中老年男性體質(zhì)指數(shù)與生殖激素水平關(guān)系研究*

1. 復(fù)旦大學(xué)生殖與發(fā)育研究院/上海市計劃生育科學(xué)研究所，生殖流行病學(xué)與社會醫(yī)學(xué)研究室/國家人口和計劃生育委員會計劃生育藥具重點實驗室（上海 200237）；2. 復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院；3. 浙江省嘉善縣第一人民醫(yī)院泌尿外科；4. 國家衛(wèi)生計生委科學(xué)技術(shù)研究所；5. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市第七人民醫(yī)院男性病科

中老年男性體質(zhì)指數(shù)與生殖激素水平關(guān)系研究*

趙 晶1,2于曉華3許蕓冰1張樹成4梁國慶5施惠娟1鄭俊彪3王 峻3沈育忠3李余敏3李建輝3**朱虔兮1**

1. 復(fù)旦大學(xué)生殖與發(fā)育研究院/上海市計劃生育科學(xué)研究所，生殖流行病學(xué)與社會醫(yī)學(xué)研究室/國家人口和計劃生育委員會計劃生育藥具重點實驗室（上海 200237）；2. 復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院；3. 浙江省嘉善縣第一人民醫(yī)院泌尿外科；4. 國家衛(wèi)生計生委科學(xué)技術(shù)研究所；5. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市第七人民醫(yī)院男性病科

目的 探討中老年男性體質(zhì)指數(shù)BMI與生殖激素水平關(guān)系。方法 研究共納入954名40~80歲健康男性。檢測其血清白蛋白（ALB）、總睪酮（TT）、黃體生成素（LH）和性激素結(jié)合球蛋白（SHBG），并計算游離睪酮（cFT）、生物可利用睪酮（Bio-t）、睪酮分泌指數(shù)（TSI）、游離睪酮指數(shù)（FTI）及BMI。使用STATA 14.0和SAS 9.2進行統(tǒng)計分析。 結(jié)果 不同生殖激素在各BMI組間變化模式不同。當(dāng)BMI≤20kg/m2時，TT、cFT和Bio-T隨BMI增加而增加，LH隨BMI增加而下降；當(dāng)BMI在20~28 kg/m2之間時，TT、cFT和Bio-T呈下降趨勢，但TT下降趨勢更為明顯，LH則呈上升趨勢；當(dāng)BMI≥28kg/m2時，cFT和Bio-T下降速度明顯增大，LH上升速度明顯增大。另外，SHBG隨BMI增加而降低。方差分析結(jié)果與Logistic回歸結(jié)果一致，顯示超質(zhì)量和肥胖組，TT或cFT缺乏、TSI低下風(fēng)險顯著增加（P＜0.05）。結(jié)論 過高或過低BMI與男性雄激素下降有關(guān)。將BMI控制在理想范圍內(nèi)有利于維持生殖激素代謝穩(wěn)態(tài)。

人體質(zhì)量指數(shù); 性腺甾類激素; 男人; 中年人; 老年人

睪酮是一種主要由睪丸Leydig 細胞分泌的雄激素，它在個體性功能發(fā)育和維持、體內(nèi)鈣代謝、糖脂代謝等過程中發(fā)揮著重要作用。在血液中，睪酮主要有游離睪酮（free testosterone, FT）、性激素結(jié)合球蛋白（sex hormone-binding globulin, SHBG）結(jié)合睪酮、白蛋白（albumin, ALB）結(jié)合睪酮三種存在形式，其中FT和ALB結(jié)合睪酮具有生物活性統(tǒng)稱為生物可利用睪酮（bioavailable testosterone, Bio-T）。研究表明，睪酮水平低下不僅與男性性功能障礙、不育等狀況顯著相關(guān)[1]，還與中風(fēng)、動脈粥樣硬化、骨折和抑郁等其他系統(tǒng)疾病發(fā)生有關(guān)[2,3]。

