早產(chǎn)兒血管瘤治療的臨床分析

陳容容+張碧芳+李麗燕

[摘要] 目的 探討分析并總結(jié)早產(chǎn)兒血管瘤的治療方法。 方法 回顧分析2014年5月～2015年5月廣東省婦幼保健院醫(yī)學(xué)美容科82例早產(chǎn)兒血管瘤的臨床資料，根據(jù)血管瘤的類型和分期進(jìn)行治療。10例外用噻嗎洛爾滴眼液，18例行雙波長激光脈沖染料激光治療+外用噻嗎洛爾滴眼液，20例行口服普萘洛爾片+外用噻嗎洛爾滴眼液，6例行平陽霉素藥物注射，28例行口服普萘洛爾片+平陽霉素藥物注射+外用噻嗎洛爾滴眼液。 結(jié)果 所有病例經(jīng)過6個月～2年隨訪，總有效率85.36%，不良反應(yīng)輕微，主要包括皮膚質(zhì)地改變、睡眠障礙、胃腸道反應(yīng)、及術(shù)后水皰、萎縮性瘢痕等。 結(jié)論 早產(chǎn)兒血管瘤，需盡早治療，對于不同類型、不同時期的早產(chǎn)兒血管瘤，采用合適的聯(lián)合治療方法，及時調(diào)整治療方案，是提高治愈率及減少并發(fā)癥的關(guān)鍵。

[關(guān)鍵詞] 血管瘤；噻嗎洛爾滴眼液；普萘洛爾；雙波長激光

[中圖分類號] R732.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 2095-0616（2017）08-10-04

[Abstract] Objective To analyze and summarize the treatment of hemangioma in preterm infants. Methods Clinical data of 82 cases of premature infants with hemangioma in Department of Medical Cosmetology of Guangdong Women and Children Hospital from May 2014 to May 2015 were retrospectively analyzed.According to the type，they were given stage of hemangioma treatment.10 cases were given timolol eye drops for external use，18 cases were treated with dual wavelength laser pulse dye laser therapy+timolol eye drops for external use，20 cases were treated with oral propranolol tablets+timolol eye drops for external use，6 cases were treated with Pingyang drug injection，and 28 cases were treated with oral propranolol tablets+Pingyang drug injection+ timolol eye drops for external use. Results All cases were followed up for six months to two years，the total effective rate was 85.36%，and the adverse reactions were mild，including skin texture changes，sleep disorders，gastrointestinal reactions，and postoperative blisters，atrophic scars，etc.. Conclusion Premature infant hemangioma needs to be treated as soon as possible.For different types of different stages of early childhood hemangioma，the use of appropriate combination therapy and adjust the treatment plan in time are the key to improve the cure rate and reduce complications.

[Key words] Premature infant；Hemangioma；Timolol eye drops；Propranolol；Dual wavelength laser

嬰幼兒血管瘤是最常見的先天性良性血管腫瘤，在早產(chǎn)兒中發(fā)病率較高。Kanada等[1]研究發(fā)現(xiàn)嬰幼兒血管瘤的總發(fā)病率約4.5%，在早產(chǎn)兒中高達(dá)9.8%。目前，對于嬰幼兒血管瘤的治療，國內(nèi)外已經(jīng)形成初步的治療共識。但是目前缺乏針對早產(chǎn)病史的嬰幼兒血管瘤的治療報道。本研究對從我院自2014年5月～2015年5月治療的嬰幼兒血管瘤病例中，選取的早產(chǎn)兒血管瘤病例共82例做回顧性分析，分別采用外用噻嗎洛爾滴眼液，口服普萘洛爾片，雙波長脈沖染料激光，局部注射平陽霉素等方法的聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行治療，了解上述各種治療的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年5月～2015年5月自廣東省婦幼保健院醫(yī)學(xué)美容科治療的早產(chǎn)兒血管瘤82例，出生胎齡28 ～ 37周，其中男30例，女52例，就診年齡從37d～8個月，平均4.6個月，男女比例為1∶1.7。根據(jù)ISSVA2014版的分類標(biāo)準(zhǔn)[2]將血管瘤分為表淺性，深在性及混合性血管瘤，并借鑒劉學(xué)健等[3]的分組方法，將本組患兒表淺型血管瘤進(jìn)一步分為丘疹斑塊型（病變呈扁平斑塊草莓狀外觀，鮮紅色，質(zhì)地軟）和肥厚結(jié)節(jié)型（病變肥厚隆起，暗紅色，質(zhì)地韌）。

