5-羥色胺再攝取抑制劑合并甘麥大棗湯治療抑郁癥的隨機對照研究

朱文嫻，王群松，季向東，袁國楨

·論著·

5-羥色胺再攝取抑制劑合并甘麥大棗湯治療抑郁癥的隨機對照研究

朱文嫻，王群松，季向東，袁國楨

抑郁癥是一種高致殘率的精神疾病，一項關(guān)于2010年全球疾病負擔(dān)的研究[1]表明，抑郁障礙已成為造成傷殘損失健康生命年的第二大原因。盡管近20年來抗抑郁藥的研發(fā)取得了不少進展，但仍對近1/3的患者療效欠佳[2]。雖然鋰鹽、甲狀腺素、新型抗精神病藥等都可作為抗抑郁增效劑，但同時也易增加不良反應(yīng)[3]。研究發(fā)現(xiàn)不少中藥也具有抗抑郁作用，有學(xué)者匯總了現(xiàn)代用于治療抑郁癥的所有中藥方劑，發(fā)現(xiàn)310首方劑中，基于甘麥大棗湯加減者多達46首[4]，表明該方劑具有重要的抗抑郁價值。雖然薈萃分析發(fā)現(xiàn)單獨使用該方的療效并不優(yōu)于常規(guī)抗抑郁藥[5]，然而兩者聯(lián)合使用卻能提高療效，甚至還能降低藥物的不良反應(yīng)[6]。但值得注意的是，現(xiàn)有研究多以卒中后抑郁癥、更年期抑郁癥等特殊類型的患者為對象[7-10]，這勢必限制了研究結(jié)果的普適性。此外，合用甘麥大棗湯時，對精神科西藥的使用有無影響，這也值得研究；但目前尚未見相關(guān)報道。為此，本研究采用隨機對照研究的方式，驗證甘麥大棗湯聯(lián)合選擇性5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑(SSRIs)對普通成年抑郁癥患者的療效及安全性，探索其對臨床用藥的影響。

1 對象和方法

1.1 對象

招募自2012年8月至2015年1月在無錫市精神衛(wèi)生中心住院的抑郁癥患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版(CCMD-3)中抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]；漢密爾頓抑郁量表(HAMD-24)總分>20分；②年齡18～45歲，中國漢族居民；③入組前2周內(nèi)未服用過抗抑郁藥；④無腦器質(zhì)性疾病或嚴重軀體疾病史，無精神活性物質(zhì)濫用史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①符合CCMD-3中關(guān)于抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)以外的其他診斷；②最近1個月內(nèi)接受過無抽搐電休克治療者；③女性患者存在持續(xù)3個月以上潮熱、出汗、情緒波動等絕經(jīng)相關(guān)癥狀，且改良Kupperman評分>15分[12]；④產(chǎn)后1年以內(nèi)或哺乳期婦女；⑤已知對SSRIs或甘麥大棗湯成分過敏者。

本項目經(jīng)由無錫市精神衛(wèi)生中心倫理委員會審核批準(zhǔn)，入組前征得受試者本人同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 分組及一般資料 根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)，最終共納入68例，通過查隨機數(shù)字表方法，隨機分成研究組33例和對照組35例。研究組：男11例，女22例；平均年齡(31.58±4.60)歲；平均受教育年限(11.00±3.49)年；平均病程(21.12±8.20)月；平均復(fù)發(fā)次數(shù)(1.90±0.98)次。

對照組：男11例，女24例；平均年齡(32.40±4.15)；平均受教育年限(10.34±3.56)；平均病程(19.14±9.73)月；平均復(fù)發(fā)次數(shù)(1.88±1.04)次。兩組年齡(t=-0.777)、性別(χ2=0.867)、受教育年限(t=0.768)、病程(t=0.904)及復(fù)發(fā)次數(shù)(t=0.093)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。

1.2.3 臨床評定方法 ①量表評定：分別于治療前及治療6周后采用HAMD-24評估患者的抑郁程度，評分越高抑郁程度越重；并在治療末采用Asberg不良反應(yīng)量表(SERS)評估藥物不良反應(yīng)情況，評分越高代表不良反應(yīng)越重。所有臨床評估均由同1名主治醫(yī)師進行評定，并將受試的分組情況對該評定者施盲。②SSRIs使用強度評定：比較兩組SSRIs使用情況時，先參照WHO所推薦《抗菌藥物使用強度》(http://www.whocc.no/)的計算方法計算出兩組SSRIs的使用強度：首先，將藥物說明書所規(guī)定的用于治療抑郁癥時的每日最高劑量作為限定日劑量(DDD)，分別為氟西汀60 mg/d、帕羅西汀60 mg/d、舍曲林200 mg/d、氟伏沙明300 mg/d、西酞普蘭60 mg/d、艾司西酞普蘭20 mg/d，然后，計算出每例患者研究周期內(nèi)所用SSRIs的強度(SUD)：SUD=SSRI總用量/(該種SSRI的DDD×用藥天數(shù))，最后分別計算出兩組的SSRIs平均使用強度，即該組受試SUD之和/該組總?cè)藬?shù)。因BDZ僅按需使用，且其用于助眠或抗焦慮時的劑量通常遠低于說明書規(guī)定的最高劑量，故只對兩組使用BDZ的人數(shù)和平均使用人次進行比較。

