精神分裂癥首次發(fā)病患者大腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的異常改變及其與幻聽的相關(guān)性

李日鵬，陸小兵，吳逢春，吳華旺，寧玉萍

·論著·

精神分裂癥首次發(fā)病患者大腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的異常改變及其與幻聽的相關(guān)性

李日鵬，陸小兵，吳逢春，吳華旺，寧玉萍

目的：探討首發(fā)精神分裂癥患者的大腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)改變及與幻聽的關(guān)系。 方法：采用病例-對照研究方法，通過基于體素形態(tài)學(xué)分析法(VBM)對29例首發(fā)精神分裂癥患者(患者組)和31名性別、年齡、受教育程度相匹配的正常對照者(正常對照組)進(jìn)行頭顱磁共振成像掃描，以SPM 8軟件包為基礎(chǔ)的全自動VBM分析大腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)；采用陽性與陰性癥狀量表和Hoffman幻聽癥狀量表對患者進(jìn)行評估；分析大腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)改變與患者的精神癥狀及幻聽癥狀相關(guān)性。 結(jié)果：與正常對照組相比，患者組左側(cè)額中回(t=-3.89 )、右側(cè)楔葉(t=-4.05 )及右側(cè)梭狀回(t=-3.88)灰質(zhì)體積明顯減少(P均<0.001)；其中左側(cè)額中回的灰質(zhì)體積與幻聽的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)(r=-0.42,P<0.05)。 結(jié)論：精神分裂癥首次發(fā)病患者存在大腦左側(cè)額中回灰質(zhì)結(jié)構(gòu)異常，可能是幻聽形成的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。

精神分裂癥； 幻聽； 腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)

精神分裂癥發(fā)病機(jī)制至今仍未闡明,目前的神經(jīng)影像學(xué)研究結(jié)果因受試人群、成像技術(shù)以及后期數(shù)據(jù)處理方法的不同存在不一致性等問題[1-2]。其中因精神分裂癥本身的異質(zhì)性，或是部分研究以慢性精神分裂癥患者為主，使得影像結(jié)果缺乏同質(zhì),這對于客觀反映精神分裂癥患者大腦結(jié)構(gòu)異常有較大影響[3-4]。本研究選擇首次發(fā)病的精神分裂癥患者作為研究對象，采用基于體素的形態(tài)學(xué)分析方法(VBM)對3.0 T的磁共振結(jié)構(gòu)圖像進(jìn)行分析，探討精神分裂癥患者腦灰質(zhì)異常區(qū)域及其與臨床癥狀的關(guān)系。

1 對象和方法

1.1 對象

患者組：為2012年1月至2014年6月在本院住院的18～45歲漢族精神分裂癥患者；均由精神科醫(yī)師采用《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第4版(DSM-IV)臨床定式訪談(SCID-I)而確診；病程≤24個月；均為右利手。排除共病DSM-Ⅳ中軸I或軸Ⅱ精神障礙、有腦外傷及神經(jīng)系統(tǒng)疾病史、不能配合磁共振成像(MRI)掃描或有MRI掃描禁忌證、入組前半年使用過改良電休克(ECT)治療者、正在使用抗精神病藥以外的其他處方藥。共入組29例，男19例，女10例；平均年齡(24.34±6.23)歲；受教育年限9～16年，平均(11.40±2.70)年；病程中位數(shù)為13.6個月。

正常對照組：為同期在本院職工中和廣告征集的健康志愿者31名；經(jīng)精神科醫(yī)師的訪談確認(rèn)排除精神疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及精神病家族史。均為強(qiáng)右利手，無嚴(yán)重的軀體疾病及藥物或酒精依賴史。男20人,女11人；年齡18～45歲,平均(24.60±6.00)歲；受教育年限9～18年,平均(12.60±3.20)年。兩組性別、年齡和教育程度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

本研究方案經(jīng)過廣州市惠愛醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，并獲得受試者或其法定監(jiān)護(hù)人書面知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 對患者組的評估 采用陽性與陰性癥狀量表(PANSS)評估患者的精神癥狀，包含7項陽性癥狀量表(P1)、7項陰性癥狀量表(P2)和16項一般精神病理量表(P3)；P3>4分者采用Hoffman幻聽量表評定患者幻聽癥狀的嚴(yán)重程度，共分為7個項目，分別是“頻率”、“真實(shí)性”、“響度”、“種類”、“長度”、“注意顯獨(dú)性”及“痛苦程度”。

