影響Ⅳ型狼瘡腎炎臨床療效的因素分析

張育榕 漆媛媛 馬瀟 孟瑞霞 楊艷 王靜

·論著·

影響Ⅳ型狼瘡腎炎臨床療效的因素分析

張育榕 漆媛媛 馬瀟 孟瑞霞 楊艷 王靜

目的 尋找目前常規(guī)治療方案下，造成Ⅳ型狼瘡腎炎(lupus nephritis，LN)患者治療無效的臨床風險因素。方法 納入經腎臟穿刺病理活檢確診為Ⅳ型LN，經過激素及常規(guī)免疫抑制劑治療并且隨訪超過6個月的患者198例，按照6個月后的治療效果分為有效組(148例)和無效組(50例)，從人口學特征(性別、年齡、SLE病程、LN病程)，臨床表現(xiàn)(面部紅斑、盤狀紅斑、光過敏、血管炎、皮膚紫癲、雷諾征、口腔潰瘍、發(fā)熱、關節(jié)痛、漿膜腔積液、脫發(fā)、外周神經炎、淋巴結炎、高血壓、惡性高血壓、肉眼血尿等)，實驗室檢查(血紅蛋白、網織紅細胞、白細胞、血小板、血白蛋白、球蛋白、血肌酐、尿素氮、血尿酸、三酰甘油、總膽固醇、尿蛋白定量、尿紅細胞)，自身抗體(抗核抗體，抗雙鏈DNA抗體，抗心磷脂抗體，抗Sm，SSA，SSB，抗核糖體蛋白，抗中性粒細胞胞漿抗體等)，病理學指標(袢壞死、白金耳、袢血栓、球形硬化比例、節(jié)段硬化比例、新月體比例、纖維性比例、間質急性病變、間質慢性病變、間質細胞浸潤、膜性病變等)，治療方案及轉歸情況各個方面分析組間差異，使用Kaplan-Meier法篩選影響Ⅳ型LN臨床療效的風險因素，建立多因素COX回歸模型分析其獨立風險因素。結果 資料完整且規(guī)律隨訪的Ⅳ型LN患者共198例，無效組50例(占25.25%)，有效組148例(占74.75%)，2組誘導期治療方案(單用激素，激素分別聯(lián)合環(huán)磷酰胺、雷酚酸酯、FK506、環(huán)孢霉素A等)無統(tǒng)計學差異。進一步探究在常用治療方案(激素及免疫抑制劑)下影響其療效的風險因素發(fā)現(xiàn)，與有效組相比，無效組光過敏、腎功能異常、中等量蛋白尿、抗核糖體蛋白抗體陽性比例、腎小球球性硬化比例、慢性化指數(chronicity index，CI)、腎間質慢性化程度、腎間質細胞浸潤程度及非炎癥壞死性血管病變(non inflammatory necrotizing vasculopathy，NNV)比例明顯增高(P<0.05)。Kaplan-Meier分析顯示，腎功能異常、腎間質慢性化病變及間質細胞浸潤的患者治療無效率更高。建立多因素COX回歸模型發(fā)現(xiàn)，起病時腎功能異常是LN臨床療效較差的獨立風險因素。結論 對于常規(guī)誘導方案治療的Ⅳ型LN，起病時腎功能異常的患者臨床療效差，同時抗核糖體蛋白抗體陽性及伴有腎間質慢性化病變、間質細胞浸潤、NNV可能也是LN治療反應較差的風險因素。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡；狼瘡腎炎；誘導治療；風險因素

