes of the time of morning stiffness，joint tenderness，swollen joint count，erythrocyte sedimentation rate（ESR），C-reactive protein（CRP），IL-1，IL-6 and BlyS before and after treatment.Results：In the treatment group，8 cases were markedly effective，17 cases were effective，22 cases were improved，and 3 cases were ineffective.The total effective rate was 94%.In the control group，6 cases were markedly effective，14 cases were effective，19 cases were improved，

11 cases were ineffective，and the total effective rate was 78%.The difference between the two groups was statistically significant（P < 0.05）.After treatment，the time of morning stiffness，joint tenderness，joint swelling，ESR，CRP，and the contents of IL-1，IL-6 and BlyS in both groups were improved compared with those before treatment（P < 0.01 or P < 0.05），and the treatment group was better than the control group（P < 0.05）.Conclusion：Yinling Xiaozhong Wan，in combination with other medicinals with slow action，has a good clinical effect of improving joint function，reducing the inflammatory activity index and lowering the expression levels of IL-1，IL-6 and BlyS in peripheral serum.

【Keywords】 arthritis，rheumatoid；Yinling Xiaozhong Wan（銀苓消腫丸）；damp-heat-bi-obstruction type；

IL-1；IL-6；BlyS

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種主要侵犯小關(guān)節(jié)，以慢性、對稱性、周圍性多關(guān)節(jié)炎癥為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫性疾病，病理特征為滑膜炎。RA患者關(guān)節(jié)破壞可影響生活質(zhì)量，同時更容易發(fā)生心血管事件。目前，在RA發(fā)病機(jī)制中，白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-6、B淋巴細(xì)胞刺激因子（BlyS）占據(jù)很重要的地位。濕熱痹阻型RA在臨床中很常見，銀苓消腫丸具有清熱利濕、活血祛瘀、消腫止痛的作用，在臨床上適用于濕熱痹阻型痹病的治療，是本院治療濕熱痹阻型痹病的驗方。筆者采用慢作用抗風(fēng)濕藥聯(lián)合銀苓消腫丸治療RA患者50例，現(xiàn)總結(jié)報告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2016年2月至2016年9月在本院就診的住院RA患者100例，采用隨機(jī)數(shù)字表及對照的試驗設(shè)計方法分為治療組和對照組，每組50例。治療組男16例，女34例；年齡19～64歲，平均（44.32±13.12）歲；病程最短5個月，最長19年，平均（6.81±5.34）年。對照組男15例，女35例；年齡18～62歲，平均（44.73±12.91）歲；病程最短6個月，最長20年，平均（6.59±5.23）年。2組患者在性別、年齡、病程等方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）1987年修訂的RA分類標(biāo)準(zhǔn)[1]。

1.2.2 中醫(yī)證型標(biāo)準(zhǔn) 按照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[2]中“痹證”部分，中醫(yī)辨證屬濕熱痹阻型：關(guān)節(jié)或肌肉局部紅腫，灼熱，疼痛，有重著感，發(fā)熱，口渴不欲飲，步履艱難，尿黃，煩悶不安。舌質(zhì)紅，苔黃膩，脈濡數(shù)或滑數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)證型標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～65歲；③生命體征平穩(wěn)，神志清楚，有一定的表達(dá)能力；④無冠心病、肺病、肝病、腎病，肝腎功能正常；⑤入院前未運用過生物制劑治療；⑥入選前1個月內(nèi)未參與其他臨床研究；⑦自愿參加，并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）在正常范圍的RA非活動期患者；②既往長期或目前使用激素、生物制劑者；③妊娠或哺乳期婦女；④合并冠心病、心腦血管疾病、肝病、腎病、高血壓、精神疾病等患者。

2 方 法

2.1 治療方法 對照組給予口服來氟米特（蘇州長征欣凱制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20000550），每次10 mg，早、 晚各1次；甲氨蝶呤（山西普德藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H14022462），每次10 mg，每周1次。治療組在對照組治療基礎(chǔ)上加服銀苓消腫丸（本院制劑室研制并提供，由金銀花、薏苡仁、紫花地丁、當(dāng)歸、川芎、地黃、茯苓、車前子、桑枝、川木通、秦艽、牛膝組成，生產(chǎn)批號Z20050784），每次6 g，每日3次。2組患者均加服非甾體抗炎藥洛索洛芬鈉[第一三共制藥（上海）有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030769]，每次60 mg，每日2次，服用2個月后根據(jù)病情減量至停藥。2組均以16周為1個療程。

2.2 觀察指標(biāo) 觀察2組晨僵持續(xù)時間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)。ESR、CRP均由本院化驗室檢測。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測IL-1、IL-6、BlyS。

2.3 安全性指標(biāo) 觀察血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、血糖、用藥后不良反應(yīng)。

2.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 按照參考文獻(xiàn)[3]標(biāo)準(zhǔn)。顯效：主要癥狀、體征等指標(biāo)評分整體改善率≥75%，ESR及CRP接近正常。有效：主要癥狀、體征評分整體改善率≥50%，ESR及CRP等檢查指標(biāo)較前明顯下降。改善：主要癥狀、體征評分整體改善率≥30%，ESR及CRP等檢查指標(biāo)輕度下降或不下降。無效：主要癥狀、體征評分整體改善率 < 30%，ESR及CRP無改善。

2.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以表示，采用t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 2組臨床療效比較 治療組總有效率為94.00%，對照組總有效率為78%，2組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

