吉西他濱聯(lián)合培門冬酶、順鉑、地塞米松方案治療晚期結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤的臨床研究

楊思源 張明智

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院 腫瘤科 河南 鄭州 450052)

·臨床研究·

吉西他濱聯(lián)合培門冬酶、順鉑、地塞米松方案治療晚期結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤的臨床研究

楊思源 張明智

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院 腫瘤科 河南 鄭州 450052)

目的 觀察吉西他濱聯(lián)合培門冬酶、順鉑、地塞米松(DDGP方案)治療晚期結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤的臨床效果。方法 搜集2012年1月至2015年12月于鄭州大學第一附屬醫(yī)院病理科初診為結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤，臨床分期Ⅲ、Ⅳ期患者27例，按治療方法不同分為DDGP組(16例)及改良SMILE組(11例)，比較兩組治療效果。結果 DDGP組ORR率(81.25%)高于改良SMILE組(36.36%)(P<0.05)；DDGP組OS和PFS均優(yōu)于改良SMILE組(P<0.05)。DDGP組過敏反應發(fā)生率顯著低于改良SMILE組(P<0.05)。結論 DDGP方案相比改良SMILE方案可顯著提高晚期結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤患者效果，降低過敏反應發(fā)生率。

結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤；晚期；門冬酰胺酶；吉西他濱

結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤(ENKTL)是一種侵襲性強的非霍奇金淋巴瘤，常見于亞洲及拉丁美洲，而歐美國家少見，其病程進展快，尤其對于晚期患者，預后很差[1]。2016年NCCN指南中對ENKTL患者無明確治療方案，推薦參與臨床試驗，對早期患者可行化放療聯(lián)合治療，而晚期患者可行門冬酰胺酶為基礎的聯(lián)合化療。隨著大劑量聯(lián)合化療，如改良SMILE方案的應用，晚期ENKTL雖然取得一定的效果[2]，但生存期仍較短，且少有文獻報道不同方案化療的效果對比。為探索更為有效的治療晚期ENKTL化療方案，本研究選取2012年1月至2015年12月于鄭州大學第一附屬醫(yī)院初診為Ⅲ、Ⅳ期結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤并規(guī)范進行改良SMILE或DDGP方案化療的27例患者，對其臨床效果進行分析。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)采集 選取2012年1月至2015年12月由鄭州大學第一附屬醫(yī)院病理科初診為結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤患者，Ann Arbor分期歸為Ⅲ、Ⅳ期，經(jīng)評估ECOG評分在1～2分耐受化療并接受規(guī)范化療的27例患者。依據(jù)治療方案不同，將其分為DDGP組(16例)及改良SMILE組(11例)，對其進行隨訪。排除標準：經(jīng)Ann Arbor分期歸為Ⅰ、Ⅱ期患者；前期已接受過任何形式的化療、放療或其他腫瘤內(nèi)科相關治療的患者；不能耐受化療、未能完成規(guī)范化治療療程、未遵醫(yī)囑規(guī)范化治療及中途放棄治療的患者；接受局部放療或手術治療患者；侵犯中樞的NK/T細胞淋巴瘤患者。

1.2 臨床資料 27例Ⅲ、Ⅳ期ENKTL患者年齡14～64歲，平均38.07歲。隨訪2～44個月，平均17.8月。有淋巴結轉移20例，侵犯眼眶7例、肺6例、軟組織4例、皮膚3例、扁桃體2例、胃腸道2例、脾臟2例、骨髓2例、骨2例、腎臟2例、睪丸2例、肝臟1例、胰腺1例、腎上腺1例。兩組患者性別、年齡、侵犯部位、腫瘤分期、B癥狀、β2微球蛋白、LDH等基本資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)， 具有可比性。見表1。

1.3 治療方法 DDGP組：培門冬酶2 500 IU/m2，第1天肌內(nèi)注射；吉西他濱800 mg/m2，第1、8天靜脈滴注；順鉑20 mg/m2，第1～4天靜脈滴注；地塞米松15 mg/m2，第1～5天靜脈滴注。21 d為1個周期。改良SMILE組：甲氨蝶呤2 g/m2，第1天持續(xù)6 h靜脈滴注；地塞米松40 mg/m2，第2～4天靜脈滴注；異環(huán)磷酰胺1 500 mg/m2，第2～4天靜脈滴注；美司鈉300 mg/m2，第2～4天靜脈滴注；依托泊苷100 mg/m2，第2～4天靜脈滴注；左旋門冬酰胺酶6 000 U/m2，第3～9天靜脈滴注。21 d為1個周期。