20世紀50年代糖皮質激素的使用對系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)的管理帶來了深遠的影響[1]。Pollak等[2]研究表明，在使用大劑量激素治療狼瘡腎炎(lupus nephritis，LN)后，增殖型LN患者的5年生存率提高至55%， 20世紀70年代隨著細胞毒藥物的使用，進一步延緩了LN患者終末期腎臟疾病(end-stage renal disease，ESRD)的進展[3]。由于激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CYC)使LN患者的5年生存率上升至80%[4]，激素聯(lián)合CYC成為LN誘導治療的經典方案。2000年左右，激素聯(lián)合霉酚酸酯(mycophenolate，MMF)開始用于LN的誘導治療，在ALMS這項大型的研究中，治療6個月后，MMF與CYC展現(xiàn)出相似的緩解率[5-6]。自此開始，LN的療效再未得到進一步提高，LN的治療遭遇了瓶頸，12個月的完全緩解率也僅為10%～40%[7-8]。此后也有諸如他克莫司(tacrolimus，F(xiàn)K506)用于LN的誘導治療，但均未顯現(xiàn)出比CYC更好的療效[9-10]。然而不管怎樣，激素及自身免疫抑制劑[如CYC、MMF、FK506、環(huán)孢素(ciclosporin，CSA)等]仍然是LN重要的常規(guī)誘導方案，目前在此基礎上的新的靶向治療(如B細胞去除[11]、漿細胞抑制[12]、阻斷共刺激通路[13]、I型干擾素抑制[14]及補體抑制等[15])，尚未展現(xiàn)出令人滿意的效果。本研究則著力于分析常規(guī)治療方案下影響Ⅳ型LN臨床療效的風險因素，對LN患者進行早期療效判斷，給予針對性治療。

資料與方法

一、研究對象與分組

選擇1998年4月1日至2013年4月30日在蘭州大學第二醫(yī)院住院且符合1997年修訂的美國風濕病協(xié)會(American Rheumatism Association，ARA)的SLE診斷標準[16]、經腎活檢診斷為Ⅳ型LN，具有完整的臨床、病理及實驗室檢查記錄且隨訪時間≥6個月的患者共198例，其中男27例，女171例，年齡10～69歲，平均年齡(30.3±9.8)歲。

將198例患者按照有無緩解分為有效組和無效組，無效組50例(占25.25%)，男7例，女43例，有效組148例(占74.75%)，男20例，女128例，其中CR組98例，PR組50例。有效組年齡范圍10～53歲，平均年齡(29.6±9.7)歲；無效組年齡范圍12～69歲，平均年齡(31.7±10.8)歲。

二、方法

分析統(tǒng)計2組人口學特征、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、自身抗體學特征、病理學指標、治療方案及轉歸情況，采用Kaplan-Meier法篩選與LN療效有關的風險因素，進一步明確LN療效的獨立風險因素。

1.分析內容 對Ⅳ型LN患者分別收集下列資料：一般資料(性別、年齡、SLE病程、LN病程)、臨床表現(xiàn)(面部紅斑、盤狀紅斑、光過敏、血管炎、皮膚紫癜、雷諾征、口腔潰瘍、發(fā)熱、關節(jié)痛、漿膜腔積液、脫發(fā)、外周神經炎、淋巴結炎、高血壓、惡性高血壓、肉眼血尿等)、實驗室檢查[血紅蛋白、網織紅細胞、白細胞、血小板、血白蛋白(albumin，Alb)、球蛋白、血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、血尿酸、三酰甘油、血總膽固醇、尿蛋白定量、尿紅細胞]、免疫學指標[抗核抗體(antinuclear antibodies，ANA)、抗雙鏈DNA抗體(A-dsDNA)、抗心磷脂抗體、抗Sm、SSA、SSB、抗核糖體蛋白(anti ribosomal protein，RNP)、抗中性粒細胞胞漿抗體、補體C3及C4、IgG]、病理學指標(袢壞死、白金耳、袢血栓、球形硬化比例、節(jié)段硬化比例、新月體比例、纖維性比例、間質急性病變、間質慢性病變、間質細胞浸潤、膜性病變、IgG、IgA、IgM等)，LN腎小球病理分型參照ISN/RPS2003分型方案[17]，腎組織活動性指數(activity index，AI)、慢性化指數(chronicity index,CI)及血管病變分類參照文獻評分[18-19]。

