血清抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體陽性狼瘡性腎炎患者的臨床病理特征及預(yù)后

李 翠 周敏林 梁丹丹 王晶晶 楊 靜 曾彩虹 劉志紅 章海濤

血清抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體陽性狼瘡性腎炎患者的臨床病理特征及預(yù)后

李 翠 周敏林 梁丹丹 王晶晶 楊 靜 曾彩虹 劉志紅 章海濤

目的：回顧性分析血清抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)陽性狼瘡性腎炎(LN)患者的臨床、病理特征及預(yù)后。 方法：收集本中心1985年1月至2008年12月間明確診斷為血清ANCA陽性LN患者,回顧性分析其臨床、病理特征及預(yù)后，對照組選取同期診斷為血清ANCA陰性LN患者。 結(jié)果：符合入選標(biāo)準(zhǔn)的49例患者中，38例MPO-ANCA陽性，7例PR3-ANCA陽性，4例MPO-ANCA和PR3-ANCA雙陽性。女性40例、男性9例。中位年齡33歲。ANCA陽性LN患者，尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清肌酐、SLE-DAI評分均高于對照組(P<0.05)；病理類型以LN-Ⅳ型為主，占61.22%；光鏡下AI、CI評分均顯著高于對照組(P<0.05)。ANCA陽性LN患者中，20例接受嗎替麥考酚酸酯(MMF)誘導(dǎo)治療，18例接受靜脈環(huán)磷酰胺(CYC)誘導(dǎo)治療，其余11例患者接受雷公藤多苷等治療MMF組的完全緩解率(90.00%vs55.56%，P=0.027)和腎臟生存率(P=0.039)均優(yōu)于CYC組。ANCA陽性LN患者中位隨訪87.83月，有7例患者(14.29%)發(fā)生終末期腎病，均為MPO-ANCA陽性。 結(jié)論：血清ANCA陽性LN患者腎臟表現(xiàn)為大量的血尿、腎功能損害明顯。這部分患者接受MMF誘導(dǎo)治療，其完全緩解率和腎臟預(yù)后均優(yōu)于CYC。

狼瘡性腎炎 抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體 臨床表現(xiàn) 病理特征 治療 預(yù)后

狼瘡性腎炎(LN)是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)最常見和最重要的內(nèi)臟并發(fā)癥。SLE突出表現(xiàn)為血清多種自身抗體陽性及全身多臟器受累?？怪行粤＜?xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)是一種以中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞胞質(zhì)成分為靶抗原的自身抗體，其靶抗原包括蛋白酶3(PR3)、髓過氧化物酶(MPO)、抗乳鐵蛋白抗體和抗溶菌酶抗體等。ANCA被誘導(dǎo)激活后，進(jìn)一步活化補(bǔ)體，引起炎癥反應(yīng)，通過小血管壁的炎癥和纖維素樣壞死損傷腎臟和其他器官[1]。早在1991年，Kuster等[2]報(bào)道LN患者中血清ANCA檢測可呈陽性，因其發(fā)生率低[3-4]，既往研究多為個(gè)案報(bào)道或小樣本觀察，目前缺乏血清ANCA陽性LN患者的臨床、病理特征及預(yù)后的相關(guān)研究。本文回顧性分析南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科血清ANCA陽性LN患者的臨床、病理特征及預(yù)后，并與血清ANCA陰性LN患者進(jìn)行比較。

對象和方法

研究對象 1985年1月至2008年12月間在南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科住院并行腎活檢的患者，所有病例符合以下條件：(1)年齡≥18歲；(2)符合1997年美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(3)經(jīng)腎活檢病理改變符合LN的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(4)血清ANCA陽性；(5)有完整的臨床、病理及實(shí)驗(yàn)室檢查記錄；(6)隨訪時(shí)間≥6個(gè)月。對照組選擇同期經(jīng)腎活檢確診的血清ANCA陰性LN患者。

臨床指標(biāo) 包括性別、年齡、種族、病理類型(按照ISN/RPS2003分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分型)[6]、LN病程、SLE活動(dòng)指數(shù)(SLE-DAI)，高血壓、腎外臟器損害等。

實(shí)驗(yàn)室檢查 包括24h尿蛋白定量、尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清白蛋白(Alb)、血清肌酐(SCr)、抗核抗體(ANA)、抗雙鏈DNA抗體(ds-DNA)、補(bǔ)體C3和C4、ANCA類型和滴度等[ANCA采用酶聯(lián)免疫標(biāo)記法(ELISA)檢測,試劑盒來自歐蒙生物技術(shù)有限公司]。

