肌纖維類型轉化的分子信號通路及其營養(yǎng)調控進展

郭秋平 文超越 王文龍 段葉輝 李穎慧 李鳳娜

(1.中國科學院亞熱帶農業(yè)生態(tài)研究所，畜禽養(yǎng)殖污染控制與資源化技術國家工程實驗室，中國科學院亞熱帶農業(yè)生態(tài)過程重點實驗室，長沙410125；2.中國科學院大學研究生院，北京100049；3.湖南師范大學生命科學學院，動物營養(yǎng)與人類健康實驗室，長沙410006；4.湖南畜禽安全生產協(xié)同創(chuàng)新中心，長沙410128)

肌纖維類型轉化的分子信號通路及其營養(yǎng)調控進展

郭秋平1,2文超越1,3王文龍1,3段葉輝1,2李穎慧1,2李鳳娜1,4*

(1.中國科學院亞熱帶農業(yè)生態(tài)研究所，畜禽養(yǎng)殖污染控制與資源化技術國家工程實驗室，中國科學院亞熱帶農業(yè)生態(tài)過程重點實驗室，長沙410125；2.中國科學院大學研究生院，北京100049；3.湖南師范大學生命科學學院，動物營養(yǎng)與人類健康實驗室，長沙410006；4.湖南畜禽安全生產協(xié)同創(chuàng)新中心，長沙410128)

骨骼肌由不同類型的肌纖維組成，根據(jù)肌纖維肌球蛋白重鏈的不同，將肌纖維分為Ⅰ、Ⅱa、Ⅱx和Ⅱb型。骨骼肌中肌纖維類型的組成可影響屠宰后肉質，而肌纖維類型的轉化則受體內多種信號通路和調控因子的調節(jié)以及飼糧營養(yǎng)因素的調控。本文對肌纖維轉化的分子信號通路及其營養(yǎng)調控進行初步總結，為今后研究通過營養(yǎng)策略調控肉品質提供參考。

骨骼肌；肌纖維類型轉化；信號通路；營養(yǎng)調控；肉品質

骨骼肌由不同類型的肌纖維組成。傳統(tǒng)分類方法是利用組織化學染色法，依據(jù)肌纖維代謝和收縮特點將肌纖維分為慢速氧化型(Ⅰ型)、快速酵解型(Ⅱ型)和氧化-酵解混合型[1]；利用現(xiàn)代分子生物學方法，根據(jù)肌纖維所含肌球蛋白重鏈(myosin heavy chain，MyHC)的不同，將肌纖維分為Ⅰ、Ⅱa、Ⅱx和Ⅱb 4種，代謝類型從氧化到酵解過渡，收縮速度依次增加。肌肉中不同肌纖維類型的比例可影響屠宰后的肉品質[2]。哺乳動物肌纖維數(shù)目在出生前已經(jīng)基本確定，其中豬在胚胎期90 d以后肌纖維的數(shù)目就已不再發(fā)生變化[3]。哺乳動物成熟骨骼肌表現(xiàn)出高度可塑性，年齡、營養(yǎng)、激素和運動等因素均可以使肌纖維類型發(fā)生轉化，肌纖維轉化遵循Ⅰ?Ⅱa?Ⅱx?Ⅱb的變化規(guī)律[4]。肌纖維的轉化受到多條信號通路和諸多細胞因子的調節(jié)(圖1)[5]。MyHC表達水平的改變，表現(xiàn)為肌纖維類型的轉化。本文總結了近年來通過營養(yǎng)調控包括植物提取物、飼糧能量與粗蛋白質水平和不飽和脂肪酸對肌纖維類型的調節(jié)作用，為今后研究通過營養(yǎng)策略改善肌纖維類型和肉品質提供理論依據(jù)。

1 肌纖維類型轉化信號通路

肌纖維的轉化受多條信號通路的調節(jié)，主要是骨骼肌細胞內鈣離子(Ca2+)濃度和代謝產物的變化，激活下游信號分子通路，并進而調節(jié)與肌纖維類型相關基因的表達，引起肌纖維適應性轉化。

