不同劑量阿托伐他汀對急性腦梗死靜脈溶栓后患者預后及癥狀性出血的比較研究*

孫巧松 溫清艷 李廣生 刁士元 鐘建新 陳克強

不同劑量阿托伐他汀對急性腦梗死靜脈溶栓后患者預后及癥狀性出血的比較研究*

孫巧松①溫清艷①李廣生①刁士元①鐘建新①陳克強①

目的：研究不同劑量阿托伐他汀對急性腦梗死靜脈溶栓后患者預后及癥狀性出血的效果。方法：選取2014年1月-2016年12月本院神經(jīng)內科收治的住院并接受超早期靜脈溶栓治療（r-tPA）的急性腦梗死患者85例作為本次研究對象，采用隨機數(shù)字表法或平行法將所有患者分為常規(guī)劑量組（20 mg/d）和高劑量組（40 mg/d），常規(guī)劑量組42例，高劑量組43例，所有患者入院后均予以常規(guī)對癥治療和靜脈溶栓，常規(guī)劑量組在睡前口服阿托伐他汀20 mg，高劑量組在睡前口服阿托伐他汀40 mg，觀察兩組治療前后NIHSS評分、溶栓結局（出血轉化、腦實質出血、癥狀性顱內出血）、超敏-C反應蛋白（hs-CRP）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）水平變化、溶栓后預后及生活質量改善情況。結果：治療前兩組NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后兩組NIHSS評分均有顯著下降，且高劑量組較常規(guī)劑量組明顯（P＜0.05）；高劑量組腦實質出血率、癥狀性顱內出血率分別為9.30%、4.65%，均顯著低于常規(guī)劑量組的28.57%、19.05%，差異均有統(tǒng)計學有意義（P＜0.05）；治療前兩組血清hs-CRP含量比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后兩組均有顯著降低，且高劑量組血清hs-CRP含量低于常規(guī)劑量組（P＜0.05）；治療前兩組血清TC、TG、HDL-C、LDL-C比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后兩組血清TC、TG、LDL-C較治療前均有顯著下降，血清HDL-C含量顯著上升，且高劑量組均顯著優(yōu)于常規(guī)劑量組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；常規(guī)劑量組預后良好率為33.33%，顯著低于高劑量組的55.81%，常規(guī)劑量組mRS評分為（2.45±0.51）分，顯著高于高劑量組的（1.95±0.24）分，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結論：高劑量阿托伐他汀靜脈溶栓治療急性心肌梗死較常規(guī)劑量可顯著改善其血清炎癥、血脂水平，同時可有效預防溶栓后腦實質出血、癥狀性顱內出血，且對神經(jīng)功能和預后改善較為明顯，促進生活質量的提高，臨床應用前景廣闊。

阿托伐他汀； 急性腦梗死； 靜脈溶栓

腦血管病發(fā)病率、致死率、致殘率高，腦卒中、心肌梗死及惡性腫瘤是當今人類三大“殺手”[1]，目前卒中在中國每年致死的人數(shù)已經(jīng)超過腫瘤和心血管疾病，成為了第一位致死性疾病[2]，對患者的身體健康和生存產(chǎn)生嚴重威脅的常見和多發(fā)疾病，位居城市人口所患疾病的第一位，該病具有較高發(fā)病和復發(fā)率、致殘和致死率、醫(yī)療費用高等特點，給社會和家庭帶來沉重的負擔[3]。