1.2.4 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均通過SPSS 17.0進行統(tǒng)計分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；同組比較采用配對樣本t檢驗，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；當(dāng)不滿足方差齊性檢驗時采用校正的t檢驗(t)；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。取α=0.05，所有統(tǒng)計檢驗均為雙側(cè)檢驗。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后HAMD評分比較

兩組患者均無脫落病例。兩組在治療前HAMD總分及各因子分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療6周后，兩組HAMD總分及各項因子評分較治療前顯著降低(P均<0.05)。以治療前后評分差值為因變量、治療前評分為協(xié)變量，進行協(xié)方差分析發(fā)現(xiàn)，研究組HAMD焦慮/軀體化、睡眠障礙、絕望感因子分及總分顯著低于對照組(P均<0.01)。見表1。

2.2 兩組SSRIs、BDZ用藥情況及不良反應(yīng)比較

兩組使用的SSRIs包括氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭、艾司西酞普蘭等5種，均無使用氟伏沙明者，兩組在SSRIs種類構(gòu)成上差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。研究組SSRIs平均使用強度低于對照組(P=0.042)。治療6周內(nèi)，研究組共有25例患者使用了BDZ，對照組共有28例患者使用了BDZ，主要包括勞拉西泮、阿普唑侖、地西泮和氯硝西泮，兩組使用BDZ的人數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.673)，但研究組的BDZ平均使用人次顯著低于對照組(P=0.001)。見表2。兩組常見不良反應(yīng)包括口干、便秘及惡心不適，多于治療初期，均能耐受，無需特殊處理可自行減輕或消失。治療6周后，兩組SERS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兩組治療前后HAMD評分比較

注：與治療前比較，*P<0.05

表2 兩組SSRIs、BDZ使用情況及不良反應(yīng)比較(例數(shù)

注：F(氟西汀)，P(帕羅西汀)，S(舍曲林)，C(西酞普蘭)，EC(艾司西酞普蘭)；a為研究組(n=25)，對照組(n=28)

3 討論

甘麥大棗湯是養(yǎng)心安神的代表方，主治臟躁諸癥[13]；與當(dāng)今西醫(yī)中的神經(jīng)官能癥、圍絕經(jīng)期綜合征大致相對應(yīng)。不少研究[14-15]已證實該方對上述疾病具有肯定的效果。以往也有研究[7-10]報道了該方的抗抑郁效果，然而大多以中風(fēng)后抑郁、產(chǎn)后抑郁、更年期抑郁等特殊人群作為研究對象。本研究排除了上述軀體問題或共病狀況，以普通成年抑郁癥患者為研究對象，發(fā)現(xiàn)這些患者在接受SSRIs治療時，甘麥大棗湯也具有抗抑郁增效作用，且可能減少臨床上SSRIs及BDZ的用量，這為該方劑作為抗抑郁增效劑的有效性與安全性提供了新的證據(jù)。盡管最近的一項薈萃分析[6]表明，與單用抗抑郁劑相比，聯(lián)用甘麥大棗湯的治療有效率并無明顯優(yōu)勢，但該結(jié)果涵蓋了所有種類的抗抑郁劑，且納入研究間的異質(zhì)性很高。當(dāng)僅對與SSRIs聯(lián)用的研究進行單獨分析時，納入研究間的異質(zhì)性明顯降低，且發(fā)現(xiàn)聯(lián)用組療效顯著優(yōu)于對照組。這與本研究的結(jié)果相符，提示甘麥大棗湯和SSRIs具有配伍優(yōu)勢。本研究還發(fā)現(xiàn)，研究組在HAMD焦慮/軀體化和睡眠障礙兩項因子分的改善幅度明顯優(yōu)于對照組，這與甘麥大棗湯養(yǎng)心安神的功效相一致[13]。提示其尤其適用于焦慮、軀體不適感和(或)睡眠障礙明顯的抑郁癥患者。BDZ是臨床上減輕焦慮、改善睡眠的常用藥物，然而長期大量使用容易產(chǎn)生依賴等不良反應(yīng)，甚至還可能增加自殺風(fēng)險。本研究發(fā)現(xiàn)，研究組的BDZ平均使用人次明顯低于對照組，這可能得益于聯(lián)合甘麥大棗湯在改善焦慮、睡眠障礙方面的功效。在不良反應(yīng)方面，盡管有研究[16]報道聯(lián)用甘麥大棗湯能夠減輕常規(guī)抗抑郁劑的不良反應(yīng)，并得到了薈萃分析[6]結(jié)果的支持。但本研究中兩組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)差異，這可能與兩組的不良反應(yīng)都較少有關(guān)，但鑒于研究組的SSRIs平均使用強度和BDZ平均使用人次均顯著低于對照組，這勢必有利于降低與藥物劑量相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險。

