“腦起搏器”能干啥

吳曦+胡小吾

對(duì)于帕金森病，藥物治療是根本，腦起搏器則是藥物治療的必要補(bǔ)充，也是外科治療的主流術(shù)式。腦起搏器自從1999年在我國(guó)獲批上市至今，已有18個(gè)年頭，在我國(guó)也得到長(zhǎng)足發(fā)展。

細(xì)數(shù)腦起搏器功效

腦起搏器是腦深部刺激系統(tǒng)的俗稱，英文縮寫“DBS”。腦起搏器手術(shù)是在腦內(nèi)異常興奮點(diǎn)植入直徑1.27毫米的電極，埋在胸部皮下的脈沖發(fā)生器發(fā)出的電刺激，通過皮下延伸導(dǎo)線，傳遞到電極，抑制不正常的腦細(xì)胞放電，使其“改邪歸正”達(dá)到治療效果。

緩解帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀

腦起搏器對(duì)帕金森病核心運(yùn)動(dòng)癥狀長(zhǎng)期效果顯著。國(guó)外高質(zhì)量的長(zhǎng)期隨訪研究結(jié)果顯示，隨著手術(shù)方式和步驟改良，如果患者選擇良好，電極植入準(zhǔn)確，刺激靶點(diǎn)選擇合適，參數(shù)設(shè)置適當(dāng)，腦起搏器手術(shù)可以長(zhǎng)期顯著改善中晚期帕金森病患者的震顫、僵直、少動(dòng)等核心運(yùn)動(dòng)癥狀。術(shù)后5年震顫較術(shù)前改善67%～81%，肌張力增高改善45%～71%，運(yùn)動(dòng)遲緩改善31%～49%，術(shù)后8～10年震顫較術(shù)前改善71%～88%，肌張力增高改善41%～46%，運(yùn)動(dòng)遲緩改善36%～41%。我們的治療效果與國(guó)外同期報(bào)道結(jié)果相仿。

但目前國(guó)內(nèi)外還缺少術(shù)后10年以上的長(zhǎng)期隨訪資料。腦起搏器對(duì)語言、吞咽、步態(tài)、平衡、姿勢(shì)等中軸運(yùn)動(dòng)癥狀的遠(yuǎn)期效果不理想。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，腦起搏器術(shù)后5年中軸癥狀改善36%～43%，其中姿勢(shì)穩(wěn)定性改善17%～66%，步態(tài)改善33%～52%，但長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)效果明顯下滑，提示中軸癥狀隨時(shí)間的延長(zhǎng)而逐漸加重，這成為影響整體療效的主要因素。

減輕藥物治療的運(yùn)動(dòng)障礙并發(fā)癥

隨著帕金森病病程和服藥時(shí)間的延長(zhǎng)，藥物劑量增大，出現(xiàn)晨僵、癥狀波動(dòng)、異動(dòng)、開關(guān)現(xiàn)象等運(yùn)動(dòng)障礙并發(fā)癥在所難免，甚至是患者致殘的主要原因。這個(gè)時(shí)候，不吃藥不行，吃藥又加重運(yùn)動(dòng)障礙并發(fā)癥。腦起搏器治療正好是治療運(yùn)動(dòng)障礙并發(fā)癥的強(qiáng)項(xiàng)。腦起搏器術(shù)后5年，運(yùn)動(dòng)障礙并發(fā)癥較術(shù)前改善60%～83%，其中嚴(yán)重程度改善58%～100%，持續(xù)時(shí)間縮短67%～100%。就是術(shù)后第9年、10年，改善程度與前5年隨訪結(jié)果基本持平。因此腦起搏器治療對(duì)于有運(yùn)動(dòng)障礙并發(fā)癥的患者是一個(gè)非常有效和必要的治療方法。

減少帕金森病藥量

盡管帕金森病腦起搏器術(shù)后5年停用多巴胺藥物的患者很少，但每日多巴胺平均等效劑量同術(shù)前相比減少43%～68%。術(shù)后第8～10年，等效劑量較術(shù)前仍然下降36%～40%。因此，腦起搏器術(shù)后藥量減少是持久的。術(shù)后部分患者使用的是多巴胺受體激動(dòng)劑治療而不是多巴胺制劑，以減少運(yùn)動(dòng)障礙并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

腦起搏器的不良反應(yīng)

體重增加 腦起搏器術(shù)后短期內(nèi)部分患者出現(xiàn)了體重急劇上升，雖然從長(zhǎng)期觀察來看，體重會(huì)逐年回落，但仍高于術(shù)前。不過體重增加沒有影響到生活質(zhì)量。

認(rèn)知功能 電刺激對(duì)額葉的抑制作用，可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)認(rèn)知功能輕微下降，但大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)腦起搏器對(duì)認(rèn)知能力影響較小。

精神癥狀 臨床研究并沒有發(fā)現(xiàn)患者術(shù)后出現(xiàn)明顯的精神、心理狀況惡化。但在術(shù)后撤藥過程中可能會(huì)出現(xiàn)精神癥狀，大部分精神心理癥狀可以通過調(diào)整刺激參數(shù)或輔助藥物治療幫助患者改善癥狀。