丘疹斑塊型14例，肥厚結(jié)節(jié)型38例，深在性14例，混合性16例。頭面部24例，軀干四肢58例。10例外用噻嗎洛爾滴眼液，18例行雙波長激光脈沖染料激光治療+外用噻嗎洛爾滴眼液，20例行口服普萘洛爾片+外用噻嗎洛爾滴眼液，6例行平陽霉素藥物注射，28例行口服普萘洛爾片+平陽霉素藥物注射+外用噻嗎洛爾滴眼液。治療前詳細(xì)詢問所有患者病史，所有病例均有病史、臨床表現(xiàn)及彩色超聲或磁共振等輔助檢查，確診為嬰幼兒血管瘤。同時明確有無先天性心臟病、支氣管哮喘、小兒肺炎等心血管系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)疾病及其他嚴(yán)重疾病。治療前均獲患兒家屬知情同意。所有病例均每月復(fù)查一次，記錄患兒瘤體各種變化（大小、顏色、溫度、硬度等），口服普萘洛爾片患者同時檢測肝腎功能、血糖和心肌酶譜等。

1.2 治療方法

依據(jù)血管瘤的不同類型和分期以及有無藥物使用禁忌癥，采用不同的治療方法。主要治療方法有：（1）外用藥物法：此法治療10例，選擇初發(fā)淺表性血管瘤，為丘疹斑塊型，采用馬來酸噻嗎洛爾滴眼液（Timolol Maleate Eye Drops，5mL：25mg，0.5%濃度，山東魯抗辰欣藥業(yè)有限公司，H37022028），3次/d，每次外用保鮮膜外敷30min；（2）外用藥物+激光治療：此法治療18例，選擇增生迅速的淺表性血管瘤，腫塊呈丘疹及肥厚型（瘤體厚度<5mm），噻嗎洛爾滴眼液用法同前；激光采用Cynergy雙波長脈沖染料激光（賽諾秀，美國），采用雙波長模式（mutiply）：PDL（585nm），能量密度6.5～8j/cm2，脈寬0.5ms，YAG（1064nm）30～45j/cm2脈寬10ms，光斑直徑7mm，每月一次；（3）口服藥物+外用藥物，此法治療20例，選擇深在性或混合性血管瘤，排除心肺疾患，完善心肝腎功能檢查，排除禁忌后采用普萘洛爾片入院口服，采用常規(guī)階梯用藥辦法給藥，用藥劑量1～1.5mg/kg，每日最大劑量為2mg/kg[4]，分兩次口服；噻嗎洛爾滴眼液使用同前。（4）藥物注射治療，此法治療6例，用于表淺性肥厚結(jié)節(jié)型（瘤體厚度>5mm），混合性血管瘤以及深部血管瘤，合并先天性心臟病，呼吸道梗阻等不適合使用口服藥物者。藥物注射選用平陽霉素，按照中華口腔醫(yī)學(xué)會口腔頜面外科專業(yè)委員會脈管性疾病學(xué)組制定規(guī)范操作[5]；（5）外用藥物+口服藥物+藥物注射治療，用此法治療28例，主要是用于混合性血管瘤以及深在性血管瘤，表淺性肥厚結(jié)節(jié)型（瘤體厚度>5mm）。藥物用法同前，見表1。

1.3 評價標(biāo)準(zhǔn)