中醫(yī)學(xué)認為“郁證”是由于情志不舒、氣機郁滯所致，肝失疏泄、脾失健運、心失所養(yǎng)、臟腑陰陽氣血失調(diào)是郁證的主要病機[17]。甘麥大棗湯中小麥甘涼，能養(yǎng)肝補心、除煩安神，為君藥；甘草甘平，能補養(yǎng)心氣、和中緩急，為臣藥；大棗甘溫，能益氣和中、潤燥緩急，為佐藥。三藥合用，則甘潤平補，具有養(yǎng)心安神、和中緩急之功效，從而對郁證有效[13]。從西醫(yī)學(xué)的角度來看，腦內(nèi)5-HT、去甲腎上腺素(NE)等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)功能低下和下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)功能亢進是目前最為公認的抑郁癥生物學(xué)機制[18]。動物實驗發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過連續(xù)喂服甘麥大棗湯的抑郁癥模型大鼠，其腦內(nèi)的5-HT和NE濃度顯著升高[19]，而且可降低促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、血清皮質(zhì)酮(CORT)濃度從而抑制HPA軸的過度亢進[20]；臨床研究也有類似的發(fā)現(xiàn)[10]。此外，研究[21]發(fā)現(xiàn)許多含黃酮類化學(xué)成分的中草藥是單胺氧化酶的抑制物；動物實驗[22]表明甘草的主要活性成分甘草素和異甘草素具有單胺氧化酶A非競爭性抑制作用及單胺氧化酶B混合競爭性抑制作用；以上都可能是甘麥大棗湯具有抗抑郁作用的藥理機制。

本研究存在一定的不足：首先，受條件限制未能采用甘麥大棗湯的模擬劑作為對照，因此無法排除安慰劑效應(yīng)對研究結(jié)果的影響。其次，未對抑郁癥患者進行辨證分型，故尚不知SSRIs聯(lián)合甘麥大棗湯對不同證型抑郁癥的療效差異。另外，本研究針對SSRIs這一類藥物而非特定的一種抗抑郁劑，在統(tǒng)計分析時假定所涉及的5種抗抑郁劑在說明書最高劑量時的等效，這也可能造成一定的偏倚。

總之，本研究以非更年期、非產(chǎn)后、非卒中后的抑郁癥患者為研究對象，發(fā)現(xiàn)甘麥大棗湯對SSRIs抗抑郁具有增效作用，尤其對改善焦慮、軀體化及睡眠障礙等癥狀具有優(yōu)勢，其不增加不良反應(yīng)，且可能減少藥物的用量，這顯示甘麥大棗湯作為抗抑郁增效劑的獨特優(yōu)勢，值得進一步研究。

[1]Ferrari AJ,Charlson FJ,Norman RE,et al.Burden of depressive disorders by country,sex,age,and year：findings from the global burden of disease study 2010[J].PLoS Med,2013,10(11):e1001547.

[2]McIntyre RS,Filteau MJ,Martin L,et al.Treatment-resistant depression：definitions,review of the evidence,and algorithmic approach[J].J Affect Disord,2014,156:1-7.

[3]劉鐵榜,沈其杰.抗抑郁增效治療[J].國外醫(yī)學(xué)：精神病學(xué)分冊,2003,30(3):129-133.

[4]熊洪艷,秦竹,張勝,等.甘麥大棗湯在抑郁癥治療中的運用[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2011,13(8):142-143.

[5]Jun JH,Choi TY,Lee JA,et al.Herbal medicine (Gan Mai Da Zao decoction) for depression：a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J].Maturitas,2014,79(4):370-380.

[6]Yeung WF,Chung KF,Ng KY,et al.A meta-analysis of the efficacy and safety of traditional Chinese medicine formula Ganmai Dazao decoction for depression[J].J Ethnopharmacol,2014,153(2):309-317.

[7]周喜燕,秦秀德,耿麗芳.甘麥大棗湯治療中風(fēng)后抑郁癥30例臨床觀察[J].四川中醫(yī),2009,27(10):75-76.

[8]尋湘林,何倩.中西結(jié)合治療中風(fēng)后抑郁癥30例臨床觀察[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報,2010,7(18):90-91.

