氟吡菌酰胺的合成工藝改進

張 勇，張俏艷，劉甜甜

(1.河北科技大學化學與制藥工程學院，河北石家莊 050018；2.河北省藥用分子化學重點實驗室-省部共建國家重點實驗室培育基地，河北石家莊 050018)

氟吡菌酰胺的合成工藝改進

張 勇1,2，張俏艷1，劉甜甜1

(1.河北科技大學化學與制藥工程學院，河北石家莊 050018；2.河北省藥用分子化學重點實驗室-省部共建國家重點實驗室培育基地，河北石家莊 050018)

為了尋找一種可替代的還原方法，使得2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙腈能在比較溫和的條件下經(jīng)還原得到2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙胺，以2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶為起始原料，經(jīng)與氰乙酸乙酯縮合、脫羧、還原、脫保護反應，得到關(guān)鍵中間體2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙胺鹽酸鹽，再與2-(三氟甲基)苯甲酰氯發(fā)生酰胺化反應得到目標產(chǎn)物氟吡菌酰胺，對反應條件和參數(shù)進行了優(yōu)化。優(yōu)化后的反應條件如下：氰基還原反應中，n(底物)∶n(氯化鎳)∶n(硼氫化鈉)=1∶1∶2；脫保護反應中，脫保護基試劑選擇氯化氫-乙酸乙酯溶液；酰胺化反應中，優(yōu)選二氯甲烷為溶劑，三乙胺為縛酸劑，反應溫度為10～15 ℃。優(yōu)化后的反應總收率為48.1%(以2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶計)，目標化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)ESI-MS，1H-NMR和13C-NMR得以確認。此合成方法反應條件溫和，操作簡便，目標產(chǎn)物的收率也較高。

有機合成化學；2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶；殺菌劑；氟吡菌酰胺；合成

蔬果通常是在溫室環(huán)境下培育的，容易受到真菌病原體的侵害，影響作物產(chǎn)量[1-3]?？棺魑镎婢∷幬镏饕腥蝾?、其他唑類、甲氧基丙烯酸酯類及琥珀酸脫氫酶抑制劑類(SDHI)[4-5]。與其他3類相比，琥珀酸脫氫酶抑制劑類不僅活性高、殺菌譜廣，而且可以提高作物的品質(zhì)和產(chǎn)量[6]。近幾年推出的產(chǎn)品有氟唑菌苯胺[7]、氟吡菌酰胺等。氟吡菌酰胺(fluopyram)化學名為N-[2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，是由拜耳公司開發(fā)的一種含有吡啶結(jié)構(gòu)的苯甲酰胺類殺菌劑[8]，已被廣泛用于蔬果真菌病原體的殺滅，并于2012年在中國上市[9]。本品作用于真菌病原體普遍存在的琥珀酸脫氫酶(SDH)，通過阻礙三羧酸循環(huán)過程中的電子轉(zhuǎn)移而抑制線粒體的呼吸功能，發(fā)揮廣譜真菌殺滅作用[10-12]。

氟吡菌酰胺的合成主要有2種方法。方法一是以鄰三氟甲基苯甲酰氯為原料，經(jīng)胺化和羥甲基化得到N-羥甲基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，然后與乙酰氯或乙酸酐酯化得到N-乙酰氧甲基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，再與2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙二酸二乙酯縮合，水解脫羧后得到目標產(chǎn)物氟吡菌酰胺[13]。該合成路線較長，其中2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙二酸二乙酯還需要由2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶和丙二酸二乙酯縮合得到，各步反應得到的中間體較難分離，也不符合原子經(jīng)濟性原則。方法二是以2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶為原料，通過與氰乙酸乙酯縮合、脫羧、催化加氫得到2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙胺乙酸鹽；或得到N-[2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基]乙酰胺，再水解得到2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙胺鹽酸鹽，該中間體與2-(三氟甲基)苯甲酰氯發(fā)生酰胺化反應得到氟吡菌酰胺[14-16]。該合成路線起始原料簡單易得，整條合成路線的關(guān)鍵是中間體2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙胺的合成。文獻報道的2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙胺的合成方法有2種：一是由2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙二酸二乙酯與2-(氯甲基)異吲哚啉-1,3-二酮經(jīng)縮合、脫羧然后肼解得到[17]，該Gabriel合成伯胺的方法路線較長，而且收率較低；二是通過2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙腈在鈀碳催化下氫化得到[14-16,18-19]，但在氰基還原為伯胺的過程中會生成仲胺或叔胺副產(chǎn)物，3-氯原子也存在被氫解的情況，使得反應缺乏選擇性。本研究旨在尋找一種可替代的還原方法，使得2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙腈在比較溫和的條件下經(jīng)還原得到2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙胺。

