放療聯(lián)合培美曲塞、卡鉑同期及鞏固化療治療中晚期食管癌的療效評(píng)價(jià)

李麗 王謹(jǐn) 鄭遠(yuǎn)達(dá) 喻冰淇 陳建祥

放療聯(lián)合培美曲塞、卡鉑同期及鞏固化療治療中晚期食管癌的療效評(píng)價(jià)

李麗 王謹(jǐn) 鄭遠(yuǎn)達(dá) 喻冰淇 陳建祥

目的 評(píng)價(jià)放療聯(lián)合培美曲塞、卡鉑同期及鞏固化療治療中晚期食管癌的有效性及安全性。方法 16例中晚期食管癌患者接受胸部X線調(diào)強(qiáng)放療50～60Gy/5～6周，同期予培美曲塞（500mg/m2）、卡鉑（AUC=5）化療，21d為1個(gè)周期；放化療結(jié)束后繼續(xù)原方案鞏固化療2個(gè)周期。治療結(jié)束后隨訪16（13，40）個(gè)月，采用實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.1）評(píng)價(jià)療效，采用常見(jiàn)不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)3.0（CTCAE3.0）評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。結(jié)果 16例患者均完成治療。完全緩解（CR）1例，部分緩解（PR）15例；無(wú)進(jìn)展生存（PFS）4例，病死12例（遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移8例、局部進(jìn)展3例、心力衰竭1例）。全組患者1、2年P(guān)FS率分別為44.0%、31.0%，PFS時(shí)間為9（6，40）個(gè)月；1、2年總生存（OS）率分別為69.0%、38.0%，OS時(shí)間為16（10，40）個(gè)月。不良反應(yīng)以3、4級(jí)中性粒細(xì)胞減少為主，在粒細(xì)胞-集落刺激因子的支持下均可完成治療；其次為2、3級(jí)食管炎。結(jié)論 放療聯(lián)合培美曲塞、卡鉑同期及鞏固化療治療中晚期食管癌療效可靠，患者耐受性良好。

食管癌 放療 培美曲塞 卡鉑 生存曲線 不良反應(yīng)

我國(guó)是食管癌的高發(fā)地區(qū)，不少食管癌患者在確診時(shí)已屬中晚期，常常不能手術(shù)根治。對(duì)于不能手術(shù)或拒絕手術(shù)的食管癌患者，同步放化療是標(biāo)準(zhǔn)的治療方法[1]，其中順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶（PF方案）是最常用的同期化療方案，但其毒性較大，部分患者不能耐受。目前有研究證實(shí)培美曲塞作為一種新型的抗代謝類藥物，適用于非小細(xì)胞肺癌、惡性間皮瘤的臨床治療，對(duì)食管癌也有一定的療效[2-3]。此外，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)培美曲塞可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性[4]；近期臨床研究亦表明放療聯(lián)合培美曲塞、卡鉑同期化療治療食管癌具有有效、安全、低毒的優(yōu)點(diǎn)[5-6]。因此，我們作了進(jìn)一步研究，以評(píng)價(jià)食管癌放療聯(lián)合培美曲塞、卡鉑同期及鞏固化療治療中晚期食管癌的有效性及安全性。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2009年4月至2011年10月本院收治的16例食管癌患者，其中男12例、女4例；年齡42～77 [66.5（57，71）]歲；病灶長(zhǎng)度1.5～12（5.3±3.1）cm；所有患者均無(wú)半年內(nèi)體重下降超過(guò)10%。組織學(xué)分類（2002年WHO分類標(biāo)準(zhǔn)）：鱗癌15例，小細(xì)胞癌1例；腫瘤分期（2002年國(guó)際抗癌聯(lián)盟分期標(biāo)準(zhǔn)）：Ⅱb期8例，Ⅲ期6例，Ⅳa期2例；病變位置：頸段2例，胸上段3例，胸中段8例，胸下段3例；入院時(shí)美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體力狀態(tài)評(píng)分：0分4例，1分8例，2分4例。入組標(biāo)準(zhǔn)：病理學(xué)證實(shí)為不可切除的局部晚期食管癌（鱗狀細(xì)胞癌、腺癌等）；ECOG體力狀態(tài)評(píng)分為0～2分；第1秒用力呼氣量＞60.8L；Hb≥100g/L，PLT≥10×109/ml，中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)≥1.5×109/ml；血清肌酐≤1.25倍的正常值上限值（UNL）或肌酐清除率≥60ml/min；血清膽紅素≤1.5倍的UNL；AST≤2.5倍的UNL，ALT≤2.5倍的UNL，ALP≤5倍的UNL。排除標(biāo)準(zhǔn)：器官遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；既往患過(guò)惡性腫瘤者；有放化療禁忌證者；既往接受過(guò)免疫抑制治療者；妊娠或哺乳婦女。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 （1）化療方法：培美曲塞（500mg/m2，21d為1個(gè)周期）聯(lián)合卡鉑（AUC=5，21d為1個(gè)周期），化療前1d及化療當(dāng)天予以水化（培美曲塞用0.9%氯化鈉溶液溶解，卡鉑用5%葡萄糖水溶解）。給藥前7d肌肉注射維生素B121 000μg（每3個(gè)周期1次）、每天服用葉酸400μg，直至化療結(jié)束后21d。化療期間預(yù)防性應(yīng)用地塞米松等治療。同期放化療結(jié)束后休息1個(gè)月，再應(yīng)用原方案鞏固化療2個(gè)周期。（2）放療：在化療同一天開(kāi)始。真空墊或體罩體位固定，增強(qiáng)CT模擬定位。制定調(diào)強(qiáng)放射治療計(jì)劃（IMRT）：（a）大體腫瘤體積（GTV）：包括原發(fā)灶、陽(yáng)性淋巴結(jié)，根據(jù)鋇餐、CT、內(nèi)鏡、正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像等檢查綜合確定；（b）臨床靶體積（CTV）：在原發(fā)灶基礎(chǔ)上，上下外擴(kuò)3～4cm，包括高危淋巴引流區(qū)；（c）計(jì)劃靶體積（PTV）：CTV外擴(kuò)0.8～1cm。采用95%等劑量曲線包繞PTV，用6MV-X線直線加速器照射，2Gy/次，1次/d，每周5d。PTV劑量60Gy，分30次給予。對(duì)于體質(zhì)差、預(yù)計(jì)不能耐受者，PTV劑量50.4Gy，分28次給予。在滿足肺接受≥20Gy照射劑量的肺體積占雙肺總體積的百分比≤30%，平均肺受量≤15Gy，脊髓受照射劑量≤45Gy。

