血清胱抑素C在慢性心力衰竭早期診斷中的臨床意義

滕艷春+潘虹

【摘要】 目的 分析血清胱抑素（Cys C）對(duì)慢性心力衰竭（CHF） 早期診斷的意義。方法 106例住院患者， 將患者分為對(duì)照組（35例）和病例組（71例）。對(duì)照組為既無(wú)器質(zhì)性心臟病又無(wú)心力衰竭癥狀的患者， 病例組包括既有器質(zhì)性心臟病和（或）心力衰竭癥狀的患者。對(duì)兩組進(jìn)行基線分析， 采用Logistic單因素和多因素分析， 確定CHF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。進(jìn)行受試者工作特征曲線（ROC）分析確定Cys C作為CHF早期的評(píng)價(jià)指標(biāo)的最佳界值。結(jié)果 病例組患者的Cys C水平（1.14±0.37）mg/L， 明顯高于對(duì)照組患者的（0.87±0.27）mg/L， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)， 在單因素分析中Cys C在CHF早期診斷的OR值為17.701， 說(shuō)明Cys C與CHF早期密切相關(guān)。調(diào)整相關(guān)影響因素后進(jìn)行多因素Logistic回歸分析， 發(fā)現(xiàn)Cys C無(wú)論是作為連續(xù)變量還是二分類變量， 其都是CHF早期的重要危險(xiǎn)因素（OR值分別為7.553、9.776）， 提示Cys C可能是CHF早期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。通過(guò)ROC曲線獲得Cys C作為CHF早期診斷評(píng)價(jià)指標(biāo)的最佳界點(diǎn)值是0.8850 mg/L， 靈敏度為77.5%， 特異度為71.4%， 結(jié)果說(shuō)明此界值有較好的靈敏度和特異度。結(jié)論 Cys C是CHF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素， 對(duì)CHF早期診斷具有重要臨床意義。

【關(guān)鍵詞】 慢性心力衰竭； 血清胱抑素C；臨床診斷

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.17.003

Clinical significance of serum cystatin C in early diagnosis of chronic heart failure TENG Yan-chun， PAN Hong. Shenzhen City Baoan District Fuyong Peoples Hospital， Shenzhen 518100， China

【Abstract】 Objective To analyze significance of serum cystatin C （Cys C） in early diagnosis of chronic heart failure （CHF）. Methods A total of 106 hospitalized patients were randomly divided into control group （35 cases） and case group （71 cases）. The control group contained patients without organic heart disease and heart failure symptoms， and the case group contained patients with organic heart disease and （or） heart failure symptoms. Both groups received baseline analysis. Univariate and multivariate Logistic analysis were applied to determine independent risk factor for CHF. Receiver operating characteristic （ROC） curve was used to analyze and determine the best cut-off value by Cys C as early evaluation index for CHF. Results The case group had obviously higher Cys C level as （1.14±0.37） mg/L than （0.87±0.27） mg/L in the control group， and their difference had statistical significance （P<0.05）. Correlation analysis showed OR value by Cys C as 17.701 in univariate analysis for early diagnosis of CHF， and it showed close correlation between Cys C and early CHF. Multivariate Logistic analysis after regulation of related influencing factors showed Cys C， acting as continuous variable or binary variable， as the important risk factor for early CHF （OR value respectively as 7.553， 9.776）. Cys C was suggested as the independent risk factor for early CHF. ROC curve showed that best cut-off value as 0.8850 mg/L by Cys C as early evaluation index for CHF， along with sensitivity as 77.5% and specificity as 71.4%. The cut-off value contained good sensitivity and specificity. Conclusion As the independent risk factor for CHF， Cys C shows important clinical significance for early diagnosis of CHF.