1.2.2 MRI掃描及圖像處理 對所有入組者采用Philips AchievaX-series 3.0 T磁共振成像儀，8通道相控陣線圈行高分辨FFE-3D TWI掃描，成像參數(shù)：重復(fù)時間(TR)8.2 ms，恢復(fù)時間(TE)3.7 ms，視野(FOV)256 mm×256 mm，體素1 mm×1 mm×1 mm，重建矩陣256×256，層數(shù)188，層厚1 mm，層間距0 mm。圖像數(shù)據(jù)經(jīng)過以上預(yù)處理后，在SPM8軟件中采用一般線性模型和高斯隨機(jī)場理論進(jìn)行統(tǒng)計分析。以全腦灰質(zhì)總體積為協(xié)變量，以像素為基礎(chǔ)，兩組之間的比較均使用獨(dú)立樣本t檢驗，并且選取1 500個以上連續(xù)一體的像素集合高亮區(qū)才被視為兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義的區(qū)域(P<0.001，像素>100)。有顯著性差異的腦區(qū)被配準(zhǔn)到SPM 8的空間標(biāo)準(zhǔn)腦上以便檢查結(jié)果。采用MarsBaR(http：//MarsBaR．sourceforge．net)軟件和Easy-volumn軟件提取感興趣區(qū)的灰質(zhì)體積均值。

1.2.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 15.0軟件對所有受試者的臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用卡方檢驗，計量資料則采用獨(dú)立樣本t檢驗；然后在Matlab 7.8平臺上使用SPM8軟件對采集的影像學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，其中使用的統(tǒng)計方法是獨(dú)立樣本t檢驗；采用Pearson相關(guān)分析患者組異常的腦灰質(zhì)體積與精神癥狀的關(guān)系。

2 結(jié)果

2.1 患者組PANSS及Hoffman幻聽量表評分

患者組PANSS總分為(86.41±19.89)分，Hoffman幻聽分?jǐn)?shù)為(26.45±5.70)分。

2.2 兩組MRI掃描及圖像VBM結(jié)果比較

患者組左側(cè)額中回、右側(cè)梭狀回、右側(cè)楔葉腦灰質(zhì)體積較正常對照組明顯減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.001)。見圖1，見表1。異常腦區(qū)的透視圖見圖2。

2.3 患者組腦區(qū)灰質(zhì)體積異常與精神癥狀相關(guān)性

患者組異常腦區(qū)的腦灰質(zhì)體積絕對值與精神癥狀(幻聽量表、PANSS總分及各分量表分)相關(guān)性分析顯示,左側(cè)額中回灰質(zhì)體積與幻聽分?jǐn)?shù)呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.05)；未發(fā)現(xiàn)其他腦區(qū)灰質(zhì)體積與疾病癥狀的相關(guān)性。見表2。

表1 兩組比較腦灰質(zhì)體積減少的腦區(qū)

圖1 與正常對照組比較，患者組左側(cè)額中回、右側(cè)梭狀回、右側(cè)楔葉灰質(zhì)體積顯著下降

圖2 與正常對照組比較,患者組左側(cè)額中回、右側(cè)梭狀回、右側(cè)楔葉灰質(zhì)體積顯著下降

表2 患者組異常腦區(qū)灰質(zhì)體積與精神癥狀相關(guān)分析

3 討論

精神分裂癥可能是由于腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)異常而導(dǎo)致的一種功能障礙性疾病。MRI研究[5-6]表明精神分裂癥患者存在腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)改變。然而很多研究[7-10]所得到的灰質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生異常改變的腦區(qū)并不一致。本研究著重于首發(fā)精神分裂癥患者全腦灰質(zhì)體積的變化，所有受試者均為強(qiáng)右利手漢族，性別、年齡、受教育年限匹配，樣本的一致性相對較高，以探討精神分裂癥患者的神經(jīng)病理結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

本研究應(yīng)用VBM技術(shù)分析發(fā)現(xiàn)，與正常對照組比較，患者組左側(cè)額中回、右側(cè)梭狀回、右側(cè)楔葉的灰質(zhì)體積顯著降低，且左側(cè)額中回灰質(zhì)體積與幻聽分?jǐn)?shù)呈顯著的負(fù)相關(guān)。

