Caveolin-1結構、功能及其與腫瘤的關系

李慶偉， 周 瑩， 逄 越

(1.遼寧師范大學 生命科學學院，遼寧 大連 116081；2.遼寧師范大學 七鰓鰻研究中心，遼寧 大連 116081)

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Caveolin-1結構、功能及其與腫瘤的關系

李慶偉1，2， 周 瑩1，2， 逄 越1，2

(1.遼寧師范大學 生命科學學院，遼寧 大連 116081；2.遼寧師范大學 七鰓鰻研究中心，遼寧 大連 116081)

細胞膜表面存在一些瓶狀的小凹陷，被稱為胞膜窖.在胞膜窖的組成上存在著與某些疾病相關的重要蛋白Caveolins，即窖蛋白，包括3個家族成員，其中，Caveolin-1作為重要的支架蛋白可以進行信號傳遞，執(zhí)行多種生理功能.主要圍繞Caveolin-1的結構功能，對腫瘤的雙向調控作用進行論述，希望為今后腫瘤治療及藥物開發(fā)提供新的思路.

胞膜窖；Caveolin-1；信號傳遞；腫瘤

胞膜窖是細胞質膜表面特異性直徑60～80 nm的內陷微區(qū)，亦稱為細胞質膜微囊， 是很多細胞膜所富有的特征[1]，主要由脂類和蛋白質組成.脂類成分主要包括膽固醇、鞘糖、鞘磷脂，這三者構成胞膜窖的脂質核心.小窩中有很多與信號傳導相聯(lián)系的受體、激酶及蛋白，在信號傳導通路中起重要樞紐作用.許多類型細胞中都有小窩，尤其脂肪細胞、內皮細胞和平滑肌細胞中含量最豐富.小窩在多種疾病中發(fā)揮作用，包括癌癥、糖尿病和心血管疾病，小窩受損會導致肌肉和脂肪代謝障礙、胰島素抗藥性和心血管缺陷.窖蛋白家族成員中Caveolin-1(Cav-1)作為與腫瘤關系密切的窖蛋白家族成員之一被廣泛關注，它的功能及其與癌癥的關系成為當前研究熱點.

1 Cav-1結構與分布

Cav-1是橫跨膜的支架蛋白，小窩的主要結構部件， 編碼178個氨基酸(22 kDa)，細胞質中Cav-1的 N和C末端被33個氨基酸長度的疏水區(qū)(殘余102～134)分成，形成一個發(fā)夾結構.Cav-1有一個寡聚化區(qū)(61～101)和一個CSD區(qū)(Caveolin腳手架區(qū)，82～101)，Cav-1在絲氨酸80處磷酸化，使Cav-1轉變?yōu)榭扇芊置诘鞍?，Cav-1通過CSD直接影響和調節(jié)信號分子活性[2].

一個單獨的胞膜窖包括約150個Caveolin分子，Caveolins通過促進膜內陷和應對外界刺激的轉導信號從而調節(jié)細胞活動， 其中，Cav-1基因2種亞型Cav-1α，Cav-1β[3-4]，Cav-1作為膜蛋白與多種膜結構相互聯(lián)系，包括內質網和高爾基體.Cav-1合成后插入內質網，運輸到高爾基體和細胞表面形成小凹，Cav-1可以從細胞質膜以相反的順序被回收.氨基酸60～70之間保守區(qū)域是Cav-1離開內質網所必需的，71～80之間的氨基酸調節(jié)Cav-1低聚物到高爾基體上，91～100氨基酸和COOH末端134～154氨基酸控制Cav-1寡聚化.新合成的Cav-1在內質網中組成低分子聚集物，然后轉移至高爾基體，在高爾基體中經歷低聚化和棕櫚?；?，進而發(fā)揮其作用[5].

Cav-1降低會導致小窩缺乏，過表達使小窩增多，控制膽固醇體內平衡，直接綁定膽固醇和長鏈不飽和脂肪酸形成膜相關低聚物，控制細胞膽固醇進出小窩，從而協(xié)調脂類代謝.

