以丙戊酸鈉為基礎(chǔ)的抗癲癇聯(lián)合用藥在病因不明的Lennox-Gastaut綜合征患兒中的應(yīng)用

李小亞，陳 芳，付 輝，張 琰，高靜云，王 維

以丙戊酸鈉為基礎(chǔ)的抗癲癇聯(lián)合用藥在病因不明的Lennox-Gastaut綜合征患兒中的應(yīng)用

李小亞1*，陳 芳2，付 輝1，張 琰1，高靜云1，王 維1

目的 觀察以丙戊酸鈉為基礎(chǔ)的抗癲癇聯(lián)合用藥在病因不明的Lennox-Gastaut綜合征患兒中的應(yīng)用效果。方法 采用臨床隨機(jī)、對照的方式，選擇2013年8月至2016年2月在我院診治的病因不明的Lennox-Gastaut綜合征患兒84例，根據(jù)隨機(jī)信封抽簽原則分為觀察組與對照組，每組42例，對照組給予口服拉莫三嗪治療，觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上給予口服丙戊酸鈉治療，兩組均觀察3個月。結(jié)果 觀察組的總有效率高于對照組(95.2% vs.88.1%，P<0.05)。觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組(9.5% vs.38.1%，P<0.05)。兩組治療前后組間、組內(nèi)的血清FT4、TSH含量比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組的主動肌張力、被動肌張力、行為能力評分分別為12.98±0.98、7.54±0.65、7.61±0.65，明顯高于對照組(10.35±0.67、7.02±0.45、6.61±0.78)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 以丙戊酸鈉為基礎(chǔ)的抗癲癇聯(lián)合用藥對病因不明的Lennox-Gastaut綜合征患兒的甲狀腺激素的表達(dá)無明顯影響，可提高療效，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，促進(jìn)患兒神經(jīng)行為能力的改善。

丙戊酸鈉；聯(lián)合用藥；Lennox-Gastaut綜合征；甲狀腺激素；神經(jīng)行為能力

0 引言

Lennox-Gastaut綜合征是兒童期起病的一種嚴(yán)重的癲癇綜合征，是由多種原因引起的，腦部神經(jīng)元異常、過度放電所導(dǎo)致的一組腦部疾病，當(dāng)前在我國的發(fā)病人數(shù)逐漸增加[1-2]。Lennox-Gastaut綜合征不僅對患兒的身心健康造成影響，還加重了家庭負(fù)擔(dān)、社會負(fù)擔(dān)。反復(fù)的驚厥發(fā)作或持續(xù)EEG異常均可引起腦損傷，需要積極進(jìn)行早期治療[3-4]。Lennox-Gastaut綜合征的治療包括藥物治療、手術(shù)治療、神經(jīng)調(diào)控治療、免疫治療、飲食治療等，其中，藥物治療是目前最常用、最重要的手段[5-6]。有研究表明，規(guī)范、合理的抗癲癇藥物治療可以控制70%～80%癲癇患者的發(fā)作，不過也有30%左右的癲癇患者不僅需要多種抗癲癇藥物的聯(lián)合治療，甚至需要終身服藥[7-8]。丙戊酸鈉是一種廣譜抗癲癇藥物，具有很好的抗驚厥作用，且穩(wěn)定性高，還具有穩(wěn)定情緒的作用。抗癲癇藥物丙戊酸鈉的常見不良反應(yīng)為痤瘡、脫發(fā)、肥胖等，特別是可影響患者的內(nèi)分泌系統(tǒng)[9-10]。本文具體探討了以丙戊酸鈉為基礎(chǔ)的抗癲癇聯(lián)合用藥在病因不明的Lennox-Gastaut綜合征患兒中的應(yīng)用效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2013年8月至2016年2月選擇在唐山市婦幼保健院及河北省兒童醫(yī)院診治的病因不明的Lennox-Gastaut綜合征患兒84例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡3～14歲；EEG背景慢或者不規(guī)整(背景波正常，但存在廣泛性棘慢波或快波)；具有多種發(fā)作類型的全面性癲癇(主要為強(qiáng)直發(fā)作、不典型失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、失張力發(fā)作等)；以往未服用過任何抗癲癇藥物；研究得到醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)；患者知情同意本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：顱內(nèi)占位病變和其他神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行性疾??；有嚴(yán)重的腦器質(zhì)性疾病、有嚴(yán)重智力障礙、患精神疾病；既往服用過抗癲癇藥物；小頭畸形、頭圍小于正常范圍2.5個標(biāo)準(zhǔn)差；發(fā)病前已有中、重度的發(fā)育落后。根據(jù)隨機(jī)信封抽簽原則分為觀察組與對照組，各42例。兩組患兒的性別、年齡、腦電圖狀況、發(fā)作頻率、發(fā)作類型、頭顱CT狀況等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