腎臟病理 腎組織標(biāo)本經(jīng)石蠟包埋，切片厚度1.5～2 μm，行HE、PAS、PASM-Masson、Masson三色染色行光鏡檢查?；顒?dòng)性指數(shù)(AI)和慢性化指數(shù)(CI)采用半定量評分[7-8]，對血管病變進(jìn)行定義[9]。

隨訪資料 包括誘導(dǎo)治療方案、緩解狀況，隨訪終點(diǎn)至2015-12-31或到達(dá)觀察終點(diǎn)[死亡或發(fā)生終末期腎病(ESRD)]。收集每次隨訪時(shí)的24h尿蛋白定量、尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、Alb、SCr、ANCA滴度。

指標(biāo)定義 完全緩解(CR)指尿蛋白≤0.4 g/24h、Alb≥35 g/L且SCr正常。部分緩解(PR)指尿蛋白下降超過基礎(chǔ)值的50%且<3.5 g/24h、SCr正?；蛏仙怀^基線值的15%。緩解包括CR或PR。治療無效(NR)指治療未達(dá)到CR或PR。ESRD指eGFR<15 ml/(min·1.73 m2)或腎臟替代治療持續(xù)≥3個(gè)月。eGFR采用CKD-EPI公式計(jì)算[10]。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)變量資料均做正態(tài)性檢驗(yàn)。正態(tài)分布連續(xù)變量以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用方差分析或t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布連續(xù)變量以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，組間比較采用Man-Whitney、Kruskal-Wallis檢驗(yàn)；分類變量資料以率(百分比)表示，組間比較采用Pearson卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法評估腎臟生存率，生存曲線的比較采用Log-rank檢驗(yàn)。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.01為統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著。

結(jié) 果

臨床資料 1985年1月至2008年12月間共納入行腎活檢診斷為LN患者1 814例，1 279例血清ANCA陰性；486例未做血清ANCA檢測；49例符合入選標(biāo)準(zhǔn)，其中38例MPO-ANCA陽性，7例PR3-ANCA陽性，4例MPO-ANCA和PR3-ANCA雙陽性。血清ANCA陽性LN患者中，女性40例，男性9例，中位年齡33(26～40)歲，LN中位病程3.77(1.18～15.97)月，均與對照組無差異；中位SLE-DAI高于對照組(14分vs12 分,P<0.001)(表1)。

腎臟表現(xiàn) 血清ANCA陽性LN患者中，尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)高于對照組(101萬/mlvs43萬/ml,P=0.006)；SCr高于對照組(91.05 μmol/Lvs73.37 μmol/L,P<0.001)；兩組患者高血壓比例、24h尿蛋白定量、Alb和補(bǔ)體檢查均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表1)。

腎外表現(xiàn) 血清ANCA陽性LN患者中,腎外受累率最高的是血液系統(tǒng)(73.47%)，其次是關(guān)節(jié)炎(53.06%)和面部紅斑(42.86%)。兩組患者腎外臟器損害無差異(表2)。

腎臟病理 血清ANCA陽性LN患者的病理類型以Ⅳ型為主，占61.22%(30例)(其中IV-S型10例，IV-G型20例)，其次為Ⅲ型18.37%(9例)，以及Ⅳ+Ⅴ型8.16%(4例)和Ⅴ型6.12%(3例)，Ⅲ+Ⅴ型4.08%(2例)和Ⅱ型2.04%(1例)比例最低。光鏡下，ANCA陽性組LN患者AI評分高于對照組(P=0.023)，其中細(xì)胞/細(xì)胞纖維性新月體(P=0.001)、間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤評分(P=0.002)均高于對照組；ANCA陽性組LN患者CI評分明顯高于對照組(P=0.010)，其中腎小管萎縮(P=0.005)、間質(zhì)纖維化(P=0.005)評分均高于對照組；其他指標(biāo)兩組無差異(表3)。

治療反應(yīng) 血清ANCA陽性LN患者中，有20例接受霉酚酸酯(MMF)誘導(dǎo)治療，18例接受靜脈環(huán)磷酰胺(CYC)誘導(dǎo)治療，其余11例患者接受雷公藤多苷或其他免疫抑制劑治療。MMF組的完全緩解率(90.00%vs55.56%，P=0.027)高于CYC組，并且MMF組首次獲得完全緩解時(shí)間短于CYC組(6.87月vs18.53月，P=0.006)。隨訪終點(diǎn)，MMF組SLE-DAI、24h尿蛋白定量、尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、Alb、SCr的檢查結(jié)果均優(yōu)于CYC組(P值分別為0.015,0.001,0.083,0.013,0.011)(表4)。