人類大腦額葉約占腦體積的1/3，是完成高級認(rèn)知任務(wù)的重要腦區(qū)，與情緒調(diào)節(jié)、認(rèn)知功能等密切聯(lián)系。自MRI技術(shù)應(yīng)用于精神分裂癥的研究以來，盡管研究方法或?qū)ο蟛煌蜓芯吭O(shè)備參差不齊等，但都較一致地認(rèn)為精神分裂癥中存在額葉結(jié)構(gòu)的異常，額葉區(qū)域存在的結(jié)構(gòu)異常幾乎成為精神分裂癥的影像學(xué)特征之一[11-12]。國內(nèi)外均有關(guān)于精神分裂癥患者額葉灰質(zhì)結(jié)構(gòu)異常的報道，Hirayasu等[13]報道首發(fā)精神分裂癥患者前額葉灰質(zhì)體積相對減少，尤以左側(cè)為主；Salokangas等[14]報道首發(fā)精神分裂癥患者左側(cè)額葉灰質(zhì)體積明顯降低；上述結(jié)果均提示了在首發(fā)精神分裂癥患者中可能普遍存在額葉結(jié)構(gòu)異常。本研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者左側(cè)額中回灰質(zhì)體積減小，由于患者組平均病程為13.6個月，隨著病程的進(jìn)程可能會觀察到更多異常的腦區(qū)。

本研究Pearson相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，患者左側(cè)額中回灰質(zhì)體積與Hoffman幻聽量表評分呈負(fù)相關(guān)；提示幻聽癥狀與左側(cè)額中回灰質(zhì)體積有一定的關(guān)系。有研究[15]提出，以幻聽為特征的精神分裂癥患者存在額葉灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的異常，其與額葉聯(lián)系緊密的皮質(zhì)下神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能紊亂相關(guān)，如額葉與顳葉的聯(lián)系活化失常；如果這種聯(lián)系出現(xiàn)破壞，可能導(dǎo)致感知覺整合的失敗，患者則無法辨認(rèn)大腦內(nèi)部語言與外部的聲音，從而導(dǎo)致幻聽的出現(xiàn)[16-17]。

本研究結(jié)果在某種程度上也支持幻聽產(chǎn)生的內(nèi)源性刺激假說[18]；正常狀態(tài)下額葉對顳葉內(nèi)源性激活有抑制作用，當(dāng)該抑制作用紊亂時即導(dǎo)致精神分裂癥患者將內(nèi)生刺激誤感受為外來聲音而產(chǎn)生幻聽，故有幻聽癥狀的精神分裂癥患者存在額葉活動的減弱；提示額葉功能減弱可能是精神分裂癥患者產(chǎn)生幻聽的神經(jīng)影像基礎(chǔ)。這些研究結(jié)果提示另一種診斷的可能途徑，即采用MRI、DTI測量精神分裂癥患者的腦部異常結(jié)構(gòu)，如大腦皮質(zhì)厚度或海馬大小或白質(zhì)纖維走向，然后設(shè)立一個指標(biāo)，同時結(jié)合認(rèn)知心理測試、神經(jīng)成像技術(shù)評估其病情階段。這種多方位的分析方法可能成為精神分裂癥早期較敏感的鑒別方法，這對于延遲精神癥狀的出現(xiàn)、并減緩大腦認(rèn)知功能的損傷將是非常有效的手段[19]。

本研究為小樣本橫斷面研究，沒有對無幻聽癥狀的精神分裂癥患者進(jìn)行對照，因此研究結(jié)果參考價值較局限。

[1]沈漁邨,洪震,呂傳真，等.精神病學(xué)[M].5版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2009:503-533.

[2]Hyman SE.Can neuroscience be integrated into the DSM-V?[J].Nat Rev Neurosci,2007,8(9):725-732.

[3]Nenadic I,Sauer H,Gaser C.Distinct pattern of brain structural deficits in subsyndromes of schizophrenia delineated by psychopathology[J].Neuroimage,2010,49(2):1153-1160.

[4]Koutsouleris N,Gaser C,Jager M,et al.Structural correlates of psychopathological symptom dimensions in schizophrenia:a voxel-based morphometric study[J].Neuroimage,2008,39(4):1600-1112.

[5]Shenton ME,Dickey CC,Frumin M,et al.A review of MRI findings in schizophrenia[J].Schizophr Res,2001,49(1-2):1-52.

[6]方東，孫學(xué)進(jìn).磁共振對精神分裂癥腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)研究[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2014,30(2):314-315.

[7]Schuster C,Schuller AM,Paulos C,et al.Gray matter volume decreases in elderly patients with schizophrenia:a voxel-based morphometry study[J].Schizophr Bull,2012,38(4):796-802.