其 他 術(shù)后部分患者出現(xiàn)了發(fā)音音量低，并且常伴隨構(gòu)音障礙。

展望——治療帕金森病的進(jìn)展

患者手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇

以往的觀念認(rèn)為，帕金森病經(jīng)多種藥物治療仍然有嚴(yán)重的異動(dòng)和開關(guān)現(xiàn)象，才用腦起搏器治療，因此腦起搏器是晚期帕金森病患者在藥物治療效果不佳時(shí)（病程通常在12年左右）的備選治療方案。2002年美國(guó)食品藥品檢驗(yàn)局批準(zhǔn)腦起搏器治療晚期帕金森病。但后來研究發(fā)現(xiàn)，中期患者在出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的早期即進(jìn)行腦起搏器治療，生活質(zhì)量能得到很大改善，這一結(jié)果促使了治療窗的前移。還有研究探索了更早期患者能否耐受腦起搏器刺激及更早獲益，發(fā)現(xiàn)即使是病程僅有2年的患者也可以很好地耐受腦起搏器治療，并且隨訪2年服用的藥物較單純藥物治療組更少。2016年美國(guó)食品藥品檢驗(yàn)局批準(zhǔn)腦起搏器治療早期運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥患者。

靶點(diǎn)的選擇和應(yīng)用

腦內(nèi)有許多核團(tuán)可供選擇。丘腦底核與蒼白球內(nèi)側(cè)部是國(guó)內(nèi)外目前最常用的刺激靶點(diǎn)。

丘腦底核 丘腦底核刺激改善運(yùn)動(dòng)癥狀的效果略好于蒼白球內(nèi)側(cè)部，并且可以更多減少藥物用量，也較蒼白球刺激省電，所以丘腦底核是目前最常用的刺激靶點(diǎn)。

蒼白球 對(duì)一些異動(dòng)癥非常嚴(yán)重的患者選擇蒼白球刺激。

腳橋核 是中腦運(yùn)動(dòng)區(qū)的重要組成部分，與步態(tài)的啟動(dòng)和調(diào)節(jié)密切相關(guān)，在帕金森病發(fā)病過程中也累及此核團(tuán)，因此成為腦起搏器治療帕金森病的一個(gè)熱點(diǎn)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，低頻電刺激腳橋核可以改善患者的步態(tài)障礙，但是對(duì)于震顫、僵直、動(dòng)作遲緩等核心運(yùn)動(dòng)癥狀的改善并不理想，因此目前多用于與丘腦底核聯(lián)合刺激。

其他核團(tuán)與傳導(dǎo)束的刺激也在嘗試中。未來的電極設(shè)計(jì)也可能使一根電極同時(shí)刺激兩個(gè)靶點(diǎn)，具備“一箭多星”的能力。

定位方法的改進(jìn)和顱內(nèi)電極位置的確認(rèn)

靶點(diǎn)定位準(zhǔn)確是手術(shù)提高療效、減少副作用的關(guān)鍵。目前定位方法通常是根據(jù)磁共振掃描，與戴立體定向儀CT掃描融合后進(jìn)行的核團(tuán)坐標(biāo)計(jì)算，術(shù)中進(jìn)行單通道或多通道微電極電生理記錄和微刺激確認(rèn)靶點(diǎn)。但由于術(shù)中腦組織移位等原因，導(dǎo)致定位誤差，造成術(shù)后效果不好、副作用大的情況時(shí)有發(fā)生。術(shù)中磁共振的發(fā)明使得在電極植入過程中可以根據(jù)術(shù)中磁共振提供的實(shí)時(shí)信息來進(jìn)行動(dòng)態(tài)調(diào)整，從而使定位更加準(zhǔn)確。但目前術(shù)中磁共振不普及，我們?cè)?00余例手術(shù)中采用了術(shù)中戴立體定向儀復(fù)查磁共振，如有偏差可在術(shù)中直接調(diào)整，從而大大提高了定位準(zhǔn)確性。

設(shè)備研發(fā)進(jìn)展

目前使用的電極是環(huán)形觸點(diǎn)，電刺激的激活域是固定的類球形。如果電極位置有偏差，會(huì)影響效果或產(chǎn)生副作用。為克服環(huán)形觸點(diǎn)缺點(diǎn)，可以控制電極向不同方向放電的方向性電極應(yīng)運(yùn)而生，并且取得更好的臨床效果。帕金森病患者控制運(yùn)動(dòng)的電活動(dòng)各不一樣，每個(gè)患者在不同血藥濃度下的電活動(dòng)也不一樣。目前我們應(yīng)用的腦起搏器還是開放式的，即不管患者的電活動(dòng)如何變化，都采用同一種參數(shù)刺激。目前已經(jīng)研發(fā)出可感知腦電活動(dòng)的腦起搏器，國(guó)外已經(jīng)進(jìn)行了小規(guī)模臨床試驗(yàn)。

人類最終要研制的是反饋式腦起搏器，即根據(jù)患者個(gè)體實(shí)時(shí)變化腦電信號(hào)，自動(dòng)調(diào)整電刺激參數(shù)。隨著對(duì)腦電信號(hào)解讀水平的提高，這類設(shè)備未來有著巨大的發(fā)展?jié)摿蛻?yīng)用前景，達(dá)到完美的人機(jī)整合。

刺激參數(shù)設(shè)置（程控）的進(jìn)展

腦起搏器通常也稱慢性高頻電刺激，因?yàn)椴捎玫拇碳ゎl率≥100赫茲。但目前臨床發(fā)現(xiàn)高頻刺激對(duì)凍結(jié)步態(tài)、語言功能下降和吞咽困難等中軸癥狀效果不佳，甚至反而加重，而在60～80赫茲刺激且維持等效刺激強(qiáng)度時(shí)，可以一定程度地改善這些癥狀，但對(duì)震顫、僵硬等核心癥狀效果不佳，并且低頻治療效果持續(xù)時(shí)間因人而異，無法持久。為了兼顧高頻對(duì)核心運(yùn)動(dòng)癥狀的治療效果以及低頻對(duì)中軸癥狀的治療效果，國(guó)內(nèi)也研制出高低頻不同頻率刺激的變頻電刺激技術(shù)，但臨床效果還有待于進(jìn)一步研究。