高頻重復經(jīng)顱磁刺激對酒精依賴患者執(zhí)行功能及氧化應激指標的影響

劉林晶，潘建設(shè)，朱程，鄭克，劉家洪，葉敏捷

（溫州醫(yī)科大學附屬康寧醫(yī)院 精神科，浙江 溫州 325007）

高頻重復經(jīng)顱磁刺激對酒精依賴患者執(zhí)行功能及氧化應激指標的影響

劉林晶，潘建設(shè)，朱程，鄭克，劉家洪，葉敏捷

（溫州醫(yī)科大學附屬康寧醫(yī)院 精神科，浙江 溫州 325007）

目的：探討高頻重復經(jīng)顱磁刺激（rTMS）對酒精依賴患者執(zhí)行功能及氧化應激指標的影響，并進一步分析治療過程中執(zhí)行功能的改變與氧化應激水平改變的關(guān)系。方法：連續(xù)入組男性酒精依賴戒斷期后（停止飲酒14 d以上）患者200例，按照就診號隨機分為真刺激組和偽刺激組，真刺激組給予4周的rTMS治療，偽刺激組給予同等程度的偽刺激，在治療前和治療4周后檢測血漿中的主要氧化應激指標：超氧化物歧化酶（SOD）活性，谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）和丙二醛（MDA）的含量，同時用執(zhí)行功能行為評定量表成人版（BRIEF-A）評估2組患者癥狀。結(jié)果：2組治療前BRIEF-A總分和因子分以及氧化應激指標差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療4周后真刺激組BRIEF-A總分和因子分以及MDA含量低于偽刺激組和治療前，SOD和GSHPx含量高于偽刺激組和治療前（P＜0.05）；真刺激組BRIEF-A總分和因子分以及氧化應激指標的差值高于偽刺激組（P＜0.05）；MDA差值和GSH-Px差值與BRIEF-A總分及因子分差值呈顯著正相關(guān)，MDA差值和GSH-Px差值可以分別解釋BRIEF-A總分差值變異的21.30%和7.10%（P＜0.05）。結(jié)論：高頻rTMS可以顯著改善酒精依賴患者的執(zhí)行功能，改變血漿中氧化應激指標的含量，在rTMS治療過程中體內(nèi)MDA和GSH-Px含量的變化可能與執(zhí)行功能的改善有關(guān)。

酒精依賴；重復經(jīng)顱磁刺激；氧化應激；執(zhí)行功能

1 對象和方法

1.1 對象 按照入組標準收集2014年1月至2015年10月來我院及體系醫(yī)院就診的住院或門診男性酒精依賴戒斷期后（停止飲酒14 d以上）患者200例，按照就診號將其隨機分為真刺激組和偽刺激組，每組各100例。入組標準：符合《精神疾病的診斷和統(tǒng)計手冊》（第4版）酒精依賴診斷；戒斷期后臨床機構(gòu)酒精依賴戒斷評估量表（clinic institute al cohol withdrawal syndrome scale，CIWA-Ar）＜7分；未用過抗精神病藥；年齡25～55歲；排除嚴重軀體疾病、進食障礙、抑郁障礙、強迫障礙、人格障礙等精神障礙；無中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如中風、腫瘤、帕金森病、亨亭頓病、癲癇、腦外傷史；除外癡呆（MMSE＜20分）、頭顱CT示腦萎縮者、未經(jīng)許可的伴隨治療。真刺激組：年齡32～55歲，平均（43.43± 5.32）歲，受教育時間4～16年，平均（10.78±2.39）年，飲酒時間5～20年，平均（8.75±2.36）年；偽刺激組：年齡30～55歲，平均（42.59±4.63）歲，受教育時間3～19年，平均（11.09±3.57）年，飲酒時間4～18年，平均（9.21±3.67）年；真刺激和偽刺激組比較年齡、文化程度和飲酒時間差異均無統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，全部研究對象及其家屬試驗前均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：采用武漢依瑞德公司生產(chǎn)的YRDCCY-I型磁場治療儀，真刺激組給予高頻rTMS治療，刺激部位為右側(cè)前額葉，頻率為10 Hz，刺激強度為80%運動閾值，刺激間隔20 s，每串刺激1 s，線圈放置與顱骨平行，每次治療20 min。偽刺激組線圈放置與頭皮成90°，其他刺激參數(shù)的設(shè)置與真刺激組一致。連續(xù)治療4周，每周5 d。

