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    血管中膜與主動脈夾層發(fā)病機制的研究進(jìn)展

    2017-07-01 20:55:09吳琪王志維
    關(guān)鍵詞:中膜平滑肌表型

    吳琪,王志維

    ? 綜述 ?

    血管中膜與主動脈夾層發(fā)病機制的研究進(jìn)展

    吳琪1,王志維1

    1 主動脈中膜與血管平滑肌細(xì)胞

    1.1 血管平滑肌細(xì)胞特點 血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)是血管中膜中最重要的細(xì)胞成分,具有維持主動脈血管壁正常功能與結(jié)構(gòu)的作用[3]。Lacolley證實VSMC的表型轉(zhuǎn)化對胸主動脈夾層、高血壓等心血管疾病的發(fā)生發(fā)展有著極其重要的作用[4]。影響VSMC表型轉(zhuǎn)化的因素眾多,新近研究表明,MicroRNA(miRNA)對VSMC的表型轉(zhuǎn)化具有重要作用[5]。

    1.2 microRNA參與平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化影響中膜功能

    miRNA是一組短?。s20~25個核苷酸)的單鏈非編碼RNA,衍生于miRNA前體(pre-miRNA)的一種酶切消化產(chǎn)物,成熟的miRNA組裝到RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物(RNA-induced silencing complex,RISC)中,通過堿基互補配對的方式識別靶mRNA,根據(jù)堿基互補配對的方式不同指導(dǎo)沉默復(fù)合體降解靶mRNA或者阻遏靶mRNA翻譯,調(diào)控靶蛋白的表達(dá),起到調(diào)節(jié)組織、器官、細(xì)胞的生長的作用[6]。研究發(fā)現(xiàn),各類miRNA通過影響不同靶基因調(diào)控VSMC的表型轉(zhuǎn)化。Claudio Iaconetti等通過對大鼠頸動脈平滑肌研究發(fā)現(xiàn),miRNA-23b通過FOXO4顯著促進(jìn)VSMC中平滑肌α-肌動蛋白(α-actin)及平滑肌肌球蛋白重鏈(MYH11)標(biāo)記基因的表達(dá),從而促進(jìn)VSMC由合成型向收縮型轉(zhuǎn)化[7](表1)。Rangrez AY等通過用PI處理VSMC使miRNA223高表達(dá),發(fā)現(xiàn)Mef2c及RhoB表達(dá)明顯升高,從而促進(jìn)VSMC由收縮型轉(zhuǎn)化為合成型[8](表2)。Song等[8]發(fā)現(xiàn)miRNA223通過P13KAKT信號通路,上調(diào)IGF-1R的表達(dá),從而使VSMC由合成型向收縮型轉(zhuǎn)化[9]。由此可見,同種miRNA可以通過調(diào)控不同的靶蛋白表達(dá),對VSMC的表型轉(zhuǎn)化起到截然不同的效果。miRNAs與VSMC表型轉(zhuǎn)化的研究,對于進(jìn)一步探究主動脈夾層的發(fā)病機制具有重要意義,同時也為該病的治療提供了新的治療靶點和方法。但是,在主動脈夾層患者中膜VSMC中影響各類miRNAs表達(dá)改變的原因及分子機制還不明了,尚需進(jìn)一步的研究。