表1 兩組患者的臨床和實(shí)驗(yàn)室資料

LN：狼瘡性腎炎；SLE-DAI：系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)；eGFR：估算的腎小球?yàn)V過率；CKD：慢性腎臟病; ANCA:抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體

表2 兩組患者的腎外臟器損害

ANCA：抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體

表3 兩組患者的組織學(xué)病理特征

AI：活動(dòng)性指數(shù)；CI：慢性化指數(shù)；TMA：血栓性微血管病

表4 免疫抑制劑治療血清ANCA陽性LN患者療效分析

ANCA:抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體；LN：狼瘡性腎炎；MMF：霉酚酸酯誘導(dǎo)治療組；CYC：環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)治療組；SLE-DAI：系統(tǒng)性紅斑狼瘡 疾病活動(dòng)指數(shù)

預(yù)后 血清ANCA陽性LN患者中位隨訪87.83(53.53～158.52)月，對照組中位隨訪79.07(51.83～112.13)月(P=0.162)。血清ANCA陽性LN患者有7例(14.29%)發(fā)生ESRD，均為MPO-ANCA陽性；其1年、5年、10年腎臟生存率(97.90%，95.70%，92.30%)與對照組(97.30%，92.50%，87.00%)相比，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.425)(圖1A)。

MMF組的ANCA陽性LN患者1年、5年、10年腎臟生存率分別為100%，100%，100%，明顯高于CYC組(94.40%，88.10%，78.40%)(P=0.039)(圖1B)。

圖1 血清ANCA陽性LN患者的腎臟生存率MMF：嗎替麥考酚酯誘導(dǎo)治療組；CYC：環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)治療組；ANCA：抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體；A:血清ANCA陽性和ANCA陰性LN患者的腎臟生存率；B:不同治療方式血清ANCA陽性LN患者的腎臟生存率;ANCA(+):血清ANCA陽性LN患者；ANCA(-):血清ANCA陰性LN患者

討 論

SLE是一種自身免疫性疾病，可伴有多種自身抗體陽性，LN是SLE的腎臟損害。ANCA是一種以中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞胞漿成分為靶抗原的自身抗體。最近的研究認(rèn)為SLE患者中性粒細(xì)胞可能參與誘導(dǎo)自身免疫復(fù)合物的產(chǎn)生并引起器官損傷[11-12]。Nars等[13]認(rèn)為SLE的內(nèi)環(huán)境有利于中性粒細(xì)胞脫顆粒作用，從而在細(xì)胞表面表達(dá)MPO抗原，導(dǎo)致ANCA產(chǎn)生。

本研究顯示，血清ANCA陽性LN患者有其自身的臨床特點(diǎn)。這類患者腎臟表現(xiàn)為大量血尿、腎功能損害更明顯，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[13-14]。對于血清ANCA陽性與SLE-DAI的關(guān)系，研究報(bào)道并不一致。Schnabel等[15]認(rèn)為各類型的血清ANCA均與SLE-DAI無關(guān)，同時(shí)血清ANCA陽性與SLE腎外臟器損害比例也無關(guān)。安徽醫(yī)科大學(xué)的研究結(jié)果表明，SLE患者中血清ANCA陽性與SLE-DAI相關(guān)，且這部分患者腎外臟器損害的比例更高，受累臟器包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心肌炎、腎臟、漿膜腔[14]。本研究顯示血清ANCA陽性LN患者的SLE-DAI高于對照組，這可能與ANCA加重LN患者的腎臟損傷，血尿比例更高有關(guān)，但與腎外臟器損害比例無關(guān)。

血清ANCA陽性LN患者有較高的AI和CI評分，其中細(xì)胞/細(xì)胞纖維性新月體、間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤、腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化病變均重于對照組，這與先前的報(bào)道一致[3,13]，Nasr等[13]認(rèn)為血清ANCA陽性LN患者腎活檢以壞死型和新月體形成為主要特征，缺乏明顯的毛細(xì)血管內(nèi)皮增生和內(nèi)皮下增生。據(jù)報(bào)道，血清ANCA陽性LN患者的病理類型涉及Ⅳ型、Ⅲ型、Ⅴ型、Ⅱ型等，以Ⅳ型和Ⅲ型LN多見[3,13,14,16-17]，本研究中血清ANCA陽性LN患者的病理類型分布與先前報(bào)道一致，其中Ⅳ型和Ⅲ型所占比例合計(jì)高達(dá)79.59%。 綜上，血清ANCA陽性LN患者的病理特點(diǎn)為新月體形成伴少量免疫復(fù)合物沉積，介于典型LN和血管炎腎損害之間。