1.2.2 研究工具：本研究采用執(zhí)行功能行為評定量表成人版（behavior rating inventory of executive function-adult version，BRIEF-A）評定研究對象的執(zhí)行功能[3]。本量表共計75個條目，包括2個方面的指數(shù)：行為管理指數(shù)（behevioral regulation index，BRI）和元認知指數(shù)（metacognition index，MI），其中BRI包含抑制、轉(zhuǎn)換、情緒控制和自我監(jiān)督4個因子，MI包含啟動、工作記憶、計劃、任務(wù)監(jiān)督和材料組織5個因子。每個條目均采用3級計分制：“從不”計1分，“有時”計2分，“經(jīng)?！庇?分，總分越高說明執(zhí)行功能受損程度越嚴重。該量表經(jīng)過本土化，在中國具有較好的信度和效度，可以用于科學研究。治療前和治療4周后2組患者均空腹取血10 mL（抗凝、非抗凝各5 mL），檢測血漿中的主要氧化應激指標：谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）、過氧化物丙二醛（malondialde hyde，MDA）的含量和超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性，同時由2名主治以上職稱的精神專科醫(yī)師采用BRIEF-A對本研究入組的酒精依賴患者進行癥狀評定。

1.2.3 氧化應激指標的檢測：采用黃嘌呤氧化酶法測定SOD活性，通過在550 nm波長下的吸光度，計算酶的活性；采用二硫代二硝基苯甲酸法檢測GSH-Px活性，測定412 nm波長下的吸光度，計算酶的含量；采用硫代巴比妥酸法檢測MDA水平，測定532 nm波長下的吸光度，計算MDA的濃度。檢測試劑盒由南京建成生物制劑公司提供，嚴格按照操作說明進行測定。

1.3 統(tǒng)計學處理方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析處理。2組間一般情況分布、治療前和治療后BRIEF-A總分和因子分以及氧化應激指標、治療前后BRIEF-A總分和因子分以及氧化應激指標差值的比較采用獨立樣本t檢驗，2組治療前后BRIEF-A總分和因子分以及氧化應激指標的比較采用配對t檢驗；采用spearman相關(guān)分析和逐步回歸分析探討治療前后BRIEF-A總分和因子分的改變與氧化應激指標改變的關(guān)系。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組執(zhí)行功能及氧化應激指標的比較 治療前和治療4周后2組的執(zhí)行功能總分和因子分以及氧化應激指標比較結(jié)果表明：治療前2組BRIEF-A總分和因子分以及氧化應激指標差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療4周后真刺激組BRIEF-A總分和因子分以及MDA含量低于偽刺激組（P＜0.05），SOD和GSH-Px含量高于偽刺激組（P＜0.05）。治療前后2組BRIEF-A總分和因子分以及氧化應激指標比較結(jié)果表明：治療4周后真刺激組BRIEF-A總分和因子分以及MDA含量低于治療前（P＜0.05），SOD和GSHPX含量高于治療前（P＜0.05）；偽刺激組治療前后BRIEF-A總分和因子分以及氧化應激指標差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療前后2組BRIEF-A總分和因子分以及氧化應激指標的差值比較結(jié)果表明：治療前后真刺激組BRIEF-A總分和因子分以及氧化應激指標的差值高于偽刺激組（P＜0.05），見表1。