胞膜窖普遍存在于內皮細胞、脂肪細胞和纖維細胞等多種細胞中.Caveolin蛋白位于胞膜窖中，而胞膜窖存在于細胞膜上，因此蛋白定位研究發(fā)現(xiàn)Caveolin分布于膜上，是一種跨膜蛋白(見圖1)，三級結構相對簡單(見圖2)，該蛋白在各物種中分布廣泛，進化保守(見圖3).Cav-1在肺上很多類型的細胞中都含量豐富，包括Ⅰ型上皮細胞、內皮細胞、平滑肌細胞、成纖維細胞、巨噬細胞、中性粒細胞.Caveolin家族有3個成員，分別為Cav-1、Cav-2、Cav-3，它們的分布也有差異:Cav-1和Cav-2已確定存在于大多數組織和器官中，且二者共表達，維持Cav-1穩(wěn)定性和其在膜上的定位；Cav-1在晚期分化細胞中表達水平最高，比如脂肪細胞、內皮平滑肌細胞以及Ⅰ型肺細胞；Cav-2的定位與表達是根據Cav-1而定，被適合的膜區(qū)所需要；Cav-3主要表達在肌細胞中，包括平滑肌、心肌、骨骼肌細胞[1].Cav-3是肌肉所特有的，但在神經膠質中也有表達，它在組織中的胞膜窖的生物起源中起到重要作用.

圖1 Caveolin-1跨膜結構Fig.1 Caveolin-1’s transmembrane structure

圖2 Caveolin-1三級結構Fig.2 Caveolin-1 tertiary structure

圖3 進化樹Fig.3 Evolutionary tree

2 功 能

Cav-1的多種功能，包括調節(jié)細胞增殖、凋亡、遷移、分化、血管生成、腫瘤發(fā)生和轉移.通過不同信號通路的轉胞吞作用，與細胞內小泡轉運、膽固醇穩(wěn)態(tài)的保持、信號傳導、腫瘤耐藥、細胞生長和凋亡等密切相關[6].

2.1 Caveolin-1抑制細胞增殖

作為一個支架蛋白，Cav-1可以作為信號轉導分子，增加或抑制小窩相關蛋白的活動.Cav-1可以抑制細胞遷移或促進腫瘤形成，癌癥成纖維細胞中Cav-1表達下調，抑制癌細胞凋亡，增加癌細胞增殖，進而促進腫瘤細胞發(fā)生.窖蛋白是一種廣譜的激酶抑制劑，可以抑制酪氨酸激酶c-src或fyn的自身磷酸化，同樣抑制絲氨酸或蘇氨酸蛋白激酶如蛋白激酶C，PKA和MEK1的活性.Cav-1的高表達可以抑制MAPK信號通路，抑制ERK活化，下調與增殖相關的分子EGF，F(xiàn)GF，PDGF及轉化生長因子的表達，從而抑制增殖[7].

研究發(fā)現(xiàn)Cav-1可以通過阻斷PI3K/AKT信號通路的激活抑制胰腺癌細胞的增殖.Cav-1過表達降低了EGFR、c-Raf、Mek和Erk的磷酸化水平及RhoC GTP酶活性，抑制胰腺癌細胞生長遷移和侵襲能力.除此之外，Cav-1還能抑制內皮細胞增殖及乳腺癌細胞體外增殖和侵襲；抑制VEGF以及血清誘導的人臍靜脈內皮細胞的增殖[8].Cav-1還與Ras-P42MAPK通路相互抑制；抑制表皮生長因子受體的磷酸化，從而起到阻止EGF/EGFR信號通路激活的作用，抑制癌細胞生長發(fā)展.Cav-1高表達或活性較高時，能抑制許多生長因子活性，例如成纖維生長因子、表皮生長因子(EGF)、血小板衍生因子(PDGF)、胰島素樣生長因子、轉化生長因子等重要的生長因子；同時也會抑制erbB-2酪氨酸激酶活性，它是表皮生長因子受體家族中的一個重要受體；而這些生長因子及它們的受體也負向調控Cav-1表達水平；Cav-1可以抑制酪氨酸激酶的磷酸化，阻止信號向下游傳遞，抑制ERK的活化導致G蛋白和絲裂原活化蛋白激酶活性的下降.