文獻[20]和文獻[21]報道了使用硼氫化鈉/氯化鎳還原氰基化合物的方法，硼氫化鈉是一種相對穩(wěn)定且易于使用的還原劑，單獨使用還原能力有限，但與一些過渡金屬鹽類合用時可以增強其還原能力。本研究將該方法應用于2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙腈還原為2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙胺的反應中，以2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶為原料，經(jīng)縮合、脫羧、還原、脫保護和酰胺化5步反應得到氟吡菌酰胺，同時對影響反應收率和質(zhì)量的反應條件和反應參數(shù)如還原步驟中底物、硼氫化鈉與氯化鎳的比例，脫保護步驟中脫保護基試劑，酰胺化步驟中的反應溶劑、縛酸劑和反應溫度等進行了優(yōu)化。合成路線如圖1所示。

圖1 氟吡菌酰胺的合成路線Fig.1 Synthetic route of fluopyram

1 實驗部分

1.1 主要儀器與試劑

SGWX-4熔點儀(上海精密科學儀器有限公司，溫度計未經(jīng)校正)；Bruck-400型核磁共振儀，LCMS-2020液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀(日本島津公司)；Primaide型高效液相色譜儀(日本日立公司)。

2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶，氰乙酸乙酯，2-(三氟甲基)苯甲酰氯，均為工業(yè)品；其他實驗所用試劑均為分析純。

1.2 實驗方法

1.2.1 2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2-氰基乙酸乙酯鹽酸鹽的合成

向250 mL反應瓶中加入10.0 g(46.3 mmol)2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶、碳酸鉀7.68 g(55.6 mmol)和50 mL DMSO，室溫下滴加氰基乙酸乙酯6.28 g(55.6 mmol)，滴畢，于70 ℃反應3 h。TLC(展開劑為石油醚)監(jiān)測顯示反應完全。將反應液冷卻至室溫，加入60 mL水，用6 mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH值為2，滴加過程中有大量黃色固體析出，過濾并收集濾餅，干燥后得到黃色固體12.8 g，收率為94.5%，熔點為170～172 ℃。1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ(*10-6)：14.62(s，1H)，8.53(s，1H)，8.31(s，1H)，6.32(s，1H)，4.23(q，2H，J=6.8 Hz)，1.27(t，3H，J=6.8 Hz)。

1.2.2 2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙腈的合成

向250 mL三口圓底瓶中加入10.0 g(30.4 mmol)2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2-氰基乙酸乙酯鹽酸鹽和60 mL DMF，機械攪拌下用1 mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH值為2，油浴升溫到130 ℃反應2 h。TLC(展開劑為v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)=4∶1)監(jiān)測顯示反應完全。將反應液冷卻至室溫，加入5%(質(zhì)量分數(shù)，下同)的NaOH溶液，調(diào)節(jié)pH值為8～9，用乙酸乙酯(60 mL×2)萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液(30 mL×2)洗滌，無水硫酸鎂干燥，經(jīng)過濾、減壓蒸去溶劑，得到棕黃色固體。將粗品用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到淡黃色固體6.35 g，收率為85.2%，熔點為33～34 ℃。1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ(*10-6)：8.99(s，1H)，8.56(s，1H)，4.52(s，2H)。

1.2.3 [2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯的合成

向250 mL三口瓶中依次加入6.3 g(28.9 mmol)2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙腈、氯化鎳3.75 g(28.9 mmol)、二碳酸二叔丁酯9.46 g(43.3 mmol)和乙醇60 mL，冰浴降溫至-10 ℃，分批緩慢加入硼氫化鈉2.18 g(57.8 mmol)，加入完畢后于室溫反應20 min。TLC(展開劑為v(二氯甲烷)∶v(甲醇)=30∶1)監(jiān)測顯示反應完全。向反應液中加入60 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應，過濾，反應液用乙酸乙酯(60 mL×2)萃取，合并有機相。用無水硫酸鎂干燥有機相，過濾，將濾液減壓蒸去溶劑，得到紅棕色油狀物。在冰浴下往油狀物中滴加石油醚并攪拌，有大量固體析出，過濾并收集濾餅，干燥后得到黃色固體7.23 g，收率為78.0%，熔點為77～79 ℃。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ(*10-6)：8.72(s，1H)，7.91(s，1H)，5.15(br.s，1H)，3.67～3.66(m，2H)，3.22～3.20(m，2H)，1.43(s，9H)。

1.2.4 2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙胺鹽酸鹽的合成

將7.0 g(21.6 mmol)[2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯加入70 mL氯化氫乙酸乙酯溶液(4 mol/L)中，升溫至45 ℃，攪拌4 h，有大量固體析出。TLC(展開劑為v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)=4∶1)監(jiān)測顯示反應完全。自然冷卻反應液至室溫，過濾并收集濾餅，干燥后得到白色固體5.25 g，收率為93.2%，熔點為178～180 ℃。1H-NMR(400 MHz，CD3OD)δ(*10-6)：8.85(s，1H)，8.29(s，1H)，3.54～3.51(m，2H)，3.43～3.41(m，2H)。