【Key words】 Chronic heart failure； Serum cystatin C； Clinical diagnosis

慢性心力衰竭（chronic heart failure， CHF）是大多數(shù)心血管疾病的最終歸宿。近年來(lái)， CHF患病率逐年升高并且預(yù)后差， 早期進(jìn)行合適的治療可以改善預(yù)后?，F(xiàn)階段尚缺乏簡(jiǎn)單實(shí)用的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)手段。理想的診斷和判斷CHF嚴(yán)重程度的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)志物對(duì)于CHF患者的早期診斷與治療非常重要。血清胱抑素C（cystain C， Cys C）是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑， 由122個(gè)氨基酸組成， 相對(duì)分子質(zhì)量約為13300， 等電點(diǎn)為9.3[1]。人類所有有核細(xì)胞均可分泌Cys C， 其分泌及排泄均不受任何外來(lái)因素， 如性別、年齡、飲食等的影響[2-4]。Cys C相對(duì)分子質(zhì)量低， 等電點(diǎn)高， 因此可被腎小球的濾過(guò)膜濾過(guò)， 在近曲小管被完全重吸收并被完全分解代謝。腎小管不分泌Cys C。腎臟是清除循環(huán)中Cys C的惟一器官。且Cys C生成速度和血液濃度穩(wěn)定[5]， 因此Cys C是反映早期腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）變化理想， 可靠的內(nèi)源性標(biāo)志物[6， 7]。研究表明[8-10]， 高水平的Cys C與左心室肥厚以及舒張功能不全密切相關(guān)， 血清Cys C是發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀的心臟結(jié)構(gòu)異常的有用指標(biāo)。國(guó)內(nèi)外研究均證明血清Cys C與CHF密切相關(guān)， 但目前尚缺乏血清Cys C在CHF早期診斷中的相關(guān)研究。本文著重分析血清Cys C在CHF早期診斷中的臨床意義， 并進(jìn)一步分析血清Cys C在CHF早期的評(píng)價(jià)指標(biāo)的最佳界值， 為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 連續(xù)收集深圳市寶安區(qū)福永人民醫(yī)院心內(nèi)科2016年6月～2017年3月住院患者106例， 排除標(biāo)準(zhǔn)：合并腦梗死， 腫瘤， 嚴(yán)重肝、腎功能不全， 感染性疾病。按排除標(biāo)準(zhǔn)排除最終納入106例患者的資料。將患者分為對(duì)照組包括既無(wú)器質(zhì)性心臟病， 又無(wú)心力衰竭癥狀的患者35例， 病例組包括既有器質(zhì)性心臟病和（或）心力衰竭癥狀的患者71例。

1. 2 方法 本研究通過(guò)查閱病歷進(jìn)行回顧性調(diào)查， 收集兩組基礎(chǔ)臨床資料及用藥情況， 包括：年齡、性別、高血壓、冠心病， 血清Cys C、N-末端B型腦鈉肽前體（NT-proBNP）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、肌酐（CRE）、左室舒張末徑（LVEDd）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）。其中實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均為次日清晨空腹抽取靜脈血， 免疫比濁法測(cè)定血清Cys C；肝素鈉抗凝管抽血4 ml， 3000 r/min離心15 min， 分離血清， 測(cè)定NT-proBNP。LVEDd、LVEF為入院后3 d內(nèi)完成超聲心動(dòng)圖檢查。