2.2 Caveolin-1影響凋亡

Cav-1對細胞凋亡有調控作用，高表達Cav-1后，發(fā)現(xiàn)巨噬細胞、成纖維細胞、上皮細胞對凋亡信號刺激更敏感，即Cav-1蛋白在細胞凋亡信號途徑中作為一種耦聯(lián)或致敏因子發(fā)揮作用.低表達Cav-1的前列腺癌中，顯著降低了腫瘤的發(fā)生和轉移，而增加了凋亡發(fā)生. 例如，用siRNA 轉染可顯著降低人膀胱癌細胞株5637中Cav-1 mRNA的表達水平，沉默Cav-1基因后細胞增殖被抑制，并且促進了凋亡[6-7].Cav-1極有可能是細胞增殖的負調控因子.在這過程中，涉及許多信號通路，例如，Cav-1對于TGF-β誘導的EGFR的反式激活起關鍵作用[9]；通過調節(jié)TACE/ADAM17活性，從而影響AKT，ERK，NF-κB信號通路的磷酸化激活，進而影響抗凋亡信號通路.Cav-1在A549細胞的凋亡過程中也起到正調控作用，促進凋亡，增加caspase3活性，抑制PI3K.而PI3K是與細胞存活密切相關的蛋白，PI3K/PKB/AKT通路的活化可以促進細胞存活，抑制細胞凋亡，Cav-1往往就是通過抑制這些生存信號從而促進凋亡的.

2.3 Caveolin-1影響細胞周期

研究發(fā)現(xiàn)窖蛋白對于細胞周期存在調控作用，基本上是將細胞控制在某一周期段中，從而增強或降低細胞的生長增殖狀況.窖蛋白在終末分化細胞中表達豐富，而在許多腫瘤細胞中缺陷或極少量表達，可能與細胞周期有關，推測它可以誘導或維持細胞處于靜止期.以Cav-1與內皮細胞細胞周期關系研究為例，以腺病毒為載體，Cav-1通過抑制內皮細胞于G0/G1期來抑制內皮細胞增殖[10].Cav-1可以通過多種信號通路調控細胞周期，如依賴p53/p21Cip1的信號通路；抑制細胞周期調控蛋白cyclinD1的表達；還可以直接抑制ERK-1/2活性，調控Ras-p42MAP激酶通路，最終阻止細胞進入S期，阻滯在G0/G1期.p42MAPK信號通路在細胞周期中有著很大作用，判斷Cav-1可能是通過抑制p42MAPK信號通路來阻止內皮細胞進入S期.還有Cav-l過表達可以抑制HL-60細胞的增殖，促進細胞凋亡，阻止細胞周期于G1期，并抑制P13K/AKT/mTOR通路的活性.除此之外，Cav-1促進金屬蛋白酶激活可能主要通過N末端第1～82位氨基酸區(qū)域參與細胞周期進程.一種腫瘤抑制蛋白P53，它在調節(jié)細胞周期進程中起到重要作用，DNA損傷時，P53基因激活，引起細胞周期阻滯在G1期，Cav-1過表達在293T細胞中，可以激活P53及其下游蛋白P21，從而使細胞周期發(fā)生G0/G1阻滯.同時，Cav-1可抑制ERK蛋白從而影響細胞周期.相反的，Cav-1轉染Hs578T耐藥株，轉染后其生長速度顯著上升，細胞在G0/G1期的含量下降，而S期和G2/M期的含量明顯上升，即Cav-1促進乳腺癌細胞系Hs578T耐藥株生長和增殖，抑制凋亡.