大量研究顯示，體質(zhì)指數(shù)（即身體質(zhì)量指數(shù)，Body mass index，BMI）增加與血清總睪酮（total testosterone, TT）、SHBG水平下降存在顯著關(guān)聯(lián)[4-6]。部分研究亦提示，隨BMI增加，計算游離睪酮（calculated free testosterone, cFT）水平下降，而黃體生成素（luteinizing hormone, LH）水平增加[4,7,8]。但目前BMI與生殖激素研究多以西方高加索人種為主，且對低BMI人群關(guān)注較少。然而，我國男性人群BMI具有中重度肥胖比例較少、體質(zhì)量過低者占一定比例（BMI≤18.5kg/m）等分布特征[9,10]。且目前針對女性人群的BMI與生殖激素規(guī)律研究相對較多，而較少關(guān)注男性人群。

本研究以我國中老年男性為研究對象，選擇TT、cFT、Bio-T、LH及SHBG等生殖激素指標，分析各生殖激素在不同BMI組間變化模式，探討異常BMI與男性雄激素缺乏的關(guān)聯(lián)。

資料與方法

一、對象

于2012年在浙江嘉善開展了一項以人群為基礎(chǔ)的橫斷面調(diào)查，最終共納入954名研究對象。納入標準：（1）當(dāng)?shù)剞r(nóng)村居民；（2）40~80歲健康男性；（3）簽署知情同意書并自愿接受體格和血液檢查。排除標準：（1）有精神病史和認知功能障礙；（2）服用激素類、抗雄激素、或精神治療藥物；（3）有盆腔外科手術(shù)史。

二、測量

調(diào)查當(dāng)天早晨8:00~10:00間收集所有對象空腹靜脈血樣，使激素日間變異影響減到最小?；瘜W(xué)發(fā)光法測定生化指標和生殖激素血清水平（檢測儀器和藥劑由Co. Beckmann of Bremen, Germany生產(chǎn)，批內(nèi)、批間變異系數(shù)小于8.5%）。測定血清指標包括ALB、TT、SHBG和LH。根據(jù)TT、SHBG和ALB獲得cFT和Bio-T。并計算睪酮分泌指數(shù)（TSI=TT/LH）和游離睪酮指數(shù)（FTI=TT×100/SHBG）。由醫(yī)務(wù)人員統(tǒng)一測量對象體重和身高，計算BMI=體質(zhì)量/身高2（kg/ m2）。

三、相關(guān)定義和分組

參考《中國成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南》BMI分類[11]，即體質(zhì)量過低（BMI＜18.5 kg/m2）、體質(zhì)量正常（18.5 kg/m2≤BMI≤23.9 kg/m2）、超質(zhì)量（24 kg/m2≤BMI≤27.9 kg/m2）和肥胖（BMI≥28 kg/m2），將對象分為4組即體質(zhì)量過低組、正常組、超質(zhì)量組和肥胖組。按照中華醫(yī)學(xué)會男性遲發(fā)性性腺功能減退（Late-Onset Hypogonadism, LOH）診斷參考值[1,12,13]，即TT≤3.31 ng/mL、cFT≤86.41 ng/L、TSI≤2.8nmol/IU和FTI≤42，分別將研究對象分為雄激素缺乏和雄激素正常兩組。

四、統(tǒng)計分析

數(shù)據(jù)分析使用Stata14.0和SAS9.3。所有生殖激素指標原始數(shù)據(jù)均為連續(xù)性變量，因樣本量較大，基于中心極限定理，可認為指標漸近于正態(tài)分布。首先應(yīng)用方差分析比較BMI組間各激素指標是否存在差異，若差異有顯著性，則使用SNK法（Student 's-Newman-Keuls method）兩兩比較。再應(yīng)用LOWESS（Locally weighted regression scatter plot smoothing fitting）方法擬合BMI與生殖激素指標可能的曲線關(guān)系。LOWESS是一種能夠描述二維變量關(guān)系局部規(guī)律的非參數(shù)方法，它利用特定點X附近局部數(shù)據(jù)擬合回歸曲線，并利用X點擬合估計值獲得對應(yīng)Y點估計值。然后，基于兩兩比較和LOWESS曲線結(jié)果，分段擬合BMI與生殖激素線性回歸方程。最后，應(yīng)用logistic回歸分析BMI與雄激素缺乏的關(guān)系。