3.2 2組治療前后晨僵時間、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)及關(guān)節(jié)腫脹數(shù)比較 治療后，2組晨僵持續(xù)時間、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)較治療前均減少（P < 0.01），且治療組優(yōu)于對照組（P < 0.05）。見表2。

3.3 2組治療前后實驗室指標(biāo)比較 治療后，2組ESR、CRP、IL-1、IL-6、BlyS較治療前均有改善（P < 0.05），且治療組優(yōu)于對照組（P < 0.05）。見表3。

3.4 不良反應(yīng) 治療組有4例出現(xiàn)胃痛、腹瀉，其程度較輕，發(fā)生率為8%；對照組有3例出現(xiàn)胃痛、惡心，2例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，其中1例同時出現(xiàn)白細(xì)胞輕度下降等，發(fā)生率為10%，研究觀察中未應(yīng)用保肝藥轉(zhuǎn)氨酶可降至正常，且無患者出現(xiàn)腎功能異常。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

4 討 論

RA主要侵犯小關(guān)節(jié)及外周關(guān)節(jié)，致殘率非常高，且近年來發(fā)現(xiàn)RA合并心血管疾病較多，尤其晚期出現(xiàn)關(guān)節(jié)活動障礙，給患者帶來很大痛苦。傳統(tǒng)的慢作用抗風(fēng)濕藥起效較慢，副作用大，很多患者不能堅持服用；生物制劑價格昂貴，不能為大眾所接受。本研究在慢作用抗風(fēng)濕藥的基礎(chǔ)上聯(lián)合銀苓消腫丸治療濕熱痹阻型RA，取得了一定的療效。

近年來，對RA發(fā)病機(jī)制的研究中，細(xì)胞因子、T細(xì)胞、B細(xì)胞占據(jù)很重要的地位。RA患者滑膜組織中有大量的自身反應(yīng)性T細(xì)胞浸潤，并分泌大量IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等細(xì)胞因子[4]。IL-1可以刺激B細(xì)胞和T細(xì)胞釋放更多的細(xì)胞因子和抗體，如類風(fēng)濕因子（RF）、BlyS等，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨和骨侵蝕，并逐漸破壞關(guān)節(jié)。IL-6對RA的致病作用為增加IL-1β和TNF-α的某些生物效應(yīng)的放大因子，產(chǎn)生RF[5]。BlyS增高會引起自身免疫性疾病如RA等。目前發(fā)現(xiàn)RA與很多自身抗體相關(guān)，如RF、抗CCP抗體、抗AKA抗體等，提示B細(xì)胞在RA患者中存在持續(xù)刺激，并分泌多種抗體。這些抗體與抗原結(jié)合后形成免疫復(fù)合物并活化補(bǔ)體，產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子和趨化因子，誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞在關(guān)節(jié)滑膜中的浸潤，導(dǎo)致血管翳生成、滑膜增生[6-9]。BlyS引起關(guān)節(jié)局部炎癥過程與RA的關(guān)節(jié)滑膜病變和骨質(zhì)破壞的發(fā)生密切相關(guān)。局部關(guān)節(jié)液BlyS水平的升高似乎比血清BlyS水平更與病情活動相關(guān)[8]。

RA屬中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇。本病由于先天稟賦不足，加之風(fēng)寒濕邪侵襲致氣血運行受阻，痰凝血瘀，痹阻肌肉、骨節(jié)、經(jīng)絡(luò)，引起關(guān)節(jié)腫痛、晨僵[10]。通絡(luò)是治療本病的通治之法，清熱、消腫、利濕為祛邪之法[10]，銀苓消腫丸方中金銀花、紫花地丁清熱解毒，當(dāng)歸、川芎養(yǎng)血活血通脈；川木通、車前子通血脈、利濕熱，可用于濕熱痹證，薏苡仁、茯苓利水滲濕、健脾化痰；地黃清熱涼血、養(yǎng)陰生津，桑枝、秦艽通絡(luò)止痛，牛膝補(bǔ)肝腎、強(qiáng)腰膝、引火下行，通血脈而利關(guān)節(jié)。全方共奏清熱利濕、活血化瘀、消腫止痛之功。方中以祛風(fēng)濕熱藥為主，輔以補(bǔ)肝腎、活血化瘀、清熱解毒之品?？傊T藥配伍起到濕熱除、氣血暢、痹自除、腫漸消之效。

RA的治療目前國際上通常選用甲氨蝶呤作為基礎(chǔ)用藥，因來氟米特的免疫抑制和抗炎作用較強(qiáng)，已成為RA的常用治療藥物[11-12]。而選用兩者聯(lián)合的方法治療RA效果更好，已被認(rèn)可。

本研究對照組采用甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特治療，治療組在對照組治療基礎(chǔ)上加用銀苓消腫丸可使癥狀明顯改善，關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、晨僵持續(xù)時間改善程度均較對照組明顯改善。2組IL-1、IL-6、BlyS、ESR、CRP均較治療前下降明顯（P < 0.05），治療組這些指標(biāo)的下降程度優(yōu)于對照組（P < 0.05）。提示銀苓消腫丸聯(lián)合西藥治療RA效果更好，其機(jī)制可能是通過更好地降低IL-1、IL-6和BlyS，抑制炎癥反應(yīng)，來改善關(guān)節(jié)癥狀的。臨床檢測IL-1、IL-6、BlyS可以明確RA活動程度及評價用藥后的療效，以選擇對患者最有利的治療方案。使患者在較短的時間達(dá)到臨床緩解，盡快減輕患者痛苦，縮短療程，減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，更好地服務(wù)于患者。

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收稿日期：2016-11-17；修回日期：2017-03-20