1.2.5N-[2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(氟吡菌酰胺，化合物1)的合成

向50 mL三口瓶中依次加入4.8 g(18.4 mmol)2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙胺鹽酸鹽、25 mL二氯甲烷，冰浴降溫至-5～0 ℃，滴加三乙胺3.9 g(38.6 mmol)，攪拌10 min，維持反應液溫度為-5～0 ℃，然后緩慢滴加2-(三氟甲基)苯甲酰氯4.6 g(22.1 mmol)，滴畢，維持反應溫度為10～15 ℃，攪拌0.5 h。TLC(展開劑為v(二氯甲烷)∶v(甲醇)=7∶1)監(jiān)測顯示反應完全。加入20mL飽和碳酸氫鈉溶液，分液，水相用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有機相。用無水硫酸鎂干燥有機相，過濾，減壓蒸去溶劑，將產(chǎn)物用少量石油醚洗滌，抽濾，收集濾餅。粗品用石油醚/乙酸乙酯(二者體積比為3∶7)重結(jié)晶得白色固體6.0g，收率為82.2%，純度為96.8%，熔點為116～117 ℃(文獻[12]熔點為115～117 ℃)。EMI-MS(m/z)：396[M+H]+；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(*10-6)：8.91(s，1H)，8.59(br.s，1H)，8.44(s，1H)，7.77～7.70(m，2H)，7.63(t，1H，J=7.5Hz)，7.50～7.49(m，1H)，3.72～3.68(m，2H)，3.25～3.22(t，2H，J=7.0Hz)；13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ(*10-6)：167.7，160.8，143.6，136.0，133.8，133.8，132.0，131.9，129.7，129.7，128.6，128.6，126.3，126.3，36.8，34.1。

2 結(jié)果與討論

2.1 物質(zhì)的量比對反應收率的影響

在硼氫化鈉中加入氯化鎳，使得該試劑在微觀上具有硼化鎳的活性[20]。氯化鎳、硼氫化鈉與反應底物物質(zhì)的量比對反應收率影響較大，通過實驗考察了反應底物、氯化鎳、硼氫化鈉物質(zhì)的量比對反應收率的影響，結(jié)果見表1。

[20]和文獻[21]進行硼氫化鈉/氯化鎳還原實驗。實驗中發(fā)現(xiàn)，n(氯化鎳)∶n(底物)=0.1～2時，隨著氯化鎳用量的增加，反應時間變短，且n(硼氫化鈉)∶n(底物)=2時，原料剛好反應完全，隨著硼氫化鈉用量的增加，反應液顏色變深且黏稠，后處理過程變得困難；當n(底物)∶n(氯化鎳)∶n(硼氫化鈉)為1∶1∶2時，反應20 min原料消失，經(jīng)后處理可以得到較純產(chǎn)品，且收率較高。此時再增大氯化鎳的用量，原料消失時間無明顯變化，考慮到成本和操作簡便程度，最終選擇n(底物)∶n(氯化鎳)∶n(硼氫化鈉)=1∶1∶2。

表1 物質(zhì)的量比對反應收率的影響

2.2 脫保護基試劑的選擇

氨基保護基叔丁氧羰基一般是在酸性條件下脫除的，通常使用三氟乙酸、對甲苯磺酸、甲基磺酸、氯化氫乙酸乙酯溶液等。選擇了常用的4種試劑進行嘗試，結(jié)果見表2。

實驗表明，以上4種酸均可將叔丁氧羰基脫去。從表2可以看出，相對于甲基磺酸、對甲基苯磺酸和三氟乙酸，以氯化氫-乙酸乙酯溶液為脫Boc保護基試劑時的收率較高；此外，產(chǎn)品以固體形式直接析出，后處理操作簡便，收率較高。因此，選用氯化氫-乙酸乙酯溶液為脫叔丁氧羰基試劑。

表2 脫Boc保護基試劑的選擇

2.3 氟吡菌酰胺的合成

氟吡菌酰胺的合成是由2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙胺與2-(三氟甲基)苯甲酰氯發(fā)生酰胺化反應得到的。文獻用到的溶劑有甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷，堿為無水碳酸鉀、氫氧化鈉。本實驗通過探討溶劑、縛酸劑及溫度對反應的影響，得到制備氟吡菌酰胺的優(yōu)化反應條件。