    表1 各類miRNA介導(dǎo)VSMC由合成型向收縮型轉(zhuǎn)化

    表2 各類miRNA介導(dǎo)VSMC由收縮型轉(zhuǎn)化為合成型

    2 血管中膜細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白與主動脈夾層

    2.1 血管中膜SM22α與主動脈夾層 細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白通過參與VSMC表型轉(zhuǎn)化和主動脈中膜炎癥反應(yīng)等方式影響主動脈中膜的功能和組織結(jié)構(gòu)。Lees Miller等于1987年首次從雞的胃平滑肌中分離出SM22α蛋白[10]。是一種重要的細(xì)胞骨架蛋白,通過與α肌動蛋白相互作用而實現(xiàn)對細(xì)胞骨架重構(gòu)的調(diào)節(jié)。具有嚴(yán)格的細(xì)胞表型特異性和組織特異性。Fu 等[11]研究發(fā)現(xiàn),SM22α有actin結(jié)合區(qū)域,SM22α羧基端的154~161位氨基酸序列與羥基端單-C型凝集素受體(CLR)175~195位氨基酸對SM22α的actin結(jié)合活性非常重要,形成一個較大的actin結(jié)合區(qū)域,共同決定SM22α的actin結(jié)合活性,SM22α使actin集結(jié)成束,使得VSMC由合成型向收縮型轉(zhuǎn)化。Morgan等在野生型或G/C阻遏突變的SM22α啟動子LacZ轉(zhuǎn)基因小鼠發(fā)現(xiàn),KLF4、pELK-1、HDAC2與G/C阻遏原件具有協(xié)同抑制SM22α啟動子的作用,使SM22α表達(dá)下調(diào),促使VSMC向合成型轉(zhuǎn)化,導(dǎo)致主動脈中膜功能狀態(tài)降低,主動脈彈性減弱,促進(jìn)主動脈夾層的發(fā)生發(fā)展[12]。Shen 等[13]通過鼠頸動脈剝脫作為動脈損傷模型發(fā)現(xiàn):SM22基因敲除的(SM22 - / - )小鼠VCAM1、ICAM1、CX3CL1、CCL2和PTGS2促炎基因表達(dá)增強,且VSMC的SM22α下調(diào)可以通過ROS介導(dǎo)NF-κB途徑的激活,促使主動脈炎癥反應(yīng)的發(fā)生。也為細(xì)胞骨架的重構(gòu)與主動脈炎癥反應(yīng)之間的聯(lián)系提供了證據(jù)[13]??梢奡M22α可通過影響VSMC表型轉(zhuǎn)換及激活相應(yīng)炎癥反應(yīng)對主動脈中膜的形態(tài)和功能產(chǎn)生影響。

    2.2 血管中膜骨橋蛋白與主動脈夾層 骨橋蛋白(OPN)是種磷酸化糖蛋白,主要表達(dá)于合成型VSMC中。Yuan等[14]發(fā)現(xiàn)主動脈夾層患者血清OPNmRNA與正常組相比明顯上升,表明OPN在主動脈疾病的發(fā)生發(fā)展中起到了重要的作用。Kyo等[15]的研究發(fā)現(xiàn),在人工誘發(fā)的高血壓小鼠或自發(fā)性高血壓小鼠中,當(dāng)VSMC受到機械牽拉時OPN表達(dá)明顯上調(diào),可見血流動力學(xué)引起的VSMC機械拉伸(MS)可以調(diào)高OPN的表達(dá)。進(jìn)一步用PI3K-Akt抑制劑處理VSMC,OPN表達(dá)降低,可見,PI3K-Akt極可能為OPN的表達(dá)的通路之一。正常高血壓小鼠與自發(fā)性高血壓小鼠中OPN和基質(zhì)金屬蛋白酶-2 (MMP-2)的表達(dá)在主動脈組織明顯提升,OPN與MMP-2表達(dá)在高血壓OPN缺失小鼠明顯降低,MS極有可能通過OPN進(jìn)而影響MMP-2的表達(dá)。總之,MS主要通過PI3K-Akt通路調(diào)控OPN表達(dá),進(jìn)而通過提高M(jìn)MP-2的表達(dá)導(dǎo)致血管的重塑,影響主動脈中膜的功能狀態(tài)[15]。

    細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白通過對VSMC表型及炎癥因子的調(diào)節(jié),對主動脈中膜甚至主動脈壁全層的結(jié)構(gòu)和功能變化產(chǎn)生重要作用,影響主動脈夾層的發(fā)生發(fā)展。對細(xì)胞骨架蛋白的相應(yīng)研究,在一定程度上對血流動力學(xué)不穩(wěn)定成為主動脈夾層的誘因提供了一定的理論基礎(chǔ)。這不僅為主動脈夾層的治療以及預(yù)防提供了新思路,也為主動脈夾層發(fā)病時快速準(zhǔn)確的篩查提供了新的檢測指標(biāo)。