1.2 治療方法 對照組：給予口服拉莫三嗪(湖南迪諾制藥有限公司，批號：H20140478)治療，第1～2周初始劑量為0.15 mg/(kg·d)，1次/d，第3～4周增加劑量為0.3 mg/(kg·d)，然后逐漸將劑量增加至1～5 mg/(kg·d)。觀察組：在對照組治療的基礎(chǔ)上給予口服丙戊酸鈉片(湖南湘中制藥有限公司，批號：121254)治療，從小劑量10 mg/(kg·d)開始，每周增加5～10 mg/(kg·d)，逐漸增加至有效維持量20～30 mg/(kg·d)。兩組均治療觀察3個月。

表1 兩組患兒的一般資料對比(例)

1.3 觀察指標(biāo) ①療效標(biāo)準(zhǔn)：以治療前3個月內(nèi)的發(fā)作頻率為基線，與治療后的發(fā)作頻率進(jìn)行比較?？刂疲和耆珶o發(fā)作；顯效：發(fā)作減少≥75%；有效：發(fā)作減少50%～74%；無效：發(fā)作減少<50%或發(fā)作加重。總有效率(%)=(控制+顯效+有效)/組內(nèi)例數(shù)×100%。②不良反應(yīng)情況：應(yīng)用抗癲癇藥物不良反應(yīng)量表評估兩組在治療期間的不良反應(yīng)情況，包括頭痛、嗜睡、惡心、食欲下降等。③采集空腹靜脈血5 mL，4 ℃下3 000 r/min離心15 min后提取血清，采用全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析法測定FT4、TSH的含量，均由德國西門子公司提供配套試劑盒。④神經(jīng)行為狀況：所有患兒在治療后測試主動肌張力、被動肌張力、行為能力等3項神經(jīng)行為，分?jǐn)?shù)越高，神經(jīng)行為能力越強(qiáng)。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 觀察組的總有效率高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療總有效率對比(例)

注：*與對照組比較，χ2=4.221，P<0.05

2.2 不良反應(yīng) 觀察組頭痛、嗜睡、惡心、食欲下降等不良反應(yīng)發(fā)生率為9.5%，對照組為38.1%，觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況對比(例)

注：*與對照組比較，χ2=3.991，P<0.05

2.3 神經(jīng)行為評分對比 治療后，觀察組的主動肌張力、被動肌張力、行為能力評分高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療后的神經(jīng)行為評分對比(分)

2.4 甲狀腺激素變化 治療前后組內(nèi)與組間的血清FT4、TSH含量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

3 討論

Lennox-Gastaut綜合征屬癲癇性腦病，多在3～5歲起病，具有多種發(fā)作類型，存在認(rèn)知損害及行為異常。多數(shù)Lennox-Gastaut綜合征兒童可找到腦損傷病因，病因不明者約占25%[11],推測后者可能為遺傳因素導(dǎo)致[12-13]，該類患者的臨床、腦電圖、預(yù)后特點報道很少。

Lennox-Gastaut綜合征患兒的治療多采用藥物療法。丙戊酸鈉是一種非鎮(zhèn)靜性抗驚厥藥物，能輕易透過血-腦脊液屏障，活化谷氨酸脫氫酶，也能抑制γ丁醛酸脫氫酶和氨基丁酸轉(zhuǎn)化酶，從而起到抗驚厥作用[14-15]。有報道，聯(lián)合用藥的臨床療效優(yōu)于單獨用藥，且可擴(kuò)大抗癲癇譜[16]。本研究顯示，觀察組的總有效率明顯高于對照組，且不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，表明以丙戊酸鈉為基礎(chǔ)的抗癲癇聯(lián)合用藥能提高病因不明的Lennox-Gastaut綜合征患兒的療效，降低不良反應(yīng)的發(fā)生。丙戊酸鈉可提高拉莫三嗪的血藥濃度，使其用藥劑量減少，減少不良反應(yīng)的發(fā)生；且二者抗癲癇機(jī)制互補(bǔ)，從而使療效增加[17]。