循證醫(yī)學已證實于發(fā)病4.5 h內采用重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）靜脈溶栓是急性腦梗死的首選治療[4]。目前研究表明，他汀類降脂藥物不僅具有調節(jié)血脂作用，還有抗炎、改善內皮細胞功能等作用，在缺血性腦血管病患者的二級預防及一級預防的治療中起到基石的作用[5-8]。他汀類降脂藥物除了有降低血清膽固醇的作用，尚有抗血栓形成作用，以及通過致纖溶作用來調節(jié)纖溶系統(tǒng)的平衡，而以上的作用都是劑量依賴性的[9]。本次筆者對不同劑量阿托伐他汀對急性腦梗死靜脈溶栓后患者預后及癥狀性出血效果進行比較研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本次研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理會審核批準，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書的前提下進行。選取2014年1月-2016年12月本院神經(jīng)內科收治的住院并接受超早期靜脈溶栓治療（r-tPA）的急性腦梗死患者85例作為本次研究對象，所有患者溶栓前均由神經(jīng)內科?？漆t(yī)生嚴格篩查，符合文獻[10]中《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》規(guī)定的靜脈溶栓適應證和禁忌證，適應證：腦CT已排除顱內出血，且無早期大面積腦梗死影像學改變；男女不限，年齡＞18歲且＜80歲；腦功能損害的體征持續(xù)存在超過1 h，且比較嚴重；發(fā)病4.5 h以內；患者或家屬簽署知情同意書。禁忌證：既往有顱內出血史，包括可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血；近3個月有頭顱外傷史；近3周內有胃腸或泌尿系統(tǒng)出血；近2周內進行過大的外科手術；近1周內有在不易壓迫止血部位的動脈穿刺；近3個月內有腦梗死或心肌梗死史，但不包括陳舊小腔隙梗死而未遺留神經(jīng)功能體征。嚴重心、肝、腎功能不全或嚴重糖尿病患者；體檢發(fā)現(xiàn)有活動性出血或外傷（如骨折）的證據(jù)；已口服抗凝藥，且INR＞1.5；48 h內接受過肝素治療（APTT超出正常范圍）。血小板計數(shù)低于100×109/L，血糖＜2.7 mmol/L。血壓：收縮壓＞180 mm Hg，或舒張壓＞100 mm Hg；妊娠期和哺乳期婦女；依從性差及不合作者；敏感體質，對本次用藥過敏者；臨床資料不全及中途退出本次研究，對其效果無法進行判定者；未簽署知情同意書者。采用隨機數(shù)字表法或平行法將所有患者分為常規(guī)劑量組（20 mg/d）和高劑量組（40 mg/d），常規(guī)劑量組42例，男22例，女20例，平均年齡（52.14±2.11）歲，平均病程（3.56±1.23）h；高劑量組43例，男24例，女19例，平均年齡（51.17±2.21）歲，平均病程（3.64±1.21）h。兩組患者一般臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 所有患者入院后均予以常規(guī)對癥治療，所有患者給予抗感染、降血壓、降顱內壓、控制血糖、維持水電解質平衡、糾正酸堿中毒、吸氧等常規(guī)治療，同時溶栓治療均選用重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA，生產(chǎn)企業(yè)：德國勃林格英格翰國際公司，商品名愛通立，規(guī)格50 mg/支和20 mg/支的干粉制劑）。溶栓劑量按照指南規(guī)定的0.9 mg/kg體質量，最大劑量90 mg，首劑為10%劑量靜脈推注，剩余90%劑量60 min靜脈微泵注射，并在溶栓后接受頭顱CT或MRI檢查。常規(guī)劑量組在睡前口服阿托伐他?。ㄉa(chǎn)企業(yè)：北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H19990258；劑型：片劑；劑量：20、40 mg；性狀：白色薄膜衣片，除去膜衣顯白色；規(guī)格：10 mg；包裝：鋁塑板、鋁箔袋包裝，10 mg×7片/板/袋，10 mg×12片/板/袋），20 mg/d，高劑量組在睡前口服阿托伐他汀，40 mg/d。兩組均持續(xù)服用3個月。

1.3 觀察指標 觀察兩組治療前后NIHSS評分、溶栓結局（出血轉化、腦實質出血、癥狀性顱內出血），血清超敏-C反應蛋白（hs-CRP）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）含量、溶栓后預后情況。

1.4 評定標準 采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS評分）[11]，分數(shù)越高說明病情越嚴重，反之分數(shù)越低說明病情較輕。神經(jīng)功能結局評定：由1名經(jīng)過專門培訓的人員評估溶栓后3個月mRS評分，mRS評分≤2分定義為預后良好，mRS評分＞2分定義為預后不良[12]。癥狀性顱內出血：參照ECASSⅡ標準[13]，溶栓后24～36 h引起NIHSS評分增加≥4分或者死亡的顱內出血。

1.5 統(tǒng)計學處理 本次研究所得數(shù)據(jù)經(jīng)整理后均輸入SPSS 18.0進行統(tǒng)計學分析，計量資料采用（x－±s）表示，若數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布則采用t檢驗（組內比較行配對t檢驗，組間比較行成組t檢驗），若數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布則行秩和檢驗；計數(shù)資料和等級資料均采用百分比或構成比（%）表示，行 字2檢驗，等級資料行秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后NIHSS評分比較 治療前兩組NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后兩組NIHSS評分均有顯著下降，且高劑量組較常規(guī)劑量組下降更明顯，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；常規(guī)劑量組腦實質出血率為28.57%、癥狀性顱內出血率為19.05%，均顯著高于高劑量組的9.30%、4.65%，差異均有統(tǒng)計學有意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組溶栓效果對比分析