    3 血管中膜炎癥因子與主動脈夾層

    隨著對主動脈夾層研究的深入,發(fā)現(xiàn)炎癥因子對于主動脈夾層的發(fā)病具有重要作用。并且,炎癥細(xì)胞及炎癥因子大部分聚集于血管中膜,其可能是主動脈夾層的始動原因之一,也可能是主動脈夾層病發(fā)后的必然結(jié)果。多項研究已證實白介素-6(IL-6)、干擾素-γ(INF-γ)、腫瘤壞死因子(TNF-α),組織生長因子(TGF-β)等炎癥因子與主動脈夾層的發(fā)病有著重要的聯(lián)系[16,17]。

    3.1 血管中膜轉(zhuǎn)化生長因子β與主動脈夾層 轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)超家族是一類分泌多肽。其參與了心血管疾病與纖維增生性疾病的發(fā)生發(fā)展[18-20]。Wang等[21]發(fā)現(xiàn)TGF-β可以通過抑制主動脈組織中基質(zhì)金屬蛋白酶-12的活性進(jìn)而減少基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)的生成,同時Jr等[22]發(fā)現(xiàn)TGF-β還可以抑制VSMC分泌MMP-2。TGF-β除了參與血管炎癥反應(yīng)進(jìn)程外,還可以通過PI3K-AKT-ID2信號通路促進(jìn)中膜VSMC細(xì)胞由收縮型轉(zhuǎn)化為合成型。導(dǎo)致血管中膜彈性及收縮能力降低,血管壁薄弱。誘導(dǎo)主動脈夾層的發(fā)生[23]。TGF-β通過激活2種不同的受體:ALKl與ALK5,以2種不同的信號通路調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞的增殖[24]。同時,由于TGF-β在促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖時會增加主動脈內(nèi)膜與中膜的距離,影響主動脈中膜血供,導(dǎo)致中膜層VSMC的凋亡與壞死。促進(jìn)主動脈夾層的發(fā)生發(fā)展[25,26]。炎癥因子可通過炎癥反應(yīng)以外的方式促進(jìn)主動脈夾層的發(fā)生發(fā)展。

    3.2 血管中膜其他炎癥因子與主動脈夾層 Liang等[27]在人氣管平滑肌中的研究發(fā)現(xiàn)磷酸化的p38和JNK途徑是IL-1β誘導(dǎo)MMP-9表達(dá)的主要信號通路,通過該途徑進(jìn)一步激活NF-kB,在形成促炎放大環(huán)的同時,誘使MMP-9的表達(dá)增加,加劇彈性蛋白與纖維蛋白的降解,使得主動脈中膜彈性降低,組織結(jié)構(gòu)薄弱。體外實驗表明,INF-γ可以誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生MMP-9[28]。Chang等[29]研究發(fā)現(xiàn),INF-γ可通過磷酸化的p38-JNK通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,其可能通過該通路誘導(dǎo)主動脈中膜VSMC的凋亡,從而導(dǎo)致主動脈夾層的發(fā)生。細(xì)胞炎癥細(xì)胞因子對主動脈中膜的影響主要通過相應(yīng)細(xì)胞通路實現(xiàn)對基質(zhì)金屬蛋白酶家族(MMPs)的表達(dá)調(diào)控而實現(xiàn),MMPs通過降解細(xì)胞外基質(zhì),引起主動脈彈性降低,促進(jìn)主動脈重塑,從而影響主動脈中膜的功能狀態(tài)[30]。

    4 血管中膜細(xì)胞外基質(zhì)糖蛋白與主動脈夾層

    細(xì)胞外基質(zhì)糖蛋白Fibulin家族共有七位已知成員,均有串聯(lián)重復(fù)的鈣結(jié)合表皮生長因子(cbEGF)樣結(jié)構(gòu)域及一個C末端纖維蛋白模塊[31]。隨著主動脈夾層發(fā)病機制研究的深入,F(xiàn)ibulin在維持主動脈中膜正常形態(tài)以及VSMC的移行、表型轉(zhuǎn)化和分化的作用也逐漸明了。