表5 兩組血清FT4、TSH含量對比

Lennox-Gastaut綜合征患兒應(yīng)及早進(jìn)行積極而有效的治療，減少和控制發(fā)作有利于改善患兒的智力預(yù)后。有研究表明，丙戊酸鈉可改變患者激素水平，其能抑制睪酮向雌二醇的轉(zhuǎn)化，使睪酮向雌激素的轉(zhuǎn)化減少。同時，丙戊酸鈉可以使胰島素樣生長因子結(jié)合球蛋白降低、雄激素合成量升高，導(dǎo)致雄激素水平上升[18]。研究表明，性激素與甲狀腺激素關(guān)系密切，有協(xié)同作用，同時會影響癲癇的發(fā)作[19-20]。本研究顯示，治療前后組內(nèi)與組間的血清FT4、TSH含量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，表明以丙戊酸鈉為基礎(chǔ)的抗癲癇聯(lián)合用藥對機(jī)體甲狀腺激素的表達(dá)無明顯影響，說明下丘腦-垂體-性腺軸的反饋機(jī)制未被激活。

很多Lennox-Gastaut綜合征患兒腦部存在持久的可以引起癲癇發(fā)作的改變，并因此表現(xiàn)出神經(jīng)生物學(xué)行為的異常[21]。本研究顯示，觀察組的主動肌張力、被動肌張力、行為能力評分均高于對照組，表明以丙戊酸鈉為基礎(chǔ)的抗癲癇聯(lián)合用藥能提高患兒的神經(jīng)行為能力。

總之，以丙戊酸鈉為基礎(chǔ)的抗癲癇聯(lián)合用藥用于病因不明的Lennox-Gastaut綜合征患兒中，對甲狀腺激素的表達(dá)無明顯影響，可提高療效，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，促進(jìn)患兒神經(jīng)行為能力的改善。

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Combination use of anti-epileptic drugs based on sodium valproate in the treatment of children with Lennox-Gastaut syndrome of unknown etiology

LI Xiao-ya1*,CHEN Fang2,FU Hui1,ZHANG Yan1,GAO Jing-yun1,WANG Wei1

(1.Pediatric Neurology,Tangshan City Maternal and Child Health Care Hospital of Hebei Province,Tangshan 063000,China;2.Pediatric Neurology,Children′s Hospital of Hebei Province,Shijiazhuang 050031,China)

Objective To discuss the effects of combination use of anti-epileptic drugs based on sodium valproate on children with Lennox-Gastaut syndrome of unknown etiology.Methods Totally 84 children with Lennox-Gastaut syndrome of unknown etiology in our hospital from August 2013 to February 2016 were chosen by using a randomized and controlled method,and they were divided into observation group (n=42) and control group (n=42) according to random lottery envelopes.Patients in control group were treated with lamotrigine,and patients in observation group were given sodium valproate combined with lamotrigine.The efficacy was observed for 3 months.Results The total effective rate in observation group was higher than that of control group (95.2% vs. 88.1%,P<0.05),and the incidence of headache,drowsiness,nausea,loss of appetite and other adverse reactions was lower than that of control group (9.5% vs.38.1%,P<0.05).There was no significant difference in the serum levels of FT4 and TSH before and after treatment (P>0.05) or between the two groups (P>0.05).After treatment,the active muscle tension,passive muscle tension and behavior ability scores in observation group were higher than those of control group (12.98±0.98 vs.10.35±0.67,7.54±0.65 vs.7.02±0.45,7.61±0.65 vs.6.61±0.78,P<0.05).Conclusion The combination use of anti-epileptic drugs based on sodium valproate has no obvious effect on the expression of thyroid hormone of children with Lennox-Gastaut syndrome of unknown etiology,and it can improve curative effect,decrease the incidence of adverse reactions and improve the ability of neurological behavior of children.

Sodium valproate;Combination use of drugs;Lennox-Gastaut syndrome;Thyroid hormone;Neurobehavioral ability

2016-12-27

1.唐山市婦幼保健院小兒神經(jīng)內(nèi)科，河北 唐山 063000；2.河北省兒童醫(yī)院小兒神經(jīng)科，石家莊 050031

2016年度河北省衛(wèi)計委醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點課題項目(20160829)

10.14053/j.cnki.ppcr.201706013

*通信作者