結(jié) 果

一、一般情況

954例中老年男性平均年齡為（56.3±8.8）歲，BMI 為（23.8±2.8）kg/m2。各生殖激素指標平均水平為：TT（4.1±1.1）ng/mL，cFT（68.1±16.1）ng/L，Bio-T（1.8±0.4）ng/mL，SHBG（43.3±19.2）nmol/L，LH（5.9±3.7）IU/L，TSI（3.0±1.5）nmol/IU，F(xiàn)TI（36.1±12.8）。

二、各BMI組生殖激素水平比較

不同生殖激素指標在各BMI組間均存顯著性差異。相比體質(zhì)量正常組，超質(zhì)量組和肥胖組TT和SHBG水平下降，體質(zhì)量低下組cFT和Bio-T水平下降而LH水平則增加（表1）。

表1 不同BMI生殖激素水平均數(shù)比較

三、LOWESS曲線和折線回歸方程擬合

LOWESS曲線與線性擬合結(jié)果吻合良好，兩種擬合結(jié)果幾乎重合。TT的LOWESS擬合曲線僅有一個拐點，在BMI=20 kg/m2處，故線性擬合結(jié)果為兩段方程，而cFT、Bio-T、LH和SHBG的LOWESS擬合曲線均有兩個拐點，分別在BMI=20 kg/m2和BMI=28 kg/m2處，故線性擬合結(jié)果為三段方程（圖1） 。

各生殖激素在不同BMI區(qū)間變化規(guī)律不同。整體上，TT、cFT和Bio-T呈先增后降趨勢，LH呈先降后增趨勢。當(dāng)BMI≤20 kg/m2時，TT、cFT、Bio-T隨BMI增加而增加；當(dāng)BMI在20~28 kg/m2之間，TT、cFT、Bio-T隨BMI增加而下降，但TT下降趨勢明顯，而cFT和Bio-T下降趨勢平緩且維持在較高水平；當(dāng)BMI≥28 kg/m2時，cFT和Bio-T下降速率明顯增大。與雄激素相反，當(dāng)BMI≤20 kg/m2時，LH隨BMI增加而降低；當(dāng)BMI在20~28 kg/m2之間，LH為遞增，但上升趨勢平緩且基本處于較低水平；當(dāng)BMI≥28 kg/m2時，LH上升速率明顯增大。SHBG隨BMI增加一直呈下降趨勢，僅在BMI=28 kg/m2時下降趨勢有所減緩。

四、BMI與雄激素缺乏

以TT≤3.31 ng/mL、cFT≤86.41 ng/L、TSI≤2.8nmol/IU和FTI≤42分別將研究對象分為雄激素缺乏和正常兩組。以各激素指標為因變量擬合二分類logistic模型，其中激素水平正常組為對照。Logistic回歸模型顯示，相比體質(zhì)量正常組，超質(zhì)量組TT和cFT缺乏風(fēng)險分別增加0.5倍和0.68倍（P＜0.05），肥胖組TT缺乏和TSI低下風(fēng)險分別增加1.63倍和1.38倍（P＜0.01）（表2）。

討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，生殖激素隨BMI變化具有階段性特征。隨BMI增加，TT呈先增加后下降，且拐點在BMI=20kg/m2處。cFT、Bio-T變化趨勢近似“梯形”，當(dāng)BMI≤20kg/m2時，cFT和Bio-T以較大速率遞增；當(dāng)BMI≥28kg/m2時，cFT和Bio-T以較大速率遞減；而BMI在20~28 kg/m2之間，cFT、Bio-T變化趨勢平緩，且維持在相對健康水平。LH變化曲線近似“倒梯形”，同樣，BMI在20~28 kg/m2之間，LH亦未見明顯變化。另外，SHBG隨BMI增加而下降。