血清ANCA陽性LN患者的治療，文獻(xiàn)報(bào)道眾多，大多使用CYC作為誘導(dǎo)治療[13,18]。2008年， Nasr等[13]報(bào)道了10例血清ANCA陽性LN患者使用CYC治療的情況，其中6例患者緩解。對CYC治療無效的病例，有研究采用利妥昔單抗治療取得了滿意的療效[19]。大部分研究者建議對血清ANCA陽性LN患者采取積極的免疫治療[13,19]。大量臨床研究表明，MMF誘導(dǎo)治療增殖性LN的緩解率和腎臟預(yù)后均優(yōu)于CYC[20-23]，MMF對新月體性LN的療效也優(yōu)于CYC[24]。血清ANCA陽性LN患者的病理類型大多表現(xiàn)為增殖性LN，且臨床病理表現(xiàn)符合新月體性LN的特點(diǎn)，理論上這部分患者對MMF誘導(dǎo)治療反應(yīng)良好。胡偉新等[25]首先使用MMF治療3例ANCA陽性Ⅳ型LN患者，結(jié)果顯示MMF對ANCA陽性Ⅳ型LN有較好的療效。我們的研究進(jìn)一步證實(shí)接受MMF作為誘導(dǎo)治療的血清ANCA陽性LN患者完全緩解率和腎臟預(yù)后均優(yōu)于CYC。其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

本研究表明，血清ANCA陽性LN患者臨床癥狀重，病理上新月體比例較高,但兩組患者的腎臟預(yù)后無顯著差異。原因分析如下：(1)本研究血清ANCA陽性組樣本量較?。?2)LN進(jìn)展相對緩慢，需更長的隨訪時(shí)間。這一結(jié)果有待在今后更大樣本量、更長隨訪時(shí)間的研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。值得注意的是，所有發(fā)生ESRD的患者均為MPO-ANCA陽性患者，這與先前個(gè)案報(bào)道的結(jié)果一致[3,13,19]。既往研究已經(jīng)證實(shí)，MPO-ANCA較PR3-ANCA在亞洲更為多見，且合并MPO-ANCA陽性患者預(yù)后差于PR3-ANCA[1]。因此，對于血清MPO-ANCA陽性LN患者，需采取積極的免疫抑制治療，密切隨訪，改善預(yù)后。

小結(jié):血清ANCA陽性LN患者腎臟表現(xiàn)為大量血尿、腎功能損害明顯。這部分患者接受MMF誘導(dǎo)治療，其完全緩解率和腎臟預(yù)后均優(yōu)于CYC。此外，本研究為回顧性研究，得出的結(jié)論還需在前瞻性研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。

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(本文編輯 莫 非 凡 心)

Clinicopathological characteristics and outcome of lupus nephritis with antineutrophil cytoplasmic antibody positivity

LICui,ZHOUMinlin,LIANGDandan,WANGJingjing,YANGJing,ZENGCaihong,LIUZhihong,ZHANGHaitao

NationalClinicalResearchofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

ZHANGHaitao(E-mail:htzhang163@163.com)

Objective：To assess the clinical features,pathological presentation and outcome of lupus nephritis(LN) with antineutrophil cytoplasmic antibody(ANCA) positive. Methodology：The pathology database at our institution was searched for cases that showed LN with ANCA positivity between January 1985 to December 2008. Their data were analyzed and compared with the control group. Results：The cohort consisted of 40 female and 9 male with an average age of 33 years at biopsy,including 38 MPO-ANCA,7 PR3-ANCA and 4 with double positive. LN with ANCA positive exhibited higher hematuria,serum creatinine and SLE-DAI score. On pathological evaluation,Class IV LN predominance was observed,accounting for 61.22%. Light microscopy revealed significantly higher scores of AI and CI. Patients receiving mycophenolate mofetil (MMF) as induction therapy had higher complete remission and better renal outcome than those receiving cyclophosphamide. During follow-up,end-stage renal disease developed in 7 (14.29%) patients,all of whom were MPO-ANCA positive. Conclusion：LN with ANCA positivity was characterized by massive hematuria,advanced renal insufficiency. Higher complete remission and better prognosis were observed when using MMF than cyclophosphamide as induction therapy.

lupus nephritis antineutrophil cytoplasmic autoantibody clinical features pathological presentations treatment outcome

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.01.006

國家科技支撐計(jì)劃課題(2013BAI09B04,2015BAI12B05)，江蘇省臨床醫(yī)學(xué)科技專項(xiàng)(BL2012007)

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院)腎臟科 碩士研究生(李 翠)，國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

章海濤(E-mail:htzhang163@163.com)

2016-08-13

? 2017年版權(quán)歸《腎臟病與透析腎移植雜志》編輯部所有