1.1 腺苷酸激活的蛋白激酶(AMPK)/過氧化物酶受體增殖激活受體γ輔助激活因子-1α(PGC-1α)/沉默信息調節(jié)因子1(SIRT1)信號通路

AMPK是一種重要的平衡細胞能量的調節(jié)激酶，被稱為“細胞能量調節(jié)器”。在運動時，AMPK對維持能量供應至關重要。AMPK受多種代謝信號的調節(jié)，如AMP/ATP值過高、運動等，AMPK磷酸化激活后可調節(jié)機體包括骨骼肌組織在內的多條下游靶向通路。AMPK基因缺失的小鼠耐力訓練時Ⅱb向Ⅱa、Ⅱx肌纖維型轉化能力降低[6]。PGC-1α在骨骼肌中高度表達，在肌纖維轉化中有重要作用。PGC-1α是AMPK下游重要靶分子，可直接被AMPK磷酸化，PGC-1α能促進線粒體的生物合成、有氧代謝以及慢型肌纖維的形成[7]。Lin等[8]發(fā)現(xiàn)骨骼肌超表達PGC-1α的小鼠酵解型纖維中Ⅰ型纖維含量增加，氧化代謝相關蛋白增加，肌肉抗疲勞性也相應提高。Arany等[9]也發(fā)現(xiàn)轉入PGC-1α的誘導小鼠抗疲勞性增加，且誘導Ⅱx型肌纖維向Ⅰ型肌纖維轉化，而骨骼肌特異性敲除PGC-1α會促使肌纖維從Ⅰ型、Ⅱa型氧化型向Ⅱx、Ⅱb酵解型轉化[10]。SIRT1是機體內另一重要能量感受器。SIRT1是依賴煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的組蛋白去乙?；?，與能量代謝調節(jié)、氧自由基代謝等多種生理過程有關。機體內AMPK可通過調節(jié)尼克酰胺磷酸核糖轉移酶活性，使NAD+/還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)值升高，從而激活SIRT1[11]。小鼠骨骼肌中SIRT1超表達促進快肌纖維向慢肌纖維轉化，且提高PGC-1α水平[12]。SIRT1可通過調節(jié)生肌調節(jié)因子(myofiber regulation factors，MRFs)影響肌纖維的分化。MRFs家族包括成肌分化抗原(MyoD)、肌細胞生成素(myogenin)、Myf5和MRF4 4種。MRFs可調節(jié)成肌細胞向不同方向分化，改變肌纖維類型。在出生之后MRF4在成年個體慢肌纖維中持續(xù)高表達，推測其參與肌纖維表型調控[13]。MyoD可調節(jié)肌細胞特異性增強結合因子2(myocyte-specific enhancer-binding factor 2，MEF2)影響MyHC基因的表達，改變肌纖維類型，而SIRT1可以特異性抑制肌細胞分化標志基因MyoD和MEF2的表達，使肌衛(wèi)星細胞分化受阻，最終改變肌纖維類型[14]。

CaM：鈣調素 calmodulin；CaMK：鈣調素依賴性蛋白激酶 calmodulin dependent protein kinase； AMPK：腺苷酸活化蛋白激酶 AMP-activated protein kinase；SIRT1：沉默信息調節(jié)因子1 silent information regulator 1；PGC-1α：過氧化物酶受體增殖激活受體γ輔助激活因子-1α peroxisome proliferator-activated receptor γ co-activator 1α；MEF2：肌細胞特異性增強結合因子2 myocyte-specific enhancer-binding factor 2；CaN：鈣調磷酸酶 calcineurin；NFAT：T細胞核因子 nuclear factor of activated T cells；HDACs：組蛋白脫乙酰酶 histone deacetylases；Fnip1：卵泡素互作蛋白1 folliculin interacting protein-1；FNDC5：纖維連結蛋白Ⅲ型域包含蛋白5 fiber links protein Ⅲ domain contains 5；Irisin：鳶尾素；FoxO1：叉頭框轉錄因子O亞族1 forkhead box transcription factor O1；Akt：蛋白激酶B protein kinase B；PPARs：過氧化物酶體增殖劑激活受體peroxisome proliferators-activated receptors；ERR：雌激素相關受體 estrogen-related receptor。

圖1 骨骼肌纖維類型轉化信號通路圖

Fig.1 Signaling pathways of skeletal muscle fiber transition[5]