2.4 Caveolin-1調節(jié)血管生成

Cav-1在血管內皮細胞中高表達，對血管生成起重要作用，可能是血管生成的促進劑與抑制劑共同作用的靶點.其在調節(jié)血管生成中具有相矛盾的作用，在不同組織和不同情況下可表現(xiàn)為負性調控蛋白或正性調控蛋白.Cav-1負性調控蛋白主要表現(xiàn)在它能抑制Wnt信號通路，阻斷β-catenin介導的轉錄.血管生成是一個相對復雜的過程，包括內皮細胞的增殖、遷移和分化等過程，其中增殖是關鍵的一個過程，P42MAPK在增殖中起到重要作用，Cav-1使內皮細胞停在S期，阻斷平滑肌細胞進入細胞增殖G1期和S期，并啟動細胞的凋亡程序，通過抑制ERK-1/2激酶活性，來抑制ERK-1/2信號通路，從而抑制血管平滑肌細胞的增殖.VEGF是目前已知最強的促血管內皮生長因子，Cav-1在VEGF介導新生血管形成中起到重要作用，促進NO釋放，增加血管內皮細胞鈣離子內流，增加胞吞轉運，激活蛋白激酶G，而VEGF生物活性的發(fā)揮需要Cav-1的參與和調控.Cav-1在血管生成的多個環(huán)節(jié)中起著重要作用，并與多種血管活性物質共同參與血管生成過程.敲除Cav-1時，由VEGF介導的新生血管數量顯著下降，同時還伴有NO合酶活性的下降，從而減少NO含量.Cav-1可能通過其骨架結構(腳手架結構)中相關的氨基酸殘基，以蛋白-蛋白相結合的形式結合酪氨酸磷酸化形式的eNOS而抑制eNOS活性，來抑制NO釋放；當敲除了Cav-1并給予VEGF刺激后，發(fā)現(xiàn)由VEGF介導內皮細胞形成新生血管的能力也隨之減弱，說明該過程需要Cav-1的參與.Cav-1對新生血管形成的作用具有雙刃劍的特點，即它能通過抑制腫瘤細胞本身MMPs和VEGF的表達抑制腫瘤新生血管的生成，同時由腫瘤間質細胞產生可溶性Cav-1還能促進腫瘤組織中毛細血管的形成[11-12].現(xiàn)在多種針對VEGF-KDR信號通路研究的抗腫瘤血管生成藥物正處在臨床前期和臨床試驗期，Cav-1作為內皮細胞內源的KDR活性抑制劑，有可能作為抗腫瘤血管生成的藥用蛋白.Cav-1能抑制腫瘤血管生成，它在內皮細胞中作為內源性蛋白，能夠抑制多種增殖信號分子活性，從而在血管生成過程中起到重要作用，有可能是抑制腫瘤血管生成的靶蛋白.

2.5 Caveolin-1抗炎活性

在小窩依賴的信號過程中，Cav-1充當支架蛋白收集和組織各種信號復合物參與不同的細胞活動，因此敲除或變異Cav-1可能影響許多疾病過程.Cav-1已被證明有幾個抗炎效應，通過調節(jié)內皮NO合酶參與與急性炎癥相關的充血和滲透率變化，通過抑制炎癥中介物，并通過肺泡巨噬細胞促進抗炎細胞因子，抑制NO合酶活性，從而減少NO生成，激活NF-κB相關信號通路，或者通過抑制氣道平滑肌細胞增殖及調節(jié)受體介導的信號轉導而調節(jié)氣道平滑肌細胞的表型表達.Cav-1通過調節(jié)炎癥反應，減輕細菌負擔，抑制胸腺細胞凋亡而預防敗血癥.Cav-1可以在炎癥反應中發(fā)揮保護作用，例如，Cav-1在葡聚糖鈉誘導的結腸炎中增加和介導血管生成，其在葡聚糖硫酸鈉誘導小鼠結腸炎中上調，Cav-1缺失會顯著保護炎癥組織不受損傷，Cav-1在實驗性結腸炎中調節(jié)血管生成[13],可能是一個潛在的治療目標.Cav-1在實驗性結腸炎中的作用:Cav-1可能參與糖尿病有關炎癥，動脈粥樣硬化和心血管疾病，Cav-1 可以通過調節(jié)早期生長應答因子來促進單核細胞往巨噬細胞轉化，從而引起動脈粥樣硬化[14-17].

3 Caveolin-1對腫瘤的影響

Cav-1作為候選抑癌基因在多種腫瘤中均有異常表達， Cav-1通過磷酸化、去磷酸化等途徑與許多信號分子相互作用，從而控制腫瘤細胞的凋亡、黏附、增殖.因突變雜合性缺失和過甲基化等多種原因，Cav-1在神經元細胞以及乳腺癌、卵巢癌、結腸癌、肉瘤、肺癌等多種腫瘤中表達下調.Cav-1對腫瘤細胞的侵襲和轉移能起到抑制作用[18-19]，有時被描述為腫瘤抑制因子，有時也被認為促進腫瘤的發(fā)展.腫瘤的發(fā)生主要是癌基因激活、抑癌基因失活，從而引起細胞增殖分化失去控制,Cav-1可以在上述環(huán)節(jié)中起抑制細胞惡變、增殖或者促進腫瘤細胞侵襲與轉移的作用.其復雜的調控作用是由于其在多重細胞內外功能所致，Cav-1根據腫瘤類型及分期來起到促癌或抑癌的作用[20].