1.4 評價標準 每治療2個周期行血常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能等生化檢查以及CT、PET-CT等影像檢查對患者進行療效評價，評價標準參照2007年修訂國際工作組(IWC)制定的淋巴瘤療效判定標準，將治療效果分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進展(PD)4種類型?？傮w治療有效率(ORR)為CR與PR之和。

表1 兩組患者臨床資料分布

2 結果

2.1 一般狀況 DDGP組16例患者，接受2～6個周期化療，平均(5.25±1.44)個周期；改良SMILE組11例患者，接受1.5～6個周期化療，平均(4.82±1.74)個周期。治療過程中，因疾病進展，3例并發(fā)噬血細胞綜合征死亡，1例并發(fā)消化道出血死亡，1例并發(fā)MODS死亡。1例患者完全緩解后接受自體造血干細胞移植。

2.2 臨床療效 DDGP組CR為11例，PR為2例，PD為3例；改良SMILE組CR為4例，PD為7例。兩組CR率比較，差異無統(tǒng)計學意義(68.75%比36.36%，P=0.130)。DDGP組ORR率高于改良SMILE組(81.25%比36.36%，P=0.040)。DDGP組總生存率(OS)和無進展生存率(PFS)均高于改良SMILE組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見圖1、圖2。

圖1 兩組總生存率(OS)生存曲線

圖2 兩組無進展生存率(PFS)生存曲線

2.3 不良反應 統(tǒng)計化療后出現(xiàn)3、4度消化道、骨髓、肝臟毒性及過敏反應。DDGP組惡心、嘔吐8例(50.00%)，改良SMILE組4例(36.36%)； DDGP組骨髓抑制7例(43.75%)，改良SMILE組8例(72.73%)；DDGP組肝臟毒性0例(0.00%)，改良SMILE組1例(9.09%)。差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。DDGP組過敏反應0例(0.00%)低于改良SMILE組4例(36.36%)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

3 討論

目前，結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤，尤其是Ⅰ、Ⅱ期患者，由于放化療聯(lián)合治療推廣，生存得到明顯改善[3]。但Ⅲ、Ⅳ期結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤，因病灶侵及范圍廣、病程進展快，放化療聯(lián)合治療并不適用，大劑量聯(lián)合化療是主要治療方式。常規(guī)含阿霉素的治療方案，如CHOP方案治療NK/T細胞淋巴瘤效果欠佳，與NK/T淋巴瘤細胞表面高表達P-糖蛋白而產(chǎn)生耐藥相關[4]。門冬酰胺酶可通過水解血清中的天門冬酰胺，使腫瘤細胞缺少必要的門冬酰胺，其DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成受到抑制，從而發(fā)揮抗腫瘤的作用；培門冬酶是新型門冬酰胺酶制劑，保存了門冬酰胺酶的活性，降低了其外源性細菌蛋白質(zhì)的免疫原性，減少了過敏反應的發(fā)生率。吉西他濱作為核苷酸類似物，抑制核苷酸還原酶，干擾DNA合成，導致細胞死亡。近年來研究證實，以門冬酰胺酶為主的化療方案，如改良SMILE方案，較傳統(tǒng)CHOP方案提高了患者生存期，但不良反應較嚴重[1-2]。其他含門冬酰胺酶或吉西他濱方案如MEDA、IMEP、LVDP等也展示了較好的療效，但臨床應用不如改良SMILE方案廣泛[5-7]。含吉西他濱方案，如P-GEMOX、GLIDE、GDP、GELOX等方案對結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤效果顯著[8-11]。

本研究將吉西他濱聯(lián)合培門冬酶、順鉑、地塞米松的DDGP方案與目前應用較為廣泛的改良SMILE方案做比較。DDGP組ORR 81.25% 高于改良SMILE組36.36%；DDGP組OS、PFS均優(yōu)于改良SMILE組(P<0.05)。本研究中惡心、嘔吐、骨髓抑制等常見不良反應經(jīng)對癥治療及休息后均得到緩解，無治療相關死亡病例。DDGP組過敏反應發(fā)生率顯著低于改良SMILE組(P<0.05)。DDGP組骨髓抑制發(fā)生率(43.75%)較改良SMILE組(72.73%)低，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，這可能與樣本量少有關，可作進一步研究觀察。

綜上所述，DDGP方案較改良SMILE方案治療晚期結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤療效更佳，不良反應尤其是過敏反應發(fā)生率更低，值得臨床借鑒推廣。

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R 733.4

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.10.010

2016-10-09)