鋰鹽合并喹硫平或改良電休克治療對雙相障礙抑郁發(fā)作患者血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的影響

賈玉萍，張載福，沈曙光，肖文斌，張晨

·論著·

鋰鹽合并喹硫平或改良電休克治療對雙相障礙抑郁發(fā)作患者血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的影響

賈玉萍，張載福，沈曙光，肖文斌，張晨

目的：比較鋰鹽合并喹硫平或改良電休克治療(MECT)對雙相障礙抑郁發(fā)作患者血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)水平的影響及其與療效的關(guān)系。 方法：80例符合美國《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊》第4版雙相障礙抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者(病例組)采用隨機(jī)數(shù)字表法分為喹硫平組40例(碳酸鋰聯(lián)合喹硫平治療組)及MECT組40例(碳酸鋰合并MECT組)，分別在治療前及治療4周末測定血清BDNF水平并評定漢密爾頓抑郁量表(HAMD)，同時對42名健康對照者(正常對照組)測定血清BDNF水平進(jìn)行比較。 結(jié)果：經(jīng)過4周治療，喹硫平組共完成36例，MECT組完成31例。病例組治療前血清BDNF水平顯著低于正常對照組(t=-8.91，P<0.01)；治療后，喹硫平組與MECT組血清BDNF水平較治療前顯著升高(t=-6.04，-5.80；P均<0.01)，HAMD評分較治療前顯著降低(t=16.18，17.51；P均<0.01)。Pearson相關(guān)分析顯示病例組在治療前后血清BDNF變化水平與HAMD評分變化值呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.30，P=0.013)。 結(jié)論：雙相障礙抑郁發(fā)作患者血清BDNF水平顯著降低，鋰鹽合并喹硫平或MECT治療均能有效改善患者癥狀并提高血清BDNF水平，且療效相當(dāng)；BDNF可能是雙相障礙抑郁發(fā)作療效的潛在生物標(biāo)記物。

雙相障礙抑郁發(fā)作； 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子； 碳酸鋰； 喹硫平； 改良電休克

雙相障礙是一種高致殘性慢性疾病，以躁狂發(fā)作和抑郁發(fā)作間歇交替或循環(huán)發(fā)作為特征，終身患病率達(dá)3.9%[1]。藥物治療和無抽搐電休克治療(MECT)是雙相障礙常用的治療手段。之前的研究[2]發(fā)現(xiàn)雙相障礙抑郁發(fā)作患者血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)水平顯著低于正常對照者，經(jīng)藥物治療后BDNF水平顯著上升。薈萃分析[3]結(jié)果也顯示BDNF可能是雙相障礙的潛在生物學(xué)標(biāo)記物。目前MECT治療雙相障礙的作用機(jī)制仍不明確，但有研究[4]顯示經(jīng)MECT治療后雙相障礙抑郁發(fā)作患者外周血BDNF水平顯著升高。臨床觀察[5]顯示MECT對抑郁癥狀的有效性和起效時間優(yōu)于藥物治療，這種現(xiàn)象是否提示這兩種治療對BDNF的影響存在差異？

喹硫平是目前FDA惟一批準(zhǔn)可用于雙相障礙的單一治療產(chǎn)品，既往研究[6]顯示該藥可有效提高患者外周血BDNF水平。本研究旨在比較喹硫平與MECT對雙相障礙抑郁發(fā)作患者血清BDNF水平的影響。

1 對象和方法

1.1 對象

病例組：為2015年1月至2016年6月在浙江省金華第二醫(yī)院和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心住院及門診治療的雙相障礙抑郁發(fā)作患者共80例。入組標(biāo)準(zhǔn)[7-8]：①符合美國《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊》第4版(DSM-IV)中雙相障礙抑郁發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分≥17分；③年齡18～45歲；④能夠理解和遵守研究要求。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦器質(zhì)性精神障礙；②精神活性物質(zhì)或非成癮物質(zhì)所致精神障礙；③嚴(yán)重的軀體疾病或神經(jīng)系統(tǒng)疾病，近期外傷或近1周內(nèi)感染或發(fā)熱者；④溝通困難者或不合作者。

正常對照組：42名，均來自上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心和浙江省金華第二醫(yī)院健康職工，并經(jīng)精神科醫(yī)生面談排除精神疾病以及嚴(yán)重軀體疾病。所有入組對象均簽署知情同意書，本研究方案通過金華第二醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.2 臨床資料采集 采用自制一般資料調(diào)查問卷收集入組對象的一般人口學(xué)資料。病例組患者在入組前和治療4周末分別進(jìn)行臨床評估并采集血樣。采用HAMD量表評估患者治療前后臨床特點(diǎn)和疾病嚴(yán)重程度，HAMD總分越高，抑郁程度越重。所有量表評定由資深精神科臨床醫(yī)師完成，采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)計(jì)算評定者間一致性，結(jié)果顯示評定者之間存在較高的評分一致性(ICC≥0.8)。