2.2 真刺激組治療前后執(zhí)行功能差值與氧化應激指標差值的相關(guān)分析 運用spearman相關(guān)分析探討執(zhí)行功能差值與氧化應激指標差值的相關(guān)性，結(jié)果表明：MDA差值與執(zhí)行功能總分及BRI分和MI分的差值呈顯著正相關(guān)，GSH-Px差值與執(zhí)行功能總分及MI差值呈顯著正相關(guān)（P＜0.05）；SOD差值與BRIEF-A總分及因子分差值無相關(guān)性（P＞0.05），見表2。

表1 2組執(zhí)行功能及氧化應激指標的比較（n=100，）

表1 2組執(zhí)行功能及氧化應激指標的比較（n=100，）

與治療前比：aP＜0.05；與偽刺激組比：bP＜0.05

項目 偽刺激組 真刺激組治療前BRIEF-A總分 115.27±26.27 119.45±28.66 BRI 53.47±11.49 55.19±12.29 MI 61.80±13.54 64.26±15.34 SOD（U/L） 43.67± 8.63 45.23± 9.45 MDA（nmol/L） 6.93± 2.15 7.18± 1.91 GSH-Px（U/L） 94.89± 8.78 96.45± 9.67治療4周后BRIEF-A總分 113.05±31.54 102.68±15.44abBRI 55.28±16.64 48.25±14.15abMI 57.77±11.08 54.43±10.32abSOD（U/L） 46.83±10.59 58.54±11.90abMDA（nmol/L） 7.32± 3.27 5.14± 2.98abGSH-Px（U/L） 97.43±10.69 113.45±12.34abBRIEF-A總分差值 2.22±12.69 16.77±18.50abBRI差值 -1.81±10.68 6.94± 9.53bMI差值 4.03±22.50 9.83±10.46bSOD差值 -3.16±19.43 -13.31±16.24bMDA差值 -0.39± 2.78 2.04± 9.55bGSH-Px差值 -2.54±16.95 -17.00±16.36b

表2 真刺激組治療前后執(zhí)行功能的差值與氧化應激指標差值的相關(guān)分析（r值）

2.3 氧化應激指標差值對執(zhí)行功能差值影響的回歸分析 以氧化應激指標差值（SOD差值、MDA差值、GSH-Px差值）為自變量，分別以BRIEF-A總分和因子分為因變量進行逐步回歸分析（變量入選標準為0.05，剔除標準為0.10），結(jié)果發(fā)現(xiàn)：MDA差值和GSHPx差值均進入以BRIEF-A總分和MI差值為因變量的回歸方程，MDA差值可以分別解釋BRIEF-A總分差值變異的21.30%，MI差值變異的23.60%，GSH-Px差值均可以分別解釋BRIEF-A總分差值變異的7.10%，MI差值變異的8.20%；MDA差值進入了以MI差值為因變量的回歸方程，MDA差值可以解釋行為管理指數(shù)差值變異的17.30%，見表3。

表3 氧化應激指標差值對執(zhí)行功能差值影響的回歸分析

3 討論

酒精依賴是一種常見的精神科疾病，54%～72%的酒依賴患者對酒精存在強烈的渴求，在臨床治療初期到恢復期的前12個月表現(xiàn)尤為明顯[4]。酒精在代謝過程中會形成過氧化物，長期的飲酒會導致機體氧化增強和抗氧化能力下降，損害神經(jīng)細胞，進而會造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害。有研究指出，經(jīng)過酒精喂養(yǎng)的老鼠，其細胞中抗氧化防御酶（如SOD、CAT、GPX和GST）的含量明顯降低[5]，酒精主要通過抑制GSH-Px的功能來降低機體的抗氧化能力[6]。脂質(zhì)過氧化物的終末代謝產(chǎn)物MDA，是判斷脂質(zhì)過氧化的重要指標，機體MDA升高可以作為酒精性氧化應激的重要生物標志物[7]。執(zhí)行功能被認為是認知功能的重要組成部分，額葉，尤其是額葉皮質(zhì)是執(zhí)行功能的主要控制中樞[8]，長期飲酒的酒精依賴患者，前額葉功能障礙，執(zhí)行能力降低。NAIMFEIL等[9]研究發(fā)現(xiàn)，酒依賴患者的執(zhí)行功能、反應抑制功能和注意控制出現(xiàn)障礙，這些功能的損害與患者的長期飲酒以及對酒精的渴求有密切的關(guān)聯(lián)。