由于人種差異，西方研究對低BMI人群關(guān)注較少。本研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)BMI≤20kg/m2時，BMI越低，男性TT、cFT和Bio-T水平也越低，而LH水平則越高。Ren對國內(nèi)中老年男性的研究中[14]，相比BMI 22.92~24.78kg/m2組，BMI≤22.92 kg/m2組cFT低下比例亦有所升高。與之前研究一致[4,6-8,15]，超質(zhì)量、肥胖與TT和SHBG水平下降關(guān)聯(lián)十分顯著。但本研究中，超質(zhì)量、肥胖組cFT、Bio-T水平未見明顯下降，這與部分研究結(jié)果不一致[16-18]，但也有一些研究支持這一結(jié)果[4,19]。本研究發(fā)現(xiàn)，超質(zhì)量或肥胖人群中FTI低下比例反而下降（統(tǒng)計學(xué)檢驗不顯著），這與Jensen等研究報道[4]一致，其生物機制有待闡明。另外，本研究亦發(fā)現(xiàn)TT對BMI變化比較敏感，當(dāng)BMI＞20kg/m2時，TT，cFT和Bio-T均呈下降趨勢，但TT下降趨勢尤其明顯，盡管cFT、Bio-T在20 kg/m2＜BMI＜28 kg/m2時隨BMI增加而下降，但下降趨勢十分平緩，這可能與TT承擔(dān)活性睪酮cFT、Bio-T補充作用有關(guān)[4,19]，減少的TT可能用于活性睪酮水平的維持。同時提示，BMI在20 kg/m2＜BMI＜28 kg/m2區(qū)間時有利于這種代償補充作用的發(fā)揮。相比之下，cFT、Bio-T和LH在BMI≤20kg/m2或BMI≥28kg/m2時變化明顯，提示異常體質(zhì)量不利于生殖激素代謝穩(wěn)態(tài)，盡管過高或過低體質(zhì)量引起生殖激素失衡的機制可能不同。

圖1 BMI與激素水平散點圖和回歸曲線（實線：線性擬合；虛線：lowess 擬合）

表2 BMI與雄激素缺乏的logistic模型（本模型調(diào)整了年齡因素），OR(95%CI)

過低體質(zhì)量對生殖激素影響的機制研究較少?，F(xiàn)有研究提示，脂肪組織缺乏與機體內(nèi)分泌紊亂有關(guān)[15]，且男性LH增高提示睪丸功能損傷[4]，推測BMI≤20 kg/m2的男性可能存在生殖激素代謝失衡。值得一提的是，盡管目前公認BMI＜18.5 kg/m2為體質(zhì)量過低，但本研究線性擬合發(fā)現(xiàn)，當(dāng)BMI＜20kg/m2時，低BMI存在對生殖激素健康水平的負面效應(yīng)。提示體質(zhì)量在18.5kg/m2＜BMI＜20kg/m2時仍可能屬于體質(zhì)量過低范圍，亦不利于生殖激素穩(wěn)態(tài)的維持。但這一推測有待進一步大樣本研究驗證。肥胖對激素影響的機制研究相對較多。研究提示，肥胖不僅與胰島素抵抗密切相關(guān)，還與輕度血清皮質(zhì)醇低水平，外生性促腎上腺皮質(zhì)激素敏感性增高存在一定相關(guān)性，后三者均可能引發(fā)機體高胰島素血癥。而進一步研究表明，高胰島素水平對機體SHBG合成存在明顯的抑制作用[21,22]。目前研究主要認為TT血清水平降低與SHBG結(jié)合容量下降[22]、脂肪組織內(nèi)TT芳香化[23]、脂肪細胞來源激素對Leydig細胞抑制作用[15,24]等相關(guān)。