1.2.3 血清BDNF水平檢測 病例組于入組時及治療4周后，正常對照組僅1次于早晨7時抽取空腹靜脈血5 ml，置于10%EDTA采血管中，輕搖混勻防止血管凝固，然后將血樣轉(zhuǎn)移至含抑蛋白酶肽的離心管中，輕搖混勻，4 ℃，1 600 r/min，離心15 min，分離血清，于-80 ℃冰箱中保存?zhèn)溆?。采用雙抗體夾心ABC-ELISA法檢測血清BDNF濃度，試劑準(zhǔn)備和檢測程序根據(jù)BDNF ELISA試劑盒(上海冠泰生物科技有限公司)說明書進(jìn)行操作。在Multiskan MK3酶標(biāo)儀(Thermo Electro Corportation，美國)上測定450 nm處吸光度值，通過標(biāo)準(zhǔn)曲線獲得樣本中BDNF的質(zhì)量濃度。實(shí)驗(yàn)由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心生化研究室完成。

2 結(jié)果

2.1 各組一般資料比較

基線期MECT組與喹硫平組患者在性別、年齡、受教育年限、發(fā)作次數(shù)、病程以及疾病嚴(yán)重程度等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 MECT組與喹硫平組基線期一般資料比較

治療4周后，喹硫平組共完成36例，MECT組完成31例，其中男34例，女33例；平均年齡(34.3±5.4)歲；平均受教育年限(14.2±2.1)年。正常對照組男23名，女19名；平均年齡(32.8±4.4)歲；平均受教育年限(14.7±1.6)年。喹硫平組、MECT組及正常對照組性別、年齡、受教育年限等一般人口學(xué)資料相似，經(jīng)卡方檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.70，P=0.14，P=0.17)。

2.2 病例組與正常對照組血清BDNF水平比較

基線期病例組血清BDNF水平為(10.5±5.2)ng/ml，正常對照組為(30.8±11.5)ng/ml，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-8.91，P<0.01)。

2.3 喹硫平組與MECT組治療前后血清BDNF水平和HAMD評分比較

治療后，喹硫平組與MECT組血清BDNF水平均較治療前顯著升高，HAMD評分均較治療前顯著降低(P均<0.01)；兩組間治療前后血清BDNF水平(t=-0.42，t=-0.56)及HAMD評分(t=0.47，t=1.42)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表2。

2.4 治療前后血清BDNF水平與HAMD評分的相關(guān)性分析

表2 喹硫平組與MECT組治療前后血清BDNF水平和HAMD評分比較

病例組治療前和治療后血清BDNF水平分別為(10.5±5.2)ng/ml和(19.9±7.5)ng/ml；HAMD評分分別為(24.3±4.0)和(11.4±2.0)分。經(jīng)Pearson相關(guān)分析，病例組在治療前后血清BDNF變化水平與HAMD評分變化值呈顯著性負(fù)相關(guān)(r=-0.30，P=0.013)。

3 討論

本研究結(jié)果顯示雙相障礙抑郁發(fā)作患者血清BDNF水平較正常對照者顯著降低；之前的研究中發(fā)現(xiàn)不僅是雙相障礙抑郁發(fā)作，在躁狂發(fā)作的患者血清BDNF水平較正常對照者也顯著降低；血清BDNF水平的下調(diào)并不因雙相障礙患者的極性變化而處于兩極狀態(tài)，而是貫穿于雙相障礙的發(fā)生過程；提示血清BDNF在雙相障礙的病理機(jī)制中具有重要意義[9]。

電休克(ECT)的作用原理是在安全范圍內(nèi)利用短暫、適量的電流(電壓80～120 v、時間0.3～0.6 s)通過大腦，引起意識喪失與痙攣發(fā)作，以達(dá)到控制精神癥狀的一種治療方法。MECT最顯著的特點(diǎn)是采用了短脈沖電刺激電流技術(shù)，與ECT療效相當(dāng)，但對患者認(rèn)知功能和腦損傷的影響更小。MECT的適應(yīng)證最主要是抑郁障礙，尤其是內(nèi)源性抑郁或雙相抑郁。研究[10]表明MECT對抑郁癥狀90%有效，通常6～8次治療后見效，療效高于藥物20%，但其療效的具體機(jī)制目前仍不明確。文獻(xiàn)報(bào)道[11]MECT引起的血清BDNF水平上調(diào)與抑郁癥狀療效有關(guān)；臨床藥理學(xué)研究[12]也顯示喹硫平可顯著提高雙相障礙患者外周血BDNF水平；提示雙相障礙療效與血清BDNF水平之間可能存在一定的相關(guān)性。但MECT和喹硫平對BDNF的影響是否存在差異尚不明確，因此，本研究比較喹硫平和MECT對雙相障礙抑郁發(fā)作患者治療前后血清BDNF水平的影響，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過4周治療無論是喹硫平組還是MECT組患者，其血清BDNF水平均較治療前顯著升高，抑郁癥狀的嚴(yán)重程度也呈顯著降低。提示兩種治療方案均能有效增加血清BDNF水平，并緩解抑郁癥狀。

