頭孢唑啉鈉合成工藝改進(jìn)

江治武

（黑龍江豪運(yùn)藥業(yè)有限公司）

摘 要：目的：對(duì)頭孢唑啉鈉的合成工藝進(jìn)行改進(jìn)，在提高生產(chǎn)收率、簡(jiǎn)化操作的同時(shí)，確保產(chǎn)品的質(zhì)量，以讓其更具有產(chǎn)業(yè)化的優(yōu)勢(shì)。方法：以TDA為起始原料，通過提純手段，讓其成為溶劑化物，并且成為合成頭孢唑林的原料，之后經(jīng)過水解析晶，以取得成品。結(jié)果：重量收率顯著提高，達(dá)到92.5%，并且質(zhì)量符合《中國藥典》中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)論：這種工藝操作簡(jiǎn)便，控制容易，成本較低，工業(yè)化生產(chǎn)已經(jīng)可行。

關(guān)鍵詞：頭孢唑啉鈉；合成；工業(yè)化

頭孢唑啉鈉是半合成頭孢類抗生素的一種，于上個(gè)世紀(jì)七十年代被醫(yī)學(xué)相對(duì)發(fā)達(dá)的美國、日本、意大利等國相繼生產(chǎn)。頭孢唑啉鈉雖然是第一代頭孢菌素，其價(jià)具備價(jià)格低廉、性能應(yīng)用好的優(yōu)勢(shì)，所以在臨床上的應(yīng)用仍然是十分廣泛的。頭孢唑啉鈉的另一個(gè)名稱是先鋒V，這個(gè)稱呼更被人們所熟知，對(duì)溶血性鏈球菌和金葡菌有很好的治療作用，還有革蘭氏陽性菌也是如此。此外，在治療肺炎球菌方面，它優(yōu)于除了青霉素外的所有抗生素，在治療革蘭氏陽性菌方面效果拔群，針對(duì)克雷白肺炎桿菌也有較好的治療功效。

頭孢唑啉鈉是第一代頭孢菌素，所以在臨床用藥上具備耐酶、高效率、低毒性、和藥代動(dòng)力學(xué)情況十分理想這些優(yōu)點(diǎn)，一般被用于治療心臟、腎臟、肝臟、脾臟、肺部和肌肉這些器官敏感菌感染的情況，在嚴(yán)重感染的時(shí)候效果顯著。在臨床治療中，頭孢唑啉鈉對(duì)呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)的感染效果非常好，在外科手術(shù)后防感染的應(yīng)用中，也廣泛運(yùn)用到了頭孢唑啉鈉。所以從這些用于上看來，對(duì)頭孢唑啉鈉進(jìn)行合成工藝的改進(jìn)是有很重大的意義的，本文在基于傳統(tǒng)工藝進(jìn)行改進(jìn)，希望可以對(duì)相關(guān)合成工藝的完善起到一定的促成作用，為頭孢唑啉鈉能夠?qū)崿F(xiàn)合成工藝的發(fā)展做出貢獻(xiàn)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑和儀器

TDA，含量93. 0%（日本進(jìn)口），其它試劑為工業(yè)品。LC-20AT島津高效液相色譜儀。

1.2 實(shí)驗(yàn)過程

1.2.1 TDA溶劑化物的制備于100ml二甲基甲酰胺中加入20gTDA，攪拌10min，慢慢滴加入11.5ml鹽酸，30min加完，調(diào)溫至25～30℃反應(yīng)60min。過濾，濾餅用40ml丙酮均分2次打漿洗滌，30～35℃真空干燥3～4h，得TDA溶劑化物23.2g，水分≤1.0%。

1.2.2 混合酸酐的制備于180ml二氯甲烷中加入12.5g四氮唑乙酸，降溫至-15～-20℃，加入8.2ml三乙胺，攪拌反應(yīng)30min。降溫至-25℃，快速加入特戊酰氯，升溫至-5～0℃反應(yīng)60min。

1.2.3 頭孢唑啉鈉的合成將1.2.2的混合酸酐料液降溫至-10℃，加入1.2.1制備的TDA溶劑化物23.2g，滴加三乙胺15.4ml，30min加完，升溫至0～5℃反應(yīng)2h（HPLC監(jiān)控）。加純化水60ml，攪拌20min，分層，有機(jī)相用20ml水洗滌，分層。合并水相，加100ml二氯甲烷洗滌，分層（二氯甲烷可回收套用），水相加入0.5g活性炭及3g三氧化二鋁，攪拌脫色20min，過濾，調(diào)溫至5～10℃滴加鹽酸至pH2.0～2.5。加入碳酸氫鈉3.5g，調(diào)溫至25～30℃攪拌1h，微孔薄膜過濾，濾液降溫至5～10℃，加入60ml丙酮，溶液變混濁，攪拌養(yǎng)晶60min，繼續(xù)加丙酮300ml，降溫至0～5℃攪拌養(yǎng)晶1h。過濾，濾餅用50ml丙酮打漿洗滌，抽干，40℃真空干燥，水分≤2.5%，得頭孢唑啉鈉19.8g，質(zhì)量符合2005年版中國藥典標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 TDA溶劑化物的提純改進(jìn)