1. 3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以四分位間距表示， 組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。采用Logistic單因素和多因素分析， 確定CHF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。進(jìn)行ROC曲線分析確定Cys C作為CHF早期的評(píng)價(jià)指標(biāo)的最佳界值。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2 檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 CHF 患者臨床基線情況 對(duì)照組患者女性12例， 男性23例， 平均年齡（52.26±19.26）歲；病例組患者女性27例， 男性44例， 平均年齡（57.30±17.25）歲。兩組間高血壓、冠心病、Cys C、NT-proBNP、LVEDd、LVEF比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或0.01）。而年齡、性別、CRE、TG、TC、HDL-C、LDL-C比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2. 2 Logistic回歸分析各因素對(duì)CHF早期的OR值 采用Logistic回歸， 先行單變量分析后顯示， 高血壓、Cys C、NT-proBNP、CRE、LVEDd是危險(xiǎn)因素；而冠心病、HDL-C、LVEF是保護(hù)因素。見表2。在多因素Logistic分析中， 調(diào)整上述的潛在影響因素后， Cys C作為連續(xù)變量的OR值為7.553， 95%CI=（1.133， 50.335）， P<0.05；將Cys C以0.8850 mg/L（ROC曲線獲得的最佳界值）為界值劃分為二分類變量的OR=9.776， 95%CI=（3.614， 26.441）， P<0.05。見表3。上述結(jié)果均提示Cys C為CHF早期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2. 3 ROC曲線分析確定最佳的診斷界限值 以Cys C為檢驗(yàn)變量， 將是否有心臟結(jié)構(gòu)改變和（或）心力衰竭癥狀作為狀態(tài)變量， 通過(guò)ROC曲線分析獲得Cys C作為CHF早期的評(píng)價(jià)指標(biāo)的最佳界值為0.8850 mg/L， 靈敏度為77.5%， 特異度為71.4%， 曲線下面積（AUC）為0.737 [95%CI=（0.633， 0.840）]。見圖1。

3 討論

CHF是由于心臟結(jié)構(gòu)或功能性疾病導(dǎo)致心室充盈和射血功能受損引起的一種臨床綜合征， 是多種心血管疾病的最終歸宿， 其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。各種類型心血管疾病一旦發(fā)生心力衰竭， 其入院率、再入院率和病死率均很高[11]。而患者在早期進(jìn)行治療可以明顯改善預(yù)后， 理想的心力衰竭早期診斷的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)志物尤為重要。國(guó)內(nèi)外許多研究表現(xiàn)Cys C與CHF密切相關(guān)， 王傳合等[12]研究顯示血清Cys C與CHF嚴(yán)重程度的相關(guān)性， 血清Cys C可能是心功能不全嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素， Cys C作為中、重度心功能不全的評(píng)價(jià)指標(biāo)的最佳界值為1.37 mg/L；當(dāng)Cys C濃度<0.77 mg/L時(shí)， 心力衰竭程度可能較輕， 預(yù)后可能相對(duì)較好；當(dāng)Cys C>2.57 mg/L

時(shí)， 心力衰竭程度可能較重， 預(yù)后不良， 應(yīng)盡早采取積極有效的治療措施。但Cys C在CHF早期診斷中的臨床意義研究甚少。為此， 本研究根據(jù)現(xiàn)有資料就Cys C水平在CHF早期診斷中的臨床意義進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)， 既有心臟結(jié)構(gòu)改變和（或）心力衰竭癥狀患者的Cys C水平（1.14±0.37）mg/L

明顯高于既無(wú)心臟結(jié)構(gòu)改變亦無(wú)心力衰竭癥狀的患者（0.87±

0.27）mg/L， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。相關(guān)性分析還發(fā)現(xiàn)， 在單因素分析中Cys C在CHF早期診斷的OR值為17.701， 說(shuō)明Cys C與CHF早期密切相關(guān)。本文進(jìn)行調(diào)整相關(guān)影響因素后進(jìn)行多因素Logistic回歸分析， 發(fā)現(xiàn)Cys C無(wú)論是作為連續(xù)變量還是二分類變量， 其都是CHF早期的重要危險(xiǎn)因素（OR值分別為7.553、9.776）， 提示Cys C可能是CHF早期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本文同時(shí)通過(guò)ROC曲線獲得Cys C作為CHF早期診斷評(píng)價(jià)指標(biāo)的最佳界點(diǎn)值是0.8850 mg/L， 靈敏度為77.5%， 特異度為71.4%， 結(jié)果說(shuō)明此界值有較好的靈敏度和特異度。超過(guò)此界值要高度懷疑患者處于CHF早期， 及早診斷并給予積極有效的治療。