1.2 Ca2+/鈣調磷酸酶(CaN)/鈣調素依賴性蛋白激酶(CaMK)信號通路

在骨骼肌中，Ca2+依賴的轉運途徑對肌纖維轉化起著重要的作用，可以通過激活轉錄因子，調節(jié)線粒體核編碼基因，使肌纖維發(fā)生類型轉化[15]。激活轉錄因子CaN信號轉導調節(jié)是重要的Ca2+依賴轉運途徑。鈣調磷酸酶是一種依賴于Ca2+/鈣調素(CaM)的絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶。肌纖維出現(xiàn)動作電位時，肌纖維內Ca2+含量持續(xù)增加，與CaM結合并激活CaN，進而使T細胞核因子(nuclear factor of activated T cells，NFAT)去磷酸化，移位進入細胞核，與靶基因結合，促進慢肌纖維基因的表達[16]。運動可以通過調節(jié)CaN信號影響肌纖維的轉化。吳金富[17]發(fā)現(xiàn)載負荷離心運動可激活Ca2+，并通過CaN調節(jié)肌纖維的轉化。小鼠敲除CaN基因，Ⅰ型肌纖維比例下降，而CaN基因過表達，骨骼肌中Ⅰ、Ⅱa型肌纖維比例升高[18]。McCullagh等[19]發(fā)現(xiàn)NFAT促進了慢肌纖維基因的表達，抑制快肌纖維基因的表達。CaMK可被細胞內升高的Ca2+激活，引起肌纖維類型轉化。當進行力量運動時，體內CaMKⅡ活性升高，并隨著運動強度增加而升高，表明Ca2+/CaMK參與肌纖維類型的轉化，其調控路徑為激活的CaMK與組蛋白脫乙酰酶(histone deacetylases，HDACs)作用后，HDACs轉移至細胞核質內，使MEF2活化，誘導慢肌纖維基因表達[18-20]。CaMKⅡ也作為AMPK上游信號分子調節(jié)小鼠肌肉的氧化代謝能力[21]。

1.3 其他重要調控因子

1.3.1 卵泡素互作蛋白1(folliculin interacting protein-1，F(xiàn)nip1)

Fnip1是在體內與卵泡素相互作用的一種蛋白質。Baba等[22]研究發(fā)現(xiàn)在腎臟細胞中，F(xiàn)nip1可被AMPK磷酸化，加入AMPK抑制劑后，其磷酸化水平降低，推測Fnip1可能與AMPK參與的能量感知相關。在此基礎上，Park等[23]發(fā)現(xiàn)與野生型小鼠相比，F(xiàn)nip1基因缺失的小鼠前B細胞AMPK水平增加，且與AMPK相關線粒體代謝基因和葡萄糖攝取增加，表明在前B細胞中，F(xiàn)nip1作為AMPK下游物質對代謝應激后代謝平衡的維持十分重要。同時，Park等[23]發(fā)現(xiàn)Fnip1在骨骼肌中表達水平較高。Reyes等[24]發(fā)現(xiàn)在骨骼肌細胞中，F(xiàn)nip1基因缺失導致線粒體氧化磷酸化水平增加，線粒體功能增強，氧化型肌纖維增加，肌纖維類型發(fā)生轉化。Fnip1可能通過直接或間接途徑調控AMPK,從而調節(jié)線粒體生物合成與肌纖維類型。

1.3.2 叉頭框轉錄因子O亞族1(FoxO1)

FoxO1是FoxO家族中主要的調控因子，受多種磷酸化激酶調控，在成肌細胞增殖分化及肌纖維類型轉化中發(fā)揮重要作用。Schachter等[25]發(fā)現(xiàn)FoxO1受磷酸化的蛋白激酶B(Akt)調節(jié)。在骨骼肌中，禁食期間FoxO1可調節(jié)碳水化合物分解以提供能量[26]。Kamei等[27]發(fā)現(xiàn)轉入人類FoxO1基因的小鼠表現(xiàn)為肌肉體積、重量降低，且肌肉顏色發(fā)白。史新娥等[28]發(fā)現(xiàn)通過shRNA干擾FoxO1表達促進豬成肌細胞中MyHCⅠ的表達，與張輝等[29]研究發(fā)現(xiàn)FoxO1抑制豬骨骼肌MyHCⅠ的表達結果一致。急速或慢速偏心運動會改變快骨外肌淺區(qū)FoxO1 mRNA的表達水平，進而改變肌纖維類型[30]。

1.3.3 過氧化物酶體增殖激活受體(PPARs)

PPARs是在轉錄水平調節(jié)基因表達的一類核內受體。Wang等[31]發(fā)現(xiàn)小鼠灌胃PPARδ激動劑后，線粒體合成增加，且Ⅰ型肌纖維含量增加，表明PPARδ可能是肌纖維轉化過程中的關鍵分子。Luquet等[32]發(fā)現(xiàn)骨骼肌中超表達PPARδ，能夠促進肌纖維由Ⅱ型向Ⅰ型肌纖維轉變，并使骨骼肌氧化代謝能力增強。耐力訓練使PPARγ和PGC-1α在不同肌纖維類型中有不同水平的升高，可能與改變肌纖維中線粒體含量和氧化類型有關[33]。Schuler等[34]敲除小鼠PPARβ發(fā)現(xiàn)肌纖維氧化能力下降，PPARβ同時刺激PGC-1α表達。PPARγ可能與PGC-1α由于蛋白之間的相互作用而被激活[35]。PPARs與雌激素相關受體(estrogen-related receptor，ERR)直接或間接作用促進慢肌纖維表達[36]。