[9]武潔,王會香,王晨晨.中西醫(yī)結(jié)合治療中風(fēng)后抑郁癥60例療效觀察[J].四川中醫(yī),2012,30(9):71-72.

[10]馬小娟,趙杰,馮振宇,等.加味甘麥大棗湯對更年期抑郁癥患者神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響[J].中國中藥雜志,2014,39(23):4680-4684.

[11]Chen YF.Chinese classification of mental disorders (CCMD-3):towards integration in international classification[J].Psychopathology,2002,35(2-3):171-175.

[12]朱文嫻,王燕美,王群松,等.九味鎮(zhèn)心顆粒治療婦女圍絕經(jīng)期癥狀的隨機對照研究[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2014,23(20):2185-2187.

[13]何任.《金匱》名方甘麥大棗湯[J].浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2011,35(3):305-307.

[14]張健平.甘麥大棗湯合歸脾湯治療神經(jīng)衰弱的體會[J].時珍國醫(yī)國藥,2003,14(12):766.

[15]徐慧,王壘,閆政毅,等.甘麥地黃大棗湯治療圍絕經(jīng)期綜合征57例[J].河北中醫(yī),2011,33(11):1660.

[16]尹燕霞.甘麥大棗湯輔助治療抑郁癥的臨床觀察[J].中國醫(yī)藥指南,2010,8(29):277-278.

[17]曲淼.抑郁癥與中醫(yī)"郁證"的關(guān)系探討[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2004,27(1):11-13.

[18]Fava M,Kendler KS.Major depressive disorder[J].Neuron,2000,28(2):335-341.

[19]畢秀華.甘麥大棗湯對抑郁大鼠行為學(xué)及腦內(nèi)單胺神經(jīng)遞質(zhì)影響的實驗研究[D].云南中醫(yī)學(xué)院,2012.

[20]張晟,戴薇薇,張學(xué)禮,等.甘麥大棗湯加味對抑郁癥模型大鼠海馬-HPA軸的調(diào)節(jié)作用[J].中國老年學(xué)雜志,2012,32(24):5450-5452.

[21]牟來品.抑郁癥中醫(yī)藥治療的研究進展[J].中醫(yī)學(xué)報,2013,28(7):1062-1064.

[22]Pan X,Kong LD,Zhang Y,et al.In vitro inhibition of rat monoamine oxidase by liquiritigenin and isoliquiritigenin isolated from sinofranchetia chinensis[J].中國藥理學(xué)報(英文版),2000,21(10):949-953.

A randomized controlled study of selective serotonin reuptake inhibitors combined with Ganmai Dazao decoction in the treatment of depression

ZHUWen-xian,WANGQun-song,JIXiang-dong,YUANGuo-zhen.

WuxiMentalHealthCenterAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity，Wuxi214151，China

Objective：To explore the influence of Ganmai Dazao (GMDZ) decoction on the efficacy and usage of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) for the treatment of major depressive disorder (MDD). Method：Sixty-eight patients with MDD were randomly allocated into two groups,of whom 33 to the trial group (treated with Ganmai Dazao Decoction combined with SSRIs) and 35 to the control group (treated with SSRIs).The Hamilton depression rating scale (HAMD,24 items version) was evaluated for each participant at the baseline and after 6-week treatment.The average using density (AUD) of SSRIs,as well as the average using frequency (AUF) of benzodiazepines (BDZ) in both groups was calculated.The Asberg rating scale for side effects (SERS) was assessed at the end of 6-week treatment. Results：There was no difference in either total HAMD score or any factor score between the two groups at the baseline (allP>0.05).After 6-week treatment,all these scores decreased significantly in both groups (allP<0.05),and the total HAMD score as well as the "anxiety/somatization","sleep disorder" and "hopelessness" factor scores of the trial group was significantly lower than that of the control group (F=10.90，9.302，8.698，7.940;allP<0.05).Both the AUD of SSRIs and the AUF of BDZ were significantly lower than those of the control group (t=-2.071,P=0.042;t=-3.44,P=0.001).There was no significant difference in the SERS scores between the two groups (t=-0.889,P=0.377). Conclusion：GMDZ decoction has a synergistic effect on SSRIs for the treatment of MDD without increasing side effects,and the combination use of GMDZ decoction may contribute to reduce the dosages of SSRIs and BDZ.

Ganmai Dazao decoction； major depressive disorder; selective serotonin reuptake inhibitors； benzodiazepines

無錫市科技支撐計劃項目(CSE01N1233)

214151 江蘇，南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫精神衛(wèi)生中心

袁國楨，E-Mail:wxmhcvip@163.com

R749.4

A

1005-3220(2017)03-0171-04

2016-09-29

2017-01-23)