采用Achauer等[6]提出的4級分級標(biāo)準(zhǔn)對治療效果進(jìn)行評價：Ⅰ級（差）：瘤體縮小0～25%；Ⅱ級（中）：瘤體縮小26%～50%；Ⅲ級（好）：瘤體縮小51%～75%：Ⅳ級（優(yōu)）：瘤體縮小76%～100%。用治愈率和有效率進(jìn)行評估：治愈率，治療效果達(dá)到Ⅳ級病例數(shù)占同病例數(shù)百分比；有效率，治療效果達(dá)到Ⅱ級及以上病例數(shù)占同組病例數(shù)百分比。

2 結(jié)果

2.1 早產(chǎn)兒血管瘤治療效果

本組82例早產(chǎn)兒血管瘤患者，經(jīng)外用噻嗎洛爾滴眼液，口服普萘洛爾片，雙波長染料激光，局部注射平陽霉素等綜合治療等方法，均達(dá)到不同程度的治療。82例患者總有效率為85.36%，治愈率為37.80%。其中治愈31例，基本治愈33例，好轉(zhuǎn)6例，無效12例。無效病例中，外用噻嗎洛爾滴眼液1例，平陽霉素治療組1例，外用噻嗎洛爾滴眼液、口服普萘洛爾片加平陽霉素注射組10例，見表2。

2.2 治療后不良反應(yīng)

所有患者均無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。外用噻嗎洛爾滴眼液患者濕疹樣改變2（2.4%）例。激光治療患者8（9.75%）例患者出現(xiàn)水皰，可于術(shù)后1～2周內(nèi)自行消褪，未遺留明顯瘢痕。平陽霉素注射患者破潰1（1.2%）例，術(shù)后遺留萎縮性瘢痕?？诜蛰谅鍫柣颊咧?，睡眠障礙2（2.4%）例，肢端發(fā)冷3（3.6%）例，嘔吐1（1.2%）例，腹瀉5（6.1%）例，嗜睡3（3.6%）例，所有反應(yīng)在患者服藥2～3周明顯減輕，未予特殊干預(yù)。

2.3 早產(chǎn)兒血管瘤復(fù)發(fā)情況

隨訪82例患者6個月～2年，無效12例，11例改為手術(shù)切除后血管瘤治愈，外用噻嗎洛爾滴眼液1例無效，加用激光治療后好轉(zhuǎn)?？诜蛰谅鍫柶Ｋ幒?年內(nèi)復(fù)發(fā)4（4.8%）例，再次服藥后血管瘤得到有效治療。

3 討論

血管瘤是嬰幼兒最常見的先天性良性血管腫瘤，在早產(chǎn)兒中發(fā)病率較高。近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步和對血管瘤病因與發(fā)病機(jī)制的深入了解，血管瘤的治療已由過去的“等待觀察”逐漸變?yōu)榉e極干預(yù)[7]。嬰幼兒血管瘤的治療，以往曾經(jīng)使用的放射治療、核素貼敷或注射治療、冷凍治療因后遺癥多，療效不可靠，已經(jīng)逐漸被淘汰，代之以最新的藥物治療、硬化劑注射和激光治療[7]。但是，針對早產(chǎn)兒血管瘤的治療經(jīng)驗，報道較少。

目前，血管瘤的發(fā)病機(jī)制已經(jīng)有較明確的闡述，但目前尚缺乏專門針對早產(chǎn)兒血管瘤的流行病學(xué)調(diào)查。本組病例，頭面部24例，軀干四肢58例，患者首次就診年齡為37天，平均就診年齡為4.6個月。外形上，淺表性血管瘤以肥厚型結(jié)節(jié)型居多，共38例（46.3%），可能與某種因素有關(guān)，也可能由于早產(chǎn)兒出生后早期通常入住NICU，先接受其它系統(tǒng)的治療，未能及時接受到血管瘤診治，已經(jīng)過了最快速的生長周期（5.5～7.5周）[8]，導(dǎo)致在患者來就診時，血管瘤體的大小基本上達(dá)到最大體積的80%[9]。Gey等[10]報道，NICU中嬰幼兒血管瘤，以早產(chǎn)兒或低體重兒多見，血管瘤部位以四肢多見，醫(yī)護(hù)人員在臨床中需注意檢查，以得到盡早治療。這與我們的研究結(jié)果有相似之處。