目前研究表明， Cys C基因在心肌細(xì)胞表達(dá)， 而血管及心內(nèi)膜中均陰性[13]， 當(dāng)心肌細(xì)胞長(zhǎng)期缺血缺氧時(shí)， Cys C從細(xì)胞中釋放出來(lái)， 對(duì)炎癥細(xì)胞及壞死細(xì)胞釋放的組織蛋白酶進(jìn)行調(diào)節(jié)， 抑制其活性， 從而減輕血管內(nèi)皮的進(jìn)一步損傷；Cys C不僅參與血管壁、細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生和降解， 導(dǎo)致心肌細(xì)胞外基質(zhì)重塑， 同時(shí)還能增加左心室壁厚度， 使心肌順應(yīng)性降低， 從而導(dǎo)致心臟功能障礙[14]。

本研究旨在探討Cys C在CHF早期診斷中的價(jià)值， 為臨床防治工作提供依據(jù)。由于本研究為回顧性研究， 研究結(jié)果存在一定的局限性及選擇性偏倚， 有待于大規(guī)模前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。

參考文獻(xiàn)

[1] 孫曉慧. 血清胱抑素C測(cè)定在疾病監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用. 醫(yī)學(xué)綜述， 2006， 12（7）：443-445.

[2] 羅長(zhǎng)青， 王玉梅， 鄧安國(guó)， 等. 測(cè)定血清Cystatin C濃度判斷腎小球?yàn)V過(guò)率的臨床意義. 臨床內(nèi)科雜志， 2003， 20（3）：154-155.

[3] 邢延芳， 張艷， 李慧. 胱抑素C與其他內(nèi)源性標(biāo)志物在腎功能損害中的相關(guān)性分析. 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床， 2010， 7（18）：1985-1986.

[4] 莫其農(nóng)， 周小梅， 李春花， 等. 胱抑素C、白細(xì)胞介素6及急性時(shí)相蛋白與慢性腎功能不全的相關(guān)性研究. 國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志， 2010， 31（8）：803-805.

[5] 魏建威， 鄭登滋， 陳友. 血清胱抑素C測(cè)定的臨床應(yīng)用. 實(shí)用醫(yī)技雜志， 2007， 14（30）：4244-4245.

[6] 張洪波. 41例腎衰竭患者血中半胱氨酸蛋白酶抑制劑C與脂肪酶的變化分析. 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床， 2010， 7（17）：1858-1859.

[7] 顏永乾. CystatinC 聯(lián)合尿微量清蛋白檢測(cè)在糖尿病腎病早期診斷中的價(jià)值. 國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志， 2008， 29（12）：1132-1133.

[8] Ix JH， Shlipak MG， Chertow GM， et al. Cystatin C， Left Ventricular Hypertrophy， and Diastolic Dysfunction： Data From the Heart and Soul Study. Journal of Cardiac Failure， 2006， 12（8）：601-607.

[9] Schrier RW， Abraham WT. Hormones and hemodynamics in heart failure. New England Journal of Medicine， 1999， 341（8）：577-585.

[10] Patel PC， Ayers CR， Murphy SA， et al. Association of cystatin C with left ventricular structure and function： the Dallas Heart Study. Circulation Heart Failure， 2009， 2（2）：98.

[11] 周紅， 孫躍民， 萬(wàn)征. 影響慢性心力衰竭患者預(yù)后指標(biāo)的研究進(jìn)展. 中國(guó)慢性病預(yù)防與控制， 2010， 18（1）：99-101.

[12] 王傳合， 常冶， 鄭黎強(qiáng)， 等. 血清胱抑素C與慢性心功能不全嚴(yán)重程度的相關(guān)性. 中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志， 2014， 22（2）：181-185.

[13] Barka T， Vand NH. Expression of the cysteine proteinase inhibitor cystatin C gene in rat heart： use of digoxigenin-labeled probes generated by polymerase chain reaction directly for in situ and northern blot hybridizations. Journal of Histochemistry & Cytochemistry， 1993， 41（12）：1863-1867.

[14] Taglieri N， Koenig W， Kaski JC. Cystatin C and cardiovascular risk. Clinical Chemistry， 2009， 55（11）：1932.