2.治療方案 所有入選患者均接受激素和(或)免疫抑制劑治療，其中誘導治療包括單用激素，激素分別聯(lián)合環(huán)磷酰胺、MMF、FK506、CSA等治療。

3.療效指標 ①完全緩解：24h尿蛋白定量≤0.4 g，且Alb及SCr均正常。②部分緩解：尿蛋白及SCr比基礎值下降≥50%，且Alb≥30 g/L。③未緩解：尿檢未改善或腎功能無好轉(SCr增高或SCr下降未超過基礎值的50%)[20-21]。有效組為治療6個月后達到完全緩解或部分緩解，無效組為治療6個月后仍是未緩解。

4.其他 ①大量蛋白尿：24h尿蛋白定量≥3.5 g；②中等量蛋白尿：24h尿蛋白定量≥1.0 g且<3.5 g，少量蛋白尿<1.0 g/24h；③低蛋白血癥：Alb<35 g/L、腎功能異常、SCr>106 μmol/L。

三、統(tǒng)計學處理

采用SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計數資料以例(率)表示，呈正態(tài)分布的計量資料以均數±標準差表示，呈非正態(tài)分布的計量資料以M(1/4，3/4)表示。計數資料采用Pearsonχ2檢驗或Fisher精確檢驗比較組間差異。計量資料2組之間比較采用t檢驗，3組之間比較采用單因素方差分析，其中兩兩之間比較，方差齊時采用LSD檢驗，方差不齊時采用Kruskal-Wallis檢驗，等級資料采用秩檢驗。生存分析人存活終點事件為患者死亡，腎存活終點事件為發(fā)生ESRD。人、腎累積生存曲線及未緩解累積曲線采用Kaplan-Meier生存曲線估算，Log-rank檢驗比較組間差異，其中人、腎累積生存曲線時間為隨訪時間，未緩解累積曲線時間為部分緩解時間。采用Kaplan-Meier法篩選與LN療效有關的風險因素，建立多因素COX回歸風險模型篩選出LN療效的獨立風險因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、患者一般情況

有效組148例，男20例，女128例；無效組50例，男7例，女43例。有效組起病年齡(25.9±9.8)歲，無效組起病年齡(27.4±10.4)歲。有效組SLE病程23個月，無效組24個月。有效組LN病程8個月，無效組12個月。

二、不同的誘導期治療方案對LN療效的影響

有效組和無效組的誘導期治療方案無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。Kaplan-Meier分析顯示，各誘導期治療方案之間累積無效率無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，需更進一步探討常規(guī)治療方案下影響Ⅳ型LN患者療效的其余因素。(表1)

三、起病時不同的腎外及腎臟表現(xiàn)、實驗室檢查對LN療效的影響

與有效組相比，無效組患者光過敏、腎功能異常及中等量蛋白尿的比例均增高(P<0.05)，此類患者SCr水平較高(P<0.05)，見表2。Kaplan-Meier分析顯示，腎功能異常組的患者治療無效率增高(Log RankP=0.007)，見圖1。

表1 有效組與無效組誘導治療方案的比較[例(%)]

表2 2組患者臨床表現(xiàn)、實驗室檢查指標的比較[例(%)]

四、起病時不同的血清自身抗體譜對LN療效的影響

與有效組相比，無效組患者抗RNP抗體陽性比例明顯增高(P<0.05)，其余抗體未見明顯統(tǒng)計學差異(表3)。Kaplan-Meier分析顯示，抗RNP抗體陽性組與陰性組累積無效率無差異。

五、起病時不同的腎臟組織學病理損害對LN療效的影響

與有效組相比，無效組患者腎小球球性硬化比例、CI、腎間質慢性化程度、腎間質細胞浸潤程度及血管非炎癥壞死性血管病變(NNV)比例明顯增高(P<0.05)，腎小球IgA沉積比例降低(P=0.011)(表4)。Kaplan-Meier分析顯示，腎間質慢性化病變及間質細胞浸潤患者治療無效率增高。(表4，圖2～3)