    4.1 血管中膜Fibrillin-1與主動脈夾層 Fibrillin-1分子量為350 kDa,含有2871個氨基酸且富含半胱氨酸的糖蛋白[32],其合成異常是馬凡綜合征(MFS)發(fā)病的主要原因之一。Fibrillin-1主要通過影響微纖維的合成與裝配從而影響主動脈中膜的結(jié)構(gòu)功能。彈性收縮單位是主動脈中膜的一種功能結(jié)構(gòu)性單位,為SMC和彈性纖維提供了直接的聯(lián)系[30]。其包括47個EGF樣基序和7個TGF-β1結(jié)合蛋白樣基序,大部分EGF樣基序包含一個鈣結(jié)合序列,TGF-β1蛋白樣基序包括8個半胱氨酸[33]。Dietz等[34]研究發(fā)現(xiàn),一些基因突變通過替換一個半胱氨酸和破壞二硫鍵配對,破壞EGF樣結(jié)構(gòu)域。Whiteman等[35]發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)域的錯誤折疊將影響Fibrilin-1組裝成微纖維及其分泌到ECM中[35]。Suk等[36]在研究在cb-EGF結(jié)構(gòu)域中C1977Y和C1977R的兩個FBN1的錯義突變發(fā)現(xiàn),突變片段對水解酶敏感性增高,cb-EGF改變了Fibrillin-1結(jié)構(gòu),使其更易被蛋白酶降解。Fibrillin-1結(jié)構(gòu)發(fā)生改變時,微纖維結(jié)構(gòu)變化,主動脈中膜彈性收縮單位結(jié)構(gòu)功能退化,主動脈中膜功能降低,易致主動脈夾層發(fā)生。

    4.2 血管中膜Fibrillin-3與主動脈夾層 以往觀點認(rèn)為Fibulin-3在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中并無明顯作用[37-39]。但最近研究發(fā)現(xiàn),F(xiàn)ibulin-3與心血管系統(tǒng)有著極大的聯(lián)系,其表達(dá)上調(diào)有益于血管正常功能狀態(tài)維持[40]。但其在血管重構(gòu)中的作用機制并不清楚。在最近研究中,ZHONGWEI LIN將10只 Wistar-Kyoto(WKY)老鼠(對照組)和30只自發(fā)性高血壓的老鼠(SHRs)進(jìn)行針對Fibulin-3研究的實驗。發(fā)現(xiàn)安慰組較注射Fibulin-3對照組的fibulin-3和MMP2/9在蛋白及mRNA在胸主動脈的表達(dá)水平明顯上調(diào)。安慰劑組較對照組活性氧(ROS)明顯上升。這些結(jié)果表明,F(xiàn)ibulin-3可能會通過降低MMP-2/MMP-9的表達(dá)、減輕氧化應(yīng)激從而起到保護(hù)主動脈壁的作用[41]。

    4.3 血管中膜Fibrillin-4與主動脈夾層 Huang等通過敲除小鼠編碼Fabulin-4的基因,發(fā)現(xiàn)Fbln4基因突變的小鼠與VSMC收縮基因突變所導(dǎo)致的胸主動脈瘤的血管表型非常相似,認(rèn)為VSMC的內(nèi)在性能和體內(nèi)主動脈瘤發(fā)展存在潛在的聯(lián)系。在主動脈中膜,F(xiàn)abulin-4具有促進(jìn)彈性纖維的形成以及VSMC最終分化、變異等多重作用。在Fbln4缺陷的情況下,VSMC不能完全分化成熟。其正常的表達(dá)對與主動脈壁中膜的功能及組織形態(tài)具有重要作用。該研究為Fibulin-4在主動脈夾層中介導(dǎo)VSMC表型轉(zhuǎn)化進(jìn)而對主動脈夾層的影響提供了證據(jù)。同時在主動脈病變中,先天的Fibulin-4缺失明顯的上調(diào)SMC中p-ERK1/2 的表達(dá),以及VSMC收縮表型的下調(diào),并且為ERK1/2作為潛在的升主動脈瘤和主動脈夾層治療和預(yù)防的靶點提供了一個基礎(chǔ)[42]。