早產(chǎn)兒血管瘤治療過程中，對于表淺丘疹型病例，予外用噻嗎洛爾滴眼液；肥厚結(jié)節(jié)型血管瘤，考慮到瘤體較厚，除了外用噻嗎洛爾滴眼液，厚度<5mm的血管瘤，還同時予雙波長激光治療。脈沖染料激光治療血管瘤的最大穿透深度為1.2mm，對深部或較厚的血管瘤需配合藥物注射或其他穿透較深的激光治療[2]。一般主張血管瘤深度<4mm時，推薦使用脈沖染料激光（PDL）或KTP激光；當(dāng)瘤體深度>4mm時，長脈沖Nd：YAG（1064nm）激光為首選[11-14]。雙波長Cynergy激光，將PDL與長脈沖Nd：YAG激光整合在一起順序發(fā)射，同時配備冷風(fēng)系統(tǒng)。PDL可以特異性地被血管中的血紅蛋白吸收，使血紅蛋白吸收能量后瞬間形成高鐵血紅蛋白，這種微型凝固的蛋白成為Nd：YAG激光更好的作用靶點，對Nd：YAG激光吸收率較血紅蛋白提高了3～5倍[12]。加上冷風(fēng)系統(tǒng)的使用，雙波長激光的使用增加了治療的安全性及有效性。本組病例中，治療有效率達(dá)100%。受激光穿透深度的限制，當(dāng)瘤體深度超過1.0cm后，治療效果通常不佳，需根據(jù)部位和病變特點等選擇其他治療方法，包括口服普萘洛爾、局部注射藥物或手術(shù)等[11]。對于肥厚結(jié)節(jié)型病灶超過5mm的病例，混合性或深在性病例，有普萘洛爾藥物使用禁忌的患者，用局部平陽霉素藥物注射；無禁忌者，予口服普萘洛爾加噻嗎洛爾滴眼液，對于效果欠佳者，加用平陽霉素注射。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在普萘洛爾、噻嗎洛爾滴眼液及平陽霉素的聯(lián)合治療28例中，無效病例達(dá)11例。這些病例都見于肥厚結(jié)節(jié)型病例，通過治療，瘤體縮小甚微。這些無效病例，最終改為手術(shù)治療，術(shù)中發(fā)現(xiàn)該類病例有個共同點，瘤體基底部均有略粗的不知名主干小動脈供血。這類病例的生物學(xué)基礎(chǔ)研究有待進(jìn)一步進(jìn)行。Lee等[13]回顧性分析嬰幼兒血管瘤手術(shù)病例的幾種因素中，發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)是高風(fēng)險因素，這從另一角度解釋了早產(chǎn)兒血管瘤需要手術(shù)的比例較高的原因。

血管瘤的治療，強(qiáng)調(diào)循序漸進(jìn)和個體化治療。治療方法包括藥物治療、激光治療和手術(shù)治療，以藥物治療為首選，手術(shù)切除是最終考慮的手段。臨床上需根據(jù)血管瘤部位、大小、臨床類型、患者年齡和體質(zhì)情況等， 選擇合適的個體化治療方案[7，15]。早產(chǎn)兒血管瘤的治療，由于早產(chǎn)兒的年齡，體質(zhì)，合并病史更為復(fù)雜，早產(chǎn)兒在前期住院過程中，建議新生兒科醫(yī)生加強(qiáng)對身體各部位仔細(xì)檢查，發(fā)現(xiàn)血管瘤，盡早診治。治療過程中，根據(jù)患者的具體情況， 結(jié)合各種方法的優(yōu)缺點，明確患者對各治療方法的禁忌與否，合理選用一種或多種方法聯(lián)合序貫治療，以達(dá)到較好的治療效果。有關(guān)早產(chǎn)兒血管瘤的生物學(xué)基礎(chǔ)，發(fā)病機(jī)制，病變進(jìn)程，治療過程與足月兒血管瘤是否存在明確差異，仍需進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2017-02-10）