六、單因素及多因素COX回歸分析Ⅳ型LN患者療效不佳的臨床風險因素

單因素COX回歸顯示，起病時腎功能異常、間質細胞浸潤、間質慢性病變是Ⅳ型LN治療無效的風險因素。多因素COX回歸風險模型顯示，起病時腎功能異常是Ⅳ型LN治療無效的獨立風險因素。(表5)

表5 單因素及多因素COX回歸分析Ⅳ型LN療效的風險因素

討 論

盡管在過去的50年中，激素及免疫抑制劑作為LN的常規(guī)治療方案很大程度上提高了LN的療效，但是從2000年開始，LN的療效再未得到進一步的提高，LN的治療遭遇了瓶頸。常規(guī)治療方案的療效可能受到以下因素的影響：免疫抑制劑藥物的選擇和搭配、藥物的劑量、誘導期治療的時間、用藥人群的種族差異以及患者的依從性和醫(yī)保支持力度、患者的病情等[22]。

表3 2組患者血清自身抗體譜的比較[例(%)]

表4 2組患者腎臟病理損害的比較[例(%)]

圖1 SCr正常組與異常組患者的累積無效率 圖2 間質細胞浸潤累積無效率 圖3 慢性腎間質病變累積無效率

本研究發(fā)現(xiàn)，治療無效的患者起病時的血肌酐水平往往都較高，腎功能異常的比例明顯增高，腎功能異常是其療效不佳的獨立風險因素。戚超君等[23]研究也展現(xiàn)出同樣的結果，增殖型及膜性LN患者在常規(guī)治療方案治療下，治療無效的患者其起病時SCr水平較高。在LN患者治療初期，存在腎功能異常的患者，其未來可能對常規(guī)治療反應較差。大量蛋白尿一直都是腎臟疾病患者預后不良的臨床風險因素之一[24]，然而我們的研究發(fā)現(xiàn)表現(xiàn)為中等量蛋白尿的Ⅳ型LN患者卻對常規(guī)治療方案的治療反應最差，而大量蛋白尿的患者反而治療效果優(yōu)于前者?；颊咴谥委煶跗诘牡鞍啄虻乃侥芊褡鳛榀熜袛嗟目剂恐笜?，尚需要進一步的觀察。

LN患者起病時腎臟病理的損害情況對治療反應有一定的影響。腎間質慢性化病變不僅是腎臟預后不良的風險因素，也是患者對常規(guī)治療方案不敏感的原因之一[25]，本研究也進一步證實了這一觀點。以往文獻報道，腎間質細胞浸潤與患者起病時的血肌酐水平及腎間質慢性化病變的指數呈正相關[26]。本研究也發(fā)現(xiàn)，腎間質細胞浸潤的患者治療反應差。血管病變在LN患者中并不少見，對患者預后具有一定的影響，尤其NNV及血檢性微血管病變的患者預后惡劣，不僅如此，伴有上述兩種血管病變的患者對常規(guī)的免疫抑制治療療效欠佳[19，27]。本研究也進一步證實伴有NNV血管病變的Ⅳ型LN患者治療反應差。在LN患者的治療中，需要重視腎小管間質病變及血管病變對治療反應的影響。LN患者在起病時表達的不同類型的抗體可能對療效有一定的影響。本研究發(fā)現(xiàn)，治療無效組抗RNP抗體陽性的比例明顯高于有效組，提示抗RNP抗體陽性的Ⅳ型LN患者可能對常規(guī)治療反應差?？筊NP抗體屬于RNA抗原相關的抗體，其靶抗原是細胞內不同功能的RNA與相應蛋白結合而成的復合體，參與mRNA轉錄后的剪切加工過程。抗RNP抗體其抗原的核心是u1RNP。研究表明，抗u1RNP抗體對混合型結締組織病的診斷具有特異性，在20%～30%的SLE患者中也有表達，與雷諾現(xiàn)象及腎臟損傷有關[28]。Weckerle等[29]研究表明，抗RNP抗體與SLE患者血清增高的干擾素α(interferon-alpha，IFN-α)有關。IFN-α是與SLE相關的最重要的I型IFN，參與了SLE的發(fā)病過程[30]，與SLE患者的病情活動及嚴重程度密切相關，進一步闡明抗RNP抗體與IFN-α的關系在LN發(fā)病機制中的作用，可能為LN的靶向治療提供思路。常規(guī)治療方案中包含的免疫抑制劑特異性低，靶向差，不良反應居多[31]，這也是目前治療LN遭遇瓶頸的重要原因。長期以來，基于LN發(fā)病機制的精準靶向治療的研究一直都是LN治療學的重點[32]。也只有如此，不僅能有望突破LN治療目前的瓶頸，而且對能夠早期判斷LN療效的無創(chuàng)的、特異性的標記物的研發(fā)也大有裨益。