本研究中真刺激組和偽刺激在治療前年齡、文化程度和飲酒時間差異無統(tǒng)計學意義，BRIEF-A總分和因子分以及氧化應激指標差異無統(tǒng)計學意義，表明真刺激和偽刺激組治療前執(zhí)行功能和氧化應激指標在同一基線水平。經(jīng)過4周rTMS治療，真刺激組的BRIEF-A總分和BRI、MI得分顯著低于偽刺激組和治療前，MDA含量明顯低于偽刺激組和治療前，SOD和GSH-Px含量顯著高于偽刺激組和治療前。由此可見，高頻rTMS作用于右前額葉皮質(zhì)，可以顯著改善酒精依賴患者的執(zhí)行功能，同時還可以改變血漿中氧化應激指標的含量。rTMS是一種安全的腦皮層刺激方法，磁信號可以無衰減地透過顱骨直接刺激大腦神經(jīng)，其通過改變刺激頻率來興奮或抑制大腦皮層。額葉背外側(cè)皮質(zhì)（dorsolateral perfrontal cortex，DLPFC）與機體成癮的認知控制和沖動控制有關(guān)[10]。有研究發(fā)現(xiàn)，高頻rTMS刺激DLPFC，通過提高大腦皮質(zhì)的興奮性，可以顯著減少酒精依賴患者的渴求[11]。另有研究發(fā)現(xiàn)運用rTMS刺激DLPFC，可以通過調(diào)節(jié)機體神經(jīng)遞質(zhì)的釋放[12]，達到改善認知控制，減少成癮渴求的效果[13]。

有研究發(fā)現(xiàn)，酒精依賴患者存在認知損傷[14]，執(zhí)行功能的降低是酒精依賴患者認知損害最突出的表現(xiàn)，主要體現(xiàn)為信息加工速度緩慢、學習和解決問題能力下降，抽象思維能力減弱以及視覺空間能力下降等[15]。大量研究表明，大腦氧化應激過程中自由基的損傷在酒精依賴認知功能損害中起著非常關(guān)鍵的作用[5-7]。高頻rTMS治療過程中酒精依賴患者的執(zhí)行功能明顯改善，同時患者血漿中氧化應激指標含量顯著變化，由此推測：高頻rTMS治療過程中酒精依賴患者血漿中氧化應激指標含量的變化與其執(zhí)行功能的改善可能有密切的關(guān)聯(lián)，可能是rTMS改善執(zhí)行功能的機制之一。本研究進一步分析發(fā)現(xiàn)，MDA差值與BRIEF-A總分及因子分差值呈顯著正相關(guān)，GSH-Px差值與執(zhí)行功能總分及元認知指數(shù)差值呈顯著正相關(guān)；MDA差值可以分別解釋BRIEF-A總分差值變異的21.30%，MI差值變異的23.60%，BRI差值變異的17.30%；GSH-Px差值均可以分別解釋BRIEF-A總分差值變異的7.10%，MI差值變異的8.20%。由此可見，酒依賴患者在rTMS治療過程中執(zhí)行功能顯著改善，同時氧化應激指標MDA和GSH-Px含量也在發(fā)生變化，MDA和GSH-Px含量的變化與酒精依賴患者執(zhí)行功能改善有顯著相關(guān)性，具體機制有待進一步研究。