2.3.1 反應溶劑的選擇

主要考察了甲苯、二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺3種溶劑，實驗顯示3種溶劑均能使反應完全。以甲苯為溶劑，2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙胺鹽酸鹽在甲苯中的溶解性不好，甲苯的毒性也較大；以N,N-二甲基甲酰胺為溶劑，后處理滴加水，產(chǎn)物可直接析出，但溶劑不易回收；以二氯甲烷為溶劑，溶劑易回收，而且反應收率較高，可有效降低成本。綜合考慮后，優(yōu)選二氯甲烷作為溶劑。

2.3.2 堿對氟吡菌酰胺收率的影響

由酰氯制備酰胺的過程中伴隨著酸的生成，為促進反應的進行需加入縛酸劑，無機堿和有機堿均可用于反應中。研究了不同的堿對反應收率的影響。除堿外，其他條件同1.2.5，結(jié)果見表3。

從表3可以看出，用有機堿三乙胺為縛酸劑，反應收率最高，因而選擇三乙胺為縛酸劑。

2.3.3 反應溫度對反應收率的影響

除溫度外，其他條件同1.2.5，結(jié)果見表4。

從表4可以看出，隨著溫度的升高，收率有所增加。當溫度為10～15 ℃時，收率較高，因而選擇反應溫度為10～15 ℃。

表3 堿對氟吡菌酰胺收率的影響

表4 反應溫度對收率的影響

3 結(jié) 語

1)在2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙腈的還原中，采用氯化鎳/硼氫化鈉體系還原氰基，使用二碳酸二叔丁酯捕獲生成的伯胺，防止伯胺對亞胺的加成產(chǎn)生仲胺副產(chǎn)物，反應條件溫和且收率較高，操作簡便。

2)采用氯化氫乙酸乙酯溶液作為脫Boc保護試劑，得到的鹽酸鹽產(chǎn)物在乙酸乙酯中直接析出，通過簡便的抽濾操作，即可分離得到純度較高的2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙胺鹽酸鹽，且更加經(jīng)濟。

3)最后一步酰胺化反應中，縛酸劑選擇三乙胺，優(yōu)選二氯甲烷作為反應溶劑，反應時間短，條件溫和，收率較高，溶劑也易回收純化，降低了成本。

4)本合成路線的各步中間體無需進一步純化，經(jīng)5步反應可得到產(chǎn)品氟吡菌酰胺，總收率為48.1%，收率較高。

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Improvement of the synthetic process of fluopyram

ZHANG Yong1,2， ZHANG Qiaoyan1， LIU Tiantian1

(1.School of Chemical and Pharmaceutical Engineering, Hebei University of Science and Technology, Shijiazhuang, Hebei 050018, China; 2.State Key Laboratory Breeding Base-Key Laboratory of Molecular Chemistry for Drug of Hebei Province, Shijiazhuang, Hebei 050018, China)

In order to find an alternative reduction method, making the 2 -[3-chloro-5 - (trifluoromethyl) pyridine - 2- yl] acetonitrile to be reduced to 2-[3-chlor-5 - (trifluoromethyl) pyridini-2- yl] ethane under mild conditions，the key intermediate 2-(3-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)ethan-1-amine hydrochloride is obtained through condensation of the starting material 2,3-dichloro-5-(trifluoromethyl) pyridine with ethyl-2-cyanoacetate, decarboxylation, reduction, and deprotection reaction; then the targeted compound fluopyram is synthesized through the reaction of 2-(3-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)ethan-1-amine hydrochloride with 2-(trifluoromethyl)benzoyl chloride. The reaction factors and parameters are optimized. The optimized conditions are as follows: in reduction reaction,n(substrate)∶n(NiCl2)∶n(NaBH4)=1∶1∶2; in deprotection reaction, the deprotection reagent is hydrogen chloride in ethyl acetate solution; in amidation reaction, the reaction solvent is dichloromethane, the proton scavenger is triethylamine and the reaction temperature is 10～15 ℃. Under the optimized conditions, the total yield of fluopyram reaches 48.1% (counted based on 2,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)pyridine). The structure of fluopyram is confirmed by ESI-MS,1H-NMR and13C-NMR. This synthetic method is mild in response, simple in operation and has high yield of target products.

organic synthetic chemistry; 2,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)pyridine; fungicides; fluopyram; synthesis

1008-1542(2017)03-0263-06

10.7535/hbkd.2017yx03008

2017-03-15；

2017-04-18；責任編輯：張士瑩

河北省引進留學人員資助項目(C2013003018)

張 勇(1972—)，男，河北滄州人，副教授，博士，主要從事藥物化學方面的研究。

E-mail：zhangyong@hebust.edu.cn

TQ455.4

A

張 勇，張俏艷，劉甜甜.氟吡菌酰胺的合成工藝改進[J].河北科技大學學報,2017,38(3):263-268. ZHANG Yong，ZHANG Qiaoyan，LIU Tiantian.Improvement on the synthetic process of fluopyram[J].Journal of Hebei University of Science and Technology,2017,38(3):263-268.