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Risk factors influencing curative effect of class Ⅳ lupus nephritis

ZHANGYu-rong,QIYuan-yuan,MAXiao,MENGRui-xia,YANGYan,WANGJing.

DepartmentofNephropathy,LanzhouUniversitySecondHospital,Lanzhou730030,China

WANGJing,E-mail:xiaoyu123226@hotmail.com

Objective To investigate the clinical risk factors for unresponsive common approaches on the treatment of class IV lupus nephritis(LN).Methods The class IV LN patients were confirmed by renal biopsy, treated with glucocorticoid and common immunosuppressive agents and followed up for more than 6 months. They were divided into two groups according to curative effect after treatment for 6 months. The differences between the two groups were analyzed by means of demographic characteristics, clinical manifestations, laboratory tests, autoantibodies, pathologic indicators, treatment regimens and outcomes. The possible influencing risk factors on the class Ⅳ LN were analyzed by Kaplan-Meier, and the independent risk factors were analyzed by multivariate COX regression modeling.Results A total of 198 patients with complete data and regularly followed-up were enrolled. They were divided into two groups: 50(25.25%) patients in non-response group and 148(74.75%) in response group. There was no significant difference between two groups in responsive rate under various common induction therapies. And then, the risk factors influencing the curative effects of class LN Ⅳ patients were further explored. Results showed that the nonresponse group had a higher rate of photosensitization, renal dysfunction, moderate proteinuria, the anti-RNP positive, renal glomerular sclerosis, CI, chronic interstitial lesions, interstitial cellular infiltration and NNV than in the response group(P<0.05). Kaplan-Meier results showed that a decreasing response happened in the group with a higher rate of renal dysfunction, chronic lesions and interstitial cellular infiltration(Log RankP<0.05). Then multivariate COX regression model investigated that renal dysfunction was an independent risk factor for poor curative effect.Conclusions Under the treatment of common induction therapy, the class Ⅳ LN patients with baseline renal dysfunction have a terrible curative effect. In addition, it is possible that the baseline anti-RNP positivity, chronic interstitial lesions, interstitial cellular infiltration or NNV are the risk factors for unresponsive treatment.

Systemic lupus erythematosis; Lupus nephritis; Induction therapy; Risk factors

10.3969/j.issn.1671-2390.2017.05.002

國家自然科學基金(No.81100521)；高等學校博士學科專項科研基金(No.902000-040701/902000-040752)

730030 蘭州，蘭州大學第二醫(yī)院腎病科(張育榕，漆媛媛，馬瀟，孟瑞霞，楊艷，王靜)；張育榕和漆媛媛為共同第一作者

王靜，E-mall：xiaoyu123226@hotmail.com

2016-11-17

2017-04-06)