2 肌纖維類型轉化的營養(yǎng)調控措施

2.1 天然植物提取物

天然植物提取物中常含有多種多酚類物質，多酚類物質能夠提高骨骼肌AMPK磷酸化程度，進而促進PGC-1α磷酸化并活化，推測天然植物提取物可能通過調節(jié)AMPK途徑調控肌纖維類型的轉化[37]。飼糧添加杜仲多酚提取物，豬背最長肌中Ⅰ型肌纖維相關基因的表達水平顯著升高，而Ⅱb型肌纖維的表達水平顯著降低[38]。小鼠灌服紅景天苷和紅景天能夠促進快肌纖維向慢肌纖維的轉化[39]。小鼠飼糧中添加5%蘋果多酚能提高肌肉中慢肌纖維的比例，隨后試驗表明，0.5%的添加量也能促進慢肌纖維的形成[40-41]。Murase等[42]研究發(fā)現(xiàn)小鼠飼糧中添加富含多酚的綠茶提取物提高肌肉力耐受力和氧化能力。王麗娜等[43]在育肥豬飼糧中添加表沒食子兒茶素沒食子酸酯反而導致Ⅰ型肌纖維含量減少，AMPK表達量降低，且PGC-1α表達量受到抑制，這可能與提取物的種類以及添加量有關。

2.2 能量與粗蛋白質水平

飼糧中能量和粗蛋白質水平與來源可調節(jié)肌纖維類型的組成。Harrison等[44]發(fā)現(xiàn)，營養(yǎng)不良對3～7周齡豬背最長肌中各類型肌纖維的含量無影響，但顯著提高菱形肌中Ⅰ型肌纖維的比例，推測營養(yǎng)水平可能對不同部位肌纖維轉化的影響不一致，表現(xiàn)出組織部位的特異性。Lefaucheur[45]研究發(fā)現(xiàn)，仔豬營養(yǎng)不良導致背最長?、騜型肌纖維的比例顯著升高，而Ⅱa型肌纖維的比例顯著降低，相反限飼可使肌肉中的Ⅰ型肌纖維比例顯著增加。Li等[46]研究發(fā)現(xiàn)飼糧不同能量來源影響育肥豬肌纖維類型，低淀粉、高脂和高纖維飼糧組Ⅰ型和Ⅱa型肌纖維增加，Ⅱx和Ⅱb型肌纖維減少，表明低淀粉高纖維飼糧能減少酵解型肌纖維的比例，提高育肥豬的肉質。孫相俞[47]發(fā)現(xiàn)，與低能量組相比，高能量組肌肉中Ⅱa和Ⅱx型肌纖維比例增加，Ⅱb型肌纖維比例降低。陳佳[48]研究發(fā)現(xiàn)，飼糧粗蛋白質水平越高，杜約八三元雜交豬肌纖維直徑越粗；Li等[49]發(fā)現(xiàn)，飼糧粗蛋白質水平由16%降低至13%，生長育肥豬背最長肌和腰大?、騛型肌纖維及股二頭肌Ⅰ型肌纖維的比例顯著增加；楊飛云等[50]則在試驗中發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)水平對榮昌豬和杜長大三元雜交豬背最長肌中肌纖維類型的組成無顯著影響，推測研究結果的差異可能與豬品種和生長階段有關。此外，蛋白質的來源也會影響肌纖維類型相關基因的表達，牛肉提取物促進小鼠趾長伸肌慢肌纖維基因的表達，而魚蛋白則降低小鼠比目魚肌PGC-1α含量和Ⅰ型肌纖維基因的表達量[51-52]。AMPK作為機體內重要的能量感受器，調控細胞能量的輸出，飼糧能量和粗蛋白質水平均會導致肌纖維類型組成的改變，可能與能量感受網(wǎng)絡中AMPK的調節(jié)作用有關。