2.2 兩組治療前后hs-CRP水平比較 治療前兩組血清hs-CRP含量比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后兩組均有顯著降低，且高劑量組血清hs-CRP含量低于常規(guī)劑量組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

2.3 兩組治療前后血脂水平比較 治療后兩組血清TC、TG、LDL-C含量較治療前均有顯著下降，血清HDL-C含量有顯著上升，且高劑量組均顯著優(yōu)于常規(guī)劑量組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表2 兩組治療前后血清hs-CRP比較（x－±s） mg/L

表3 兩組治療前后血脂水平比較（x－±s） mmol/L

2.4 溶栓后預后情況比較 常規(guī)劑量組預后良好率為33.33%，顯著低于高劑量組的55.81%，常規(guī)劑量組mRS評分為（2.45±0.51）分，顯著高于高劑量組的（1.95±0.24）分，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組溶栓后預后情況

3 討論

急性腦梗死是全球致殘率和致死率最高的一種疾病，急性腦梗死后會有一系列的病理和生理的改變出現(xiàn)，隨著時間的延長中心壞死區(qū)也逐漸擴大，溶栓是唯一解決動脈閉塞最好途徑的治療方法[14]。溶栓可對缺血腦組織血流進行恢復和縮小梗死面積，有研究表明，在有效時間內對腦梗死患者進行溶栓治療可改善其預后效果，同時還可降低患者的死亡率[15]。但患者常受到病情、時間及經(jīng)濟等諸多因素影響和限制，較多急性腦梗死患者未接受溶栓治療[16]，故有效溶栓對腦梗死患者的治療有著重要的意義。

阿托伐他汀為HMG-CoA還原酶選擇性抑制劑，通過抑制HMG-CoA還原酶及膽固醇在肝臟的生物合成而對血漿膽固醇和脂蛋白水平進行降低[17]，并能通過對肝細胞表面低密度脂蛋白（LDL）受體數(shù)目進行增加而增加LDL的攝取和增加機體的分解代謝，阿托伐他汀是新一代的3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，廣泛應用于臨床。阿托伐他汀具有雙重調節(jié)作用，還可通過對血清內皮素I和多胺氧化酶等炎性因子水平的降低而對患者腦損傷和神經(jīng)功能的改善[18]，促進血管內皮因子高表達從而促進血管的新生而改善血管內皮功能，還可對血清炎性因子水平進行降低從而降低炎性反應、缺血再灌注損傷和促進神經(jīng)功能恢復[19]。本次研究結果顯示，治療前兩組NIHSS評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后兩組NIHSS評分均顯著下降，且高劑量組較常規(guī)劑量組下降更明顯（P＜0.05），提示阿托伐他汀對患者神經(jīng)功能的改善作用確切。目前，有研究報道他汀類藥物在靜脈溶栓治療的患者中應用，可能會導致癥狀性腦出血的發(fā)生率增加，但也有通過大鼠急性腦梗死模型研究表明使用他汀類藥物治療，可以增加血栓后血管再通率，同樣在通過血管內介入治療的腦梗死患者中，他汀類藥物治療可能提高血管再通率，雖然他汀類降脂藥物的應用可能增加癥狀性腦出血的發(fā)生率，但確實可改善急性腦梗死患者的預后[20]。本次研究報道，高劑量組出血轉化率為25.58%雖低于常規(guī)劑量組的38.10%，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），可能和樣本含量有關，但高劑量組腦實質出血率、癥狀性顱內出血率分別為9.30%、4.65%，均顯著低于常規(guī)劑量組的28.57%、19.05%，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。提示高劑量阿托伐他汀靜脈溶栓治療急性腦梗死可有效預防溶栓后腦實質出血和癥狀性顱內出血。治療后還可降低血脂水平和高敏C反應蛋白，超敏C反應蛋白是缺血性腦血管疾病獨立危險因素[21]，阿托伐他汀通過抑制單核細胞過氧化物酶表達和對過氧化物增殖活化劑受體y基因表達的激活而達到降低炎性介質釋放的作用[22]。本研究結果顯示，治療前兩組hs-CRP含量比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后高劑量組hs-CRP含量低于常規(guī)劑量組（P＜0.05）。大量研究結果顯示，阿托伐他汀具有減少甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇作用，還有升高高密度脂蛋白膽固醇作用，同時還具有抗血小板凝聚和抗氧化及穩(wěn)定斑塊的作用，從而達到有效的降低血脂水平作用[23-26]。本研究結果顯示，治療后兩組TC、TG、LDL-C含量均較治療前顯著下降，HDL-C含量有顯著上升，且高劑量組均顯著優(yōu)于常規(guī)劑量組（P＜0.05）。說明阿托伐他汀具有良好的改善血脂效果。溶栓后常規(guī)劑量組預后良好率為33.33%，顯著低于高劑量組的55.81%，常規(guī)劑量組mRS評分為（2.45±0.51）分，顯著高于高劑量組的（1.95±0.24）分，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