一項(xiàng)針對心境障礙的薈萃分析[13]結(jié)果也顯示，與藥物干預(yù)結(jié)果相似，經(jīng)過ECT治療的患者外周血BDNF水平顯著升高。本研究進(jìn)一步比較了治療末血清BDNF水平在喹硫平和MECT組間的差異，結(jié)果顯示兩組間差異并無顯著性；提示喹硫平與MECT治療對血清BDNF水平的影響作用相當(dāng)。以往臨床研究顯示喹硫平通過提高海馬BDNF水平引起突觸蛋白表達(dá)增加，進(jìn)而增強(qiáng)神經(jīng)元突觸可塑性[14]。ECT可增加大鼠海馬內(nèi)BDNF表達(dá)，但ECT對于不同腦區(qū)BDNF水平的影響具有差異性[15]。那么，MECT治療雙相障礙抑郁發(fā)作的神經(jīng)機(jī)制是否與喹硫平類似或有所不同？在未來研究中，我們將開展進(jìn)一步的研究加以論證。

本研究相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過治療后，患者抑郁癥狀改善程度與BDNF水平上調(diào)量存在顯著相關(guān)，即血清BDNF水平增加越多，抑郁癥狀改善越明顯，療效越好。提示雙相障礙抑郁發(fā)作患者血清BDNF水平升高與臨床療效相關(guān)，BDNF水平可能是雙相障礙抑郁發(fā)作療效的潛在生物標(biāo)記物。雖然本研究針對外周血BDNF水平開展研究，但越來越多的研究顯示BDNF可通過血-腦屏障，外周血水平與中樞水平高度相關(guān)(r=0.8)。動物實(shí)驗(yàn)[16]結(jié)果也顯示外周血與腦組織(前額葉皮質(zhì)、海馬)內(nèi)BDNF水平呈正相關(guān)，以上證據(jù)提示外周血BDNF變化可能為中樞BDNF水平提供重要信息。

本研究還存在諸多不足之處。首先，本研究采用開放性治療，尚不能排除其他混雜因素對血清BDNF水平的影響；其次，本研究僅對外周血清BDNF水平開展研究，尚不能直接反映腦內(nèi)BDNF水平；再者，本研究樣本量偏小，無法進(jìn)行進(jìn)一步的分層分析；最后，本研究藥物滴定根據(jù)治療期間患者病情調(diào)整，且未采集血藥濃度變化情況。因此，未來研究應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，優(yōu)化設(shè)計(jì)方案開展更為嚴(yán)格的雙盲對照研究以驗(yàn)證本研究結(jié)果。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示雙相障礙抑郁發(fā)作患者血清BDNF水平顯著降低，鋰鹽合并喹硫平或MECT治療均能有效改善患者癥狀并提高血清BDNF水平，BDNF可能是雙相障礙抑郁發(fā)作療效的潛在生物標(biāo)記物。

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Effects of lithium combined with quetiapine or modified electroconvulsive therapy on brain derived neurotrophic factor in patients with depressive episode of bipolar disorder

JIAYu-ping,ZHANGZai-fu,SHENShu-guang,XIAOWen-bin,ZHANGChen.

ShanghaiMentalHealthCenter,ShanghaiJiaoTongUniversity,SchoolofMedicine,Shanghai200030,China

Objective： To investigate the effects of lithium combined with quetiapine or modified electroconvulsive therapy (MECT) on serum brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in patients with depressive episode of bipolar disorder (BD) and its relationship with therapeutic effect. Method：Based on BD criteria of diagnostic and statistical manual of mental disorders 4th edition (DSM-IV),80 patients with depressive episode of BD (case group) and 42 healthy controls (control group) were enrolled.Patients were randomly assigned into quetiapine group who were treated with lithium and quetiapine and MECT group who

lithium and MECT.The serum BDNF level and Hamilton rating scale for depression (HAMD) were assayed before and after 4-week treatment. Results：After 4-week treatment,36 patients in quetiapine group and 31 ones in MECT group completed the study;There was a significant difference in the BDNF level before treatment between case and control groups (P<0.01);The levels of BDNF in both drug and MECT groups increased after 4-week treatment(t=-6.04,-5.80;allP<0.01).The HAMD score after treatment significantly decreased than that before treatment (t=16.18,17.51;allP<0.01)；Pearson correlation analysis showed that the change of BDNF level was negatively correlated with the change of HAMD score before and after treatment in case group (r=-0.30，P=0.013). Conclusion：Patients with depressive episode of BD have significantly decreased serum level of BDNF than healthy controls.Lithium combined with quetiapine or MECT could improve symptoms and increase BDNF level.BDNF may be the potential biomarker for the treatment of BD with depressive episode.

depressive episode of bipolar disorder； brain-derived neurotrophic factor； lithium； quetiapine； modified electroconvulsive therapy

國家自然科學(xué)基金(81471358)；金華市科技局基金(2015-3-022)；國家臨床重點(diǎn)?？?上海市精神衛(wèi)生中心(衛(wèi)生部醫(yī)政司2011-873)

200030 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心(賈玉萍，沈曙光，肖文斌，張晨)；浙江省金華市第二醫(yī)院(張載福，張晨)

張晨，E-Mail：zhangchen645@gmail.com

R749.4

A

1005-3220(2017)03-0157-04

2016-09-19

2017-01-25)