2.3 不飽和脂肪酸

最新的研究表明，脂肪中脂肪酸的組成與比例也影響肌纖維類型的轉化。任陽[53]發(fā)現(xiàn)不飽和脂肪酸促進小鼠Ⅰ型肌纖維基因的表達，并推測可能與AMPK通路有關。妊娠后期和哺乳期飼糧中添加不飽和脂肪酸可通過母體效應促進后代哺乳仔豬肌肉組織中相關基因的表達，提高仔豬氧化型肌纖維的比例[53]。不飽和脂肪酸處理肌細胞后，AMPK基因表達量顯著上調，推測不飽和脂肪酸促進氧化型肌纖維的形成可能與AMPK信號通路的激活相關[53]。不飽和脂肪酸的種類對肌纖維類型的轉化也有一定的影響。田春莊[54]發(fā)現(xiàn)n-3家族不飽和脂肪酸添加能促進豬肌肉組織Ⅰ和Ⅱa型肌纖維相關基因的表達，從而改善肌纖維類型組成。與飼喂富含n-6多不飽和脂肪酸的大豆油相比，飼糧中添加富含n-3多不飽和脂肪酸的魚油顯著增加小鼠趾長伸?、騲型肌纖維的比例，而顯著降低Ⅱb型肌纖維的比例[55]。

3 小 結

肌纖維轉化受多種信號通路及調控因子的影響，營養(yǎng)因素對肌纖維的轉化有著不同程度的調節(jié)作用。近年來，除了對誘導成肌纖維細胞轉化的研究不斷深入之外，對誘導肌衛(wèi)星細胞定向分化從而調控肌纖維類型的研究也一直在進行。對肌衛(wèi)星細胞全基因組時序表達譜檢測發(fā)現(xiàn)，肌衛(wèi)星細胞始終參與肌肉干細胞的形成和功能的維持[56]。肌衛(wèi)星細胞可分化為不同的亞群，包括快肌亞群、慢肌亞群和可轉化亞群[57]。正常生理條件下，肌衛(wèi)星細胞在基膜和基底膜之間處于靜息狀態(tài)，當機體狀態(tài)發(fā)生改變，肌衛(wèi)星細胞在細胞因子的刺激下進入細胞周期，形成新的成肌纖維細胞[58]。控制肌衛(wèi)星細胞的定向分化，為調控肌纖維類型的轉化提供了一個新的研究方向。肌纖維類型轉化研究工作的深入開展，為畜牧養(yǎng)殖領域的精準飼養(yǎng)和畜禽肉品質的靶向營養(yǎng)調控奠定理論基礎，也為人類肌病的治療方案提供參考借鑒。

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*Corresponding author, associate professor, E-mail: lifengna@isa.ac.cn

(責任編輯 田艷明)

Progress in Molecular Signaling Pathway of Skeletal Muscle Fiber Type Transformation and Its Nutritional Regulation

GUO Qiuping1,2WEN Chaoyue1,3WANG Wenlong1,3DUAN Yehui1,2LI Yinghui1,2LI Fengna1,4*

(1.KeyLaboratoryofAgro-EcologicalProcessesinSubtropicalRegion,NationalEngineeringLaboratoryforPollutionControlandWasteUtilizationinLivestockandPoultryProduction,InstituteofSubtropicalAgriculture,ChineseAcademyofSciences,Changsha410125,China; 2.GraduateUniversityofChineseAcademyofSciences,Beijing100049,China; 3.LaboratoryofAnimalNutritionandHumanHealth,CollegeofLifeScience,HunanNormalUniversity,Changsha410006,China; 4.HunanCollaborativeInnovationCenterforProductsSafetyofLivestockandPoultry,Changsha410128,China)

Skeletal muscle is made up of different types of muscle fibers which characterized by the myosin heavy chain isoform composition and consists of up to four main types: Ⅰ, Ⅱa, Ⅱx and Ⅱb. The composition of muscle fiber type in skeletal muscle influences the meat quality after animal slaughter. The skeletal muscle fiber type transformation can be regulated by different signaling pathways and regulatory factorsinvivoand also by nutritional factors in diet. This review summarized the underlying signaling pathways and certain nutritional factors, for reference in understanding of improving meat quality through nutritional intervention.[ChineseJournalofAnimalNutrition, 2017, 29(6)：1836-1842]

skeletal muscle; muscle fiber type transformation; signaling pathway; nutritional regulation; meat quality

10.3969/j.issn.1006-267x.2017.06.002

2016-12-14

湖南省重大專項(2015NK1002)；湖南省重點研發(fā)計劃(2016NK2170)；湖南省自然科學基金面上項目(S2014J504I)；中國科學院青年創(chuàng)新促進會項目(2016326)

郭秋平(1992—)，女，山東濟寧人，博士研究生，從事分子營養(yǎng)與肉品質調控研究。E-mail: gqp9210@163.com

*通信作者：李鳳娜，副研究員，E-mail: lifengna@isa.ac.cn

S811

A

1006-267X(2017)06-1836-07