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（本文編輯：趙翠翠）

The effects of high frequency repetitive transcranial magnetic stimulation on executive function and oxi-dative stress in patients with alcohol dependence

LIU Linjing, PAN Jianshe, ZHU Cheng, ZHENG Ke, LIU

Jiahong, YE Minjie. Department of Psychiatry, Kangning Hospital Af fi liated to Wenzhou Medical Univeristy, Wenzhou, 325007

Objective: To investigate the effects of high frequency repetitive transcranial magnetic (rTMS) on the executive function and oxidative stress in patients with alcohol dependence, and to analyze the relationship between the changes of executive function and the changes of oxidative stress during the treatment process. Methods: Two hundreds patients with alcohol dependence after withdrawal period (stop drinking more than 14 days) were randomly divided into real rTMS group and sham rTMS group according to the visiting number. The patients in real rTMS group were treated with 10 Hz rTMS for 4 weeks, while the patients in sham rTMS group were given the same degree of pseudo stimulation. The oxidative stress level of superoxide dismutase (SOD), glutathione peroxidase (GSH-Px) and malondialdehyde (MDA) and the score of behavior rating inventory of executive function-adult version (BRIEF-A) were measured before and after 4 weeks’ treatments in patients with alcohol dependence. The data of two groups were collected and analyzed by SPSS20.0. Results: Before the treatment, the BRIEF-A total score and its factor score and the serum level of SOD, GSH-Px and MDA between real rTMS group and sham rTMS group had no signi fi cant differences (P＞0.05); After 4 weeks’ treatments, the BRIEF-A total score and its factor score and the serum level of MDA in real rTMS group were much lower than that of sham rTMS group and that of before treatments, while the serum level of SOD and GSH-Px in real rTMS group was much higher than that of sham rTMS group and that of before treatments. Compared to the sham rTMS group, the changes of BRIEF-A total score and its factor score and the level of oxidative stress in real rTMS group were signi fi cantly higher (P＜0.05); The change level of MAD and GSH-Px were positively correlated with the the changes of BRIEF-A total score and its factor score, while the change level of MAD and GSH-Px couldexplain 21.30% and 7.10% of the reduction of BRIEF-A total score respectively (P＜0.05). Conclusion: High frequency rTMS can signi fi cantly improve the executive function and change the level of oxidative stress in patients with alcohol dependence. The changes of MAD and GSH-Px level may be closely related to the improvement of executive function during treatment of rTMS.

alcohol dependence; repetitive transcranial magnetic stimulation; oxidative stress; executive function隨著生活節(jié)奏的加快和社會經(jīng)濟的發(fā)展，我國酒精依賴的患病率呈上升趨勢。酒精依賴患者在病態(tài)渴求下多次復飲無法擺脫，最終引起酒精性軀體和精神異常，甚至形成癡呆，增加了無故的損傷、攻擊、暴力事件和家庭成員受虐待等的發(fā)生。酒精依賴已經(jīng)成為當前嚴重的社會、經(jīng)濟和公共衛(wèi)生問題，需要有效的預防和干預。神經(jīng)病理學和影像學證實超過75%的過度和持續(xù)使用酒精者尸檢發(fā)現(xiàn)其大腦組織存在慢性永久性的結(jié)構(gòu)和功能損害[1-2]。目前利用高頻重復經(jīng)顱磁刺激（repetitive tran-scranial magnetic stimulation，rTMS）治療改善酒精依賴患者認知功能的研究較少。本研究通過高頻rTMS治療酒精依賴患者，動態(tài)評估患者的執(zhí)行功能和血漿中氧化應激指標的變化，以期對高頻rTMS治療改善酒依賴患者認知功能和相關(guān)機制的研究提供新的參考。

R749.6

A

10.3969/j.issn.2095-9400.2017.05.007

2016-08-19

溫州市科技局科研基金資助項目（Y20140421）。作者簡介：劉林晶（1967-），女，江蘇南京人，副主任醫(yī)師。