Cav-1表達下降能促進胃癌相關成纖維細胞的活化，導致胃癌的發(fā)生[21].在白血病HL-60細胞中過表達Cav-1能抑制腫瘤細胞增殖、誘導凋亡、阻斷PI3K/AKT信號通路的活化，并增強化學藥物治療的敏感性[22].在很多原發(fā)的腫瘤，如結直腸癌、卵巢癌、乳腺癌中也均可見到Cav-1的表達下降[23-25]，這些證據表明Cav-1的降低與腫瘤的發(fā)生密切相關.Cav-1在乳腺癌組織中的表達明顯低于乳腺良性組織，且隨著乳腺癌臨床分期的遞增及淋巴轉移的出現(xiàn)，Cav-1的表達水平逐漸降低.Cav-1的低表達促進了乳腺癌的侵襲和轉移，在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展中起到了抑制作用，提示Cav-1可作為乳腺癌診斷和判斷預后的指標.目前，對于Cav-1在腫瘤中表達下降分子學機制主要是認為與Cav-1第132位密碼子(P132L)基因突變及其啟動子甲基化相關.發(fā)現(xiàn)在人類乳腺癌T-47D和MCF-7兩種細胞系中，Cav-1基因CPG區(qū)域存在廣泛甲基化，蛋白表達下降；但在正常人類乳腺上皮中卻無甲基化現(xiàn)象，且蛋白表達上調[26-28].相反的，Cav-1在前列腺癌中表達卻是上調,其在大部分前列腺癌組織中高表達促進癌細胞的增殖及淋巴結的轉移，間質Cav-1表達缺失通過參與AKT的活化，使TGF-β1和SNCG表達上調而導致前列腺癌細胞的轉移[29]，Cav-1可作為生物活性分子在前列腺癌微環(huán)境中促進腫瘤增殖和腫瘤血管生成，此外，Cav-1在前列腺癌原發(fā)灶及轉移灶中均過度表達，尤其是轉移灶.目前，Cav-1可在外周血被檢測到，其表達水平對提高前列腺癌的診斷有提示意義，與預后相關.

4 展 望

本文從Cav-1的結構分析其功能，列舉了Cav-1與多種疾病之間的關系，尤其是在腫瘤發(fā)生過程中的作用.目前，有很多國內外研究表明，Cav-1基因與腫瘤有著千絲萬縷的聯(lián)系，在大多數細胞中它充當著腫瘤的促進因子，然而在某些腫瘤細胞中又起到抗腫瘤的作用.Cav-1作為抑癌還是促癌基因取決于腫瘤類型及分期，因此還在不斷的深入研究.Cav-1對腫瘤的雙重作用涉及很多不同的信號通路，這些信號通路都起到了非常重要的作用.但多數對于腫瘤的調節(jié)機制仍不明確，推測Cav-1對于將來抗腫瘤藥物的開發(fā)或臨床治療可以起到重要作用.

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Structure and function of Caveolin-1 and its relationship with cancer

LIQingwei1，2,ZHOUYing1，2,PANGYue1，2

(1.College of Life Science, Liaoning Normal University, Dalian 116081， China;2.Lamprey Research Center, Liaoning Normal University, Dalian 116081， China)

Caveolins,an important protein associated with certain diseases,are found in the cell membrane including 3 family members.Caveolin-1 plays an important role in signal transduction and a variety of physiological functions.In this paper,we focused on the structure,function and function of Caveolin-1 (Cav-1,the most popular protein in the Caveolin family)，its relationship with tumor and its possible mechanism in the actual cases.It is hoped that Cav-1 will provide new ideas and enlightenments in the future research and development of drugs for the treatment of tumors and related diseases.

cellar protein;Caveolin-1;signal transduction;tumor

2016-06-09

國家重點基礎研究發(fā)展計劃(973計劃)資助項目(2013CB835304)；全國海洋公益資助項目(201305016-5);國家自然科學基金資助項目(31170353;31202020)；遼寧省高等學校杰出青年學者成長計劃資助項目(LJQ2014117)；大連市科學技術計劃資助項目(2013E11SF056)

李慶偉(1955-)，男，遼寧大連人，遼寧師范大學教授，博士,博士生導師.E-mail:liqw@263.net

1000-1735(2017)02-0232-07

10.11679/lsxblk2017020232

Q786

A