[8]Joyal CC,Laakso MP,Tiihonen J,et al.A volumetric MRI study of the entorhinal cortex in first episode neuroleptic-naive schizophrenia[J].Biol Psychiatry,2002,51(12):1005-1007.

[9]Meduri M,Bramanti P,Lelitro G,et al.Morphometrical and morphological analysis of lateral ventricles in schizophrenia patients versus healthy controls[J].Psychiatry Res,2010,183(1):52-58.

[10]張清,Ganeshan B,Miles KA，等.腦磁共振影像三維結(jié)構(gòu)分析揭示精神分裂癥灰質(zhì)分布異常[J].國際醫(yī)學(xué)放射學(xué)雜志,2010,33(3):304.

[11]Chan WY,Chia MY,Yang GL,et al.Duration of illness,regional brain morphology and neurocognitive correlates in schizophrenia[J].Ann Acad Med Singapore,2009,38(5):388.

[12]Premkumar P,Fannon D,Kuipers E,et al.Association between a longer duration of illness,age and lower frontal lobe grey matter volume in schizophrenia[J].Behav Brain Res,2008,193(1):132-139.

[13]Hirayasu Y,Tanaka S,Shenton ME,et al.Prefrontal gray matter volume reduction in first episode schizophrenia[J].Cereb Cortex,2001,11(4)：374-381.

[14]Salokangas RK,Cannon T,Van Erp,et al.Structural magnetic resonance imaging in patients with first-episode schizophrenia,psychotic and severe non-psychotic depression and healthy controls.Results of the schizophrenia and affective psychoses (SAP) project[J].Br J Psychiatry Suppl,2002,43:58-65.

[15]方林,曹棟,謝世平，等.首發(fā)未用藥精神分裂癥患者靜息態(tài)腦功能局部一致性fMRI研究[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志,2013,39(1):29-33.

[16]Garrity AG,Pearlson GD,McKiernan K,et al.Aberrant default mode functional connectivity in schizophrenia[J].Am J Psychiatry,2007,164(3):450-457.

[17]Ford JM,Mathalon DH,Whitfield S,et al.Reduced communication between frontal and temporal lobes during talking in schizophrenia[J].Biol Psychiatry,2002,51(6)：485-492.

[18]史家波，張志珺，郝貴峰，等.男性精神分裂癥患者腦側(cè)化與幻聽的功能磁共振成像研究[J].中華精神科雜志,2007,40(2):65-69.

[19]Allen P,Modinos G,Hubl D,et al.Neuroimaging auditory hallucinations in schizophrenia：from neuroanatomy to neurochemistry and beyond[J].Schizophr Bull,2012,38(4)：695-703.

Gray matter alterations in first episode schizophrenic patients and its correlation with auditory hallucinations

LIRi-peng,LUXiao-bing,WUFeng-chun,WUHua-wang,NINGYu-ping.

GuangzhouHuiaiHospital,Guangzhou510370,China

Objective：To explore the changes of gray matter structure in the first episode schizophrenic patients,and the relationship with auditory hallucinations. Method：A total of 29 first-episode schizophrenia patients and 31 well-matched healthy controls were recruited.All participants underwent a structural magnetic resonance imaging scan;and the patients were assessed using the positive and negative symptom scale and the Hoffman scale.We used voxel based morphometry (VBM) technique in the SPM 8 software package to analyze the structure of gray matter;and we also analyzed the changes in the patients'gray matter and the association with psychiatric symptoms and auditory hallucinations. Results：Compared with the healthy controls,the patients'gray matter volume in the left middle frontal gyrus(t=-3.89),the right fusiform gyrus(t=-4.05) and the right cuneus(t=-3.88) were significantly decreased(allP<0.001).And the gray matter volume in the left middle frontal gyrus was negatively correlated with the severity of auditory hallucination(r=-0.42，P<0.05). Conclusion：Our study found that there had been some structural abnormalities in gray matter in the early stages of schizophrenia,which may be the formation of the neurobiological basis of auditory hallucinations.

schizophrenia; auditory hallucination; gray matter

廣州市科技計劃項目(2014Y2-00105)

510370 廣東省廣州市惠愛醫(yī)院成人精神科

寧玉萍，E-Mail:ningjeny@126.com

R749.3

A

1005-3220(2017)03-0178-04

2016-07-22

2017-01-16)