本研究所有血樣均在8:00am~10:00am獲得且由同一團隊完成檢測，減少了TT、cFT日間變異及測量偏倚；社區(qū)為基礎(chǔ)的大樣本研究即增加研究對象代表性，還保障了穩(wěn)健的參數(shù)估計和線性擬合。另外，本研究分析整個BMI區(qū)間，為異常體質(zhì)量（體質(zhì)量過低、超質(zhì)量和肥胖）與生殖激素低下關(guān)聯(lián)研究提供線索。但作為橫斷面研究，本研究不能判斷BMI與生殖激素缺乏的因果關(guān)聯(lián)。由于研究對象均在知情基礎(chǔ)上自愿參加，可能引入一定的志愿者偏倚。

綜上所述，BMI處于理想范圍與中老年男性TT、cFT、Bio-T水平較高、LH水平降低存在關(guān)聯(lián)。但由于本研究中低體質(zhì)量對象樣本量較少，Logistic回歸OR值區(qū)間變化較大，還需進一步開展大樣本、前瞻性研究進行驗證。另外，BMI與生殖激素關(guān)聯(lián)機制研究亦需進一步深入。

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（2016-10-18收稿）

The relationship between body mass index and serum levels of reproductive hormones in middle-aged and elderly Chinese men*

Zhao Jing1,2, Yu Xiaohua3, Xu Yunbing1, Zhang Shucheng4, Liang Guoqing5, Shi Huijuan1, Zheng Junbiao3, Wang Jun3, Shen Yuzhong3, Li Yumin3, Yu Jinfeng3, Li Jianhui3**, Zhu Qianxi1**
1. Department of Reproductive Epidemiology and Social Science, Key Laboratory of Reproduction Regulation of NPFPC (SIPPR, IRD, Fudan University) Shanghai 200237, China; 2. School of Public Health, Fudan University; 3. Department of Urology, The First People's Hospital of Jiashan; 4. National Research Institute for Family Planning; 5. Department of Andrology, Seventh People's Hospital of Shanghai University of TCM.

Li Jianhui, Email: busy-124@163.com; Zhu Qianxi, E-mail: qianxizhu@hotmail.com

Objective To analyze the associations between body mass index (BMI) and serum levels of reproductive hormones in middle-aged and elderly men.Methods A total of 954 men aged 40~80 were recruited from general healthy population in a cross-sectional study. Blood samples were collected to measure the serum levels of ALB (albumin), TT (total testosterone), LH (luteinizing hormone), SHBG (sex hormone-binding globulin), and cFT (calculated free testosterone). Bio-T (bioavailable testosterone), TT/LH, Free TT index, and BMI (Body mass index) were calculated. Data analyses were performed by Stata, version 14.0 and SAS, version 9.2.Results The patterns in reproductive hormones varied in different BMI groups. TT, cFT and Bio-t were increased with increase of BMI when BMI ≤20kg/m2. However, they started todecrease when BMI=20kg/m2. The levels of cFT and Bio-t decreased faster when BMI ≥28 kg/m2. LH was decreased with increase of BMI when BMI ≤20kg/m2, and started to increase when BMI=20 kg/m2, and LH increased faster when BMI≥28kg/m2. Except TT, when BMI was between 20kg/m2and 28kg/m2, the slopes of cFT, Bio-T and LH were all very slow. SHBG was decreased with increase of BMI. Logistic model showed the risks of TT, cFT de fi ciency were increased signi fi cantly in overweight and especially obese men (P<0.05).Conclusion Higher or lower value of BMI might be associated with a decrease in androgen hormone levels in men. BMI within normal range bene fi ts the balance of reproductive hormones.

Body Mass Index; Gonadal Steroid Hormones; men; middle-aged; aged

10.3969/j.issn.1008-0848.2017.01.002

R 698.2

資助：國家科技基礎(chǔ)性工作專項重點項目（2013FY110500）

**共同通訊作者：朱虔兮，E-mail: qianxizhu@hotmail.com；李建輝，E-mail: busy-124@163.com