綜上所述，大劑量阿托伐他汀靜脈溶栓治療急性心肌梗死較常規(guī)劑量可顯著改善其血清炎癥、血脂水平，同時可有效預防溶栓后腦實質出血、癥狀性顱內出血，且對神經(jīng)功能和預后改善較為明顯，促進生活質量的提高，臨床應用前景廣闊，但本次樣本量較小，所得結論尚需多中心、大樣本、隨機對照試驗證實。

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Comparison on Prognosis and Symptomatic Bleeding of Different Doses of Atorvastatin in Patients with Acute Cerebral Infarction after Intravenous Thrombolysis

SUN Qiao-song，WEN Qing-yan，LI Guang-sheng，et al.//
Medical Innovation of China，2017，14（18）：001-005

Objective：To study the effect of different doses of Atorvastatin on prognosis and symptomatic bleeding after intravenous thrombolysis in acute cerebral infarction.Method：A total of 85 patients with acute cerebral infarction who underwent advanced intravenous thrombolytic therapy（r-tPA） were enrolled in our hospital from January 2014 to December 2016.The patients were randomly divided into the conventional dose group（20 mg/d）and the high dose group（40 mg/d），42 patients in the conventional dose group and 43 patients in the high dose group.All patients were treated with routine symptomatic treatment and intravenous solution after admission. The conventional dose group

Atorvastatin 20 mg before bedtime，the high dose group received 40 mg before bedtime.Before and after treatment，NIHSS score，thrombolytic outcome（hemorrhagic transformation，parenchymal hemorrhage，symptomatic intracranial hemorrhage），serum hs-CRP，TC，TG，HDL-C，LDL-C levels，post-thalamectomy and improvement of quality of life of two groups were observed.Result：There was no significant difference in NIHSS score between two groups（P＞0.05）.After treatment，NIHSS scores of two groups were significantly decreased，and the high dose group was significantly higher than that of the conventional dose group，there were statistical significance（P＜0.05）.The rate of cerebral hemorrhage and symptomatic intracranialhemorrhage of the high dose group were 9.30% and 4.65%，which were significantly lower than 28.57% and 19.05% of the conventional dose group（P＜0.05）.After treatment，the level of hs-CRP of the high dose group was significantly lower than that of the conventional dose group（P＜0.05），and there was no significant difference between two groups before treatment（P＞0.05）.There were no significant differences in serum TC，TG，HLD-C and LDL-C of two groups before treatment（P＞0.05）.After treatment，serum TC，TG and LDL-C of two groups were significantly decreased compared with those before treatment，and HDL-C was significantly increased，and the high dose group were significantly better than those of the conventional dose group（P＜0.05）.The prognosis rate of the conventional group was 33.33%，which was lower than 55.81% of the high dose group，the score of mRS of the conventional dose group was （2.45±0.51）points，it was significantly higher than （1.95±0.24）points of the high dose group（P＜0.05）.Conclusion：High dose of Atorvastatin intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial infarction can significantly improve serum inflammation and blood lipid levels，and can effectively prevent thrombolysis after cerebral hemorrhage，symptomatic intracranial hemorrhage，and improve the neurological function and prognosis more obvious，to promote the improvement of quality of life，clinical application prospects.

Atorvastatin； Acute cerebral infarction； Intravenous thrombolysis

Jiangmen Central Hospital，Jiangmen 529000，China

10.3969/j.issn.1674-4985.2017.18.001

2017-03-24） （本文編輯：程旭然）

廣東省江門市科技計劃項目（2015002）

①廣東省江門市中心醫(yī)院 廣東 江門 529000

孫巧松