最初使用的TDA未經(jīng)處理直接加入溶劑參與反應(yīng)，水解時(shí)常出現(xiàn)乳化現(xiàn)象，分層困難，且易造成頭孢唑啉鈉澄明度不合格，經(jīng)改進(jìn)利用溶劑化作用對(duì)TDA進(jìn)行了精制提純，后續(xù)反應(yīng)穩(wěn)定，產(chǎn)品質(zhì)量得到了很大提高。

2.2 混合酸酐制備過程的工藝調(diào)整

制備混合酸酐時(shí)，原本將四氮唑乙酸、特戊酰氯溶成溶液狀態(tài)，再合并反應(yīng)，這樣占用反應(yīng)罐多，操作繁瑣且不易控制，后調(diào)整反應(yīng)、加料溫度，可將投料二氯甲烷總量減少40%，降低了原料成本，簡(jiǎn)化了操作，過程條件更易控制。

2.3 縮合反應(yīng)及其后處理的改進(jìn)

在縮合反應(yīng)過程中，利用HPLC監(jiān)控，確保反應(yīng)的完全性，減少副產(chǎn)物的產(chǎn)生，在水解處理中加強(qiáng)洗滌脫色除雜，則無需轉(zhuǎn)成酸再處理而直接成鈉鹽析晶，減少了設(shè)備投資。

3 討論

通過一系列的實(shí)驗(yàn)，對(duì)頭孢唑啉鈉的合成工藝進(jìn)行改良，筆者認(rèn)為，如果想要把頭孢唑啉鈉的全部?jī)r(jià)值都充分發(fā)揮出來，那就要仍然要持續(xù)合成改良工藝。我們?cè)诤罄m(xù)的實(shí)驗(yàn)中，向肌肉注射0.5克的頭孢唑林鈉，其藥物在血液的濃度已經(jīng)有了明顯變化，尤其是在用藥1小時(shí)以后，這個(gè)變化達(dá)到了最大值，濃度達(dá)到了38毫克每升，隨后我們對(duì)血液里的藥物濃度進(jìn)行繼續(xù)觀察，6小時(shí)后濃度依然可以保持在7毫克每升左右。隨后靜置20分鐘，再向靜脈注射頭孢唑啉鈉，劑量依然為0，5克，然后通過觀察得知，在血液中，藥的濃度達(dá)到了118毫克每升，并且由于靜脈的特殊性，這一濃度在短期內(nèi)不會(huì)發(fā)生過大幅度的變動(dòng)，可以維持到用藥8小時(shí)以后。頭孢唑啉鈉存在著不容易穿過血腦脊液的屏障，因此我們也就沒有辦法在血腦脊液中對(duì)該藥物的實(shí)際濃度進(jìn)行測(cè)量。但是在一些體液中，例如胸水、包心液和腹水中，頭孢唑啉鈉都保持著較高的濃度，經(jīng)過化驗(yàn)得知，濃度變化和血液中的藥物濃度變化是一致的。但是在單只濃度這一項(xiàng)，和同一時(shí)間的血藥濃度相比，前者的變化程度更高。我們又對(duì)胎兒和母體進(jìn)行血藥濃度對(duì)比，血液濃度大約在七成以上、九成以下，但是在乳汁中藥物含量比較低。在正常理想的情況下，頭孢唑啉鈉和蛋白的結(jié)合率大約處在74%-86%，正常人想要對(duì)其消除大約需要90-120分鐘，老年人所需時(shí)間略長，在120分鐘以上，腎衰竭患者則會(huì)進(jìn)一步延長時(shí)間，可以達(dá)到600分鐘。而新生兒無法在體內(nèi)進(jìn)行代謝頭孢唑啉鈉，所以一些在腎小球內(nèi)進(jìn)行過濾，另一些則會(huì)隨著尿液排泄出去。在后來的實(shí)驗(yàn)中，我們?cè)谘和肝稣呱砩习l(fā)現(xiàn)，血藥濃度在進(jìn)行透析進(jìn)行6個(gè)小時(shí)內(nèi)呈現(xiàn)了下降，所以為了對(duì)血藥濃度和藥效時(shí)間進(jìn)行保證，本藥品對(duì)腹膜透析者并不適用。

頭孢唑林鈉對(duì)中耳炎、肺炎以及支氣管炎的治療上都起到了非常顯著的效果，并且可以通過頭孢唑啉鈉對(duì)上述疾病進(jìn)行有效預(yù)防。但是頭孢唑啉鈉并不適用于所有疾病，我們?cè)趯?shí)驗(yàn)中已經(jīng)得知，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染上，頭孢唑啉鈉收效甚微，也不適合用來治療梅毒和淋病。

本次對(duì)工藝及進(jìn)行改進(jìn)的實(shí)驗(yàn)通過使用TDA溶劑化物進(jìn)行提純，并且實(shí)際控制了混合酸酐制備的環(huán)節(jié)，融合反應(yīng)的進(jìn)行也就得到了確保。在結(jié)果方面，成品收率比過去提高了百分之五，色澤上趨于黃色，最終含量達(dá)到了92.5%，這已經(jīng)符合了05年所出版的《中國藥典》的標(biāo)準(zhǔn)。在實(shí)驗(yàn)進(jìn)行中，溶劑用量比過去減小了，所以投資也就降低了，同時(shí)操作簡(jiǎn)便，這些都帶來了生產(chǎn)成本的降低，所以這些都增加了工業(yè)化生產(chǎn)的可行性。

參考文獻(xiàn)

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