    4.4 血管中膜Fibrillin-5與主動脈夾層 Fibulin-5是一種細(xì)胞外基質(zhì)中大小為55kD的糖蛋白,主要表達(dá)于富含彈性纖維的組織中,起調(diào)節(jié)血管細(xì)胞行為及彈性纖維沉積作用[43,44]。存在于整個主動脈中膜,對于彈性纖維的形成具有重要作用[45-50]。最新研究發(fā)現(xiàn),F(xiàn)ibulin-5主要通過整合素α5β1和α4β1與VSMC相結(jié)合,并調(diào)控VSMC行為,抑制其增生,移行、轉(zhuǎn)化[51]。在主動脈夾層患者主動脈免疫組化結(jié)果顯示,F(xiàn)ibulin-5陽性表達(dá)于主動脈壁平滑肌細(xì)胞胞質(zhì)中[52]。且主動脈夾層組與對照組比較,F(xiàn)ibulin-5表達(dá)明顯較少[53]。多項研究表明Fibulin-5與主動脈夾層的發(fā)病及其進(jìn)展有著重要的聯(lián)系,但是現(xiàn)在對于引起Fibulin-5下調(diào)的分子機制尚不明確,進(jìn)一步的研究可促進(jìn)主動脈夾層的預(yù)防以及治療。細(xì)胞外基質(zhì)糖蛋白家族對主動脈中膜的形態(tài)結(jié)構(gòu)具有極其重要的作用,于主動脈夾層的發(fā)病有著緊密的聯(lián)系,在主動脈中膜彈性收縮單位功能的維持、調(diào)控氧化應(yīng)激、炎癥,調(diào)節(jié)VSMC的轉(zhuǎn)化、增殖移行等方面均具有重要作用,現(xiàn)對于其研究尚不廣泛,關(guān)于引起細(xì)胞外基質(zhì)糖蛋白改變的原因尚不清楚,需要進(jìn)行更為深入的研究。

    5 結(jié)語

    主動脈夾層的發(fā)病是由多種原因?qū)е碌慕Y(jié)果,主動脈中膜作為歷來的研究熱點在一些方面已經(jīng)較為透徹,且現(xiàn)今對主動脈發(fā)病機制的研究已不僅僅局限于主動脈中膜。但是,主動脈中膜在主動脈夾層發(fā)病過程中的重要性不言而喻,并且關(guān)于其發(fā)病機制研究的最終突破點還是存在于中膜研究中,隨著研究水平的不斷深入和新興技術(shù)如蛋白質(zhì)組學(xué),基因芯片等的提出,有助于對中膜在主動脈夾層發(fā)病機制中的作用進(jìn)行更為深入的探討。

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    本文編輯:阮燕萍

    R543.1

    A

    1674-4055(2017)05-0625-04主動脈夾層(AD)是一種極其兇險的大血管疾病,起病急驟,死亡率高。典型的主動脈夾層表現(xiàn)為主動脈內(nèi)膜撕裂,血液涌入中膜內(nèi),主動脈中膜沿長軸分離,形成假腔。其發(fā)病機制尚不明確?,F(xiàn)普遍認(rèn)為主動脈夾層的主要病理改變包括:彈性纖維的碎片化和丟失;蛋白多糖沉積;平滑肌細(xì)胞(SMC)的凋亡與丟失[1]。主動脈中膜存在潛在的結(jié)構(gòu)缺陷可能是主動脈夾層發(fā)生的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ),而隨后的血流動力學(xué)改變對其進(jìn)展起著重要的作用[2]。隨著研究的深入,血管中膜在主動脈夾層發(fā)病中的機制日益受到重視。本文現(xiàn)就主動脈中膜的組織結(jié)構(gòu)及生理功能與主動脈夾層發(fā)病機制的研究進(jìn)展進(jìn)行系統(tǒng)的分析及綜述。

    國家自然科學(xué)基金(8157020938)

    1430060 武漢,武漢大學(xué)人民醫(yī)院心血管外科

    王志維,E-mail:wangzhiwei@whu.edu.cn

    10.3969/j.issn.1674-4055.2017.05.33

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