1.2.2 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 治療結(jié)束后隨訪16（13，40）個(gè)月，采用實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.1）評(píng)價(jià)療效，評(píng)價(jià)結(jié)果包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、惡化（PD）和穩(wěn)定（SD）。采用美國(guó)衛(wèi)生及公共服務(wù)部、國(guó)立衛(wèi)生研究院頒布的常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)3.0（CTCAE3.0）評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料呈偏態(tài)分布，用M（P25，P75）表示。采用Kaplan-Meier法計(jì)算無(wú)進(jìn)展生存（PFS）和總生存（OS），以PFS為主要觀察終點(diǎn)，不良反應(yīng)、即時(shí)療效、OS為次要觀察終點(diǎn)。

2 結(jié)果

2.1 治療情況 16例患者均完成治療，其中全部患者完成培美曲塞、卡鉑同期化療，13例患者完成同期放化療加2周期的鞏固化療。PTV劑量50.4Gy/28F 1例、60Gy/30F 15例。治療結(jié)束時(shí)療效評(píng)價(jià)結(jié)果為CR 1例，PR 15例。

2.2 生存分析 隨訪期間共有12例（75.0%）患者復(fù)發(fā)，其中局部復(fù)發(fā)3例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移9例。生存結(jié)局：PFS 4例，病死12例（遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移8例、局部進(jìn)展3例、心力衰竭1例）。全組患者1、2年P(guān)FS率分別為44.0%、31.0%，PFS時(shí)間為9（6，40）個(gè)月，見(jiàn)圖1a；1、2年OS率分別為69.0%、38.0%，OS時(shí)間為16（10，40）個(gè)月，見(jiàn)圖1b。

2.3 不良反應(yīng) 不良反應(yīng)以3、4級(jí)中性粒細(xì)胞減少為主，在粒細(xì)胞-集落刺激因子的支持下均可完成治療；其次為2、3級(jí)食管炎，見(jiàn)表1。

3 討論

基于美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組織（RTOG）8501、法國(guó)消化腫瘤聯(lián)盟（FFCD）9102等研究結(jié)果[7-8]，對(duì)不可手術(shù)或拒絕手術(shù)的局部晚期食管癌患者，同期放化療是標(biāo)準(zhǔn)治療方法。以上研究采用放療聯(lián)合PF方案同期化療，雖然患者的生存期明顯延長(zhǎng)，但不良反應(yīng)較為嚴(yán)重。在RTOG8501研究中，同期放化療組中有64%的患者出現(xiàn)3級(jí)以上的不良反應(yīng)，8%出現(xiàn)4級(jí)以上的不良反應(yīng)[8]。此外，有報(bào)道放療聯(lián)合PF方案同期化療導(dǎo)致超過(guò)90%的患者出現(xiàn)≥3級(jí)的不良反應(yīng)，其中約7%的患者因不良反應(yīng)病死[9-10]。我國(guó)食管癌以鱗癌為主，初診時(shí)大部分患者明顯消瘦、一般情況差[11]。對(duì)這部分患者，采用放療聯(lián)合同期PF方案化療可能會(huì)導(dǎo)致較多不良反應(yīng)，影響患者對(duì)治療的依從性。但亦有研究表明，這部分患者若能耐受同期放化療，生存獲益可能與其他患者群體相似[12]。紫杉醇聯(lián)合卡鉑是一種目前廣泛應(yīng)用的同期化療方案。相關(guān)研究比較新輔助同期放化療+手術(shù)與單純手術(shù)的療效及不良反應(yīng)，同期化療采用紫杉醇聯(lián)合卡鉑，放療劑量41.4Gy/23次，其中29%的患者達(dá)到CR；僅10例患者出現(xiàn)WBC減少，1例出現(xiàn)4級(jí)骨髓抑制[13]。但是，新輔助放化療的標(biāo)準(zhǔn)方案不一定是根治性放化療的最優(yōu)方案，尤其對(duì)于擬接受鞏固化療的患者。因?yàn)樾夭糠暖熁颊咝呐K已接受高劑量照射，同期及鞏固應(yīng)用紫杉醇可能進(jìn)一步增加心臟毒性[14]。亦有研究探索了以依立替康、多西紫杉醇、卡培他濱等為基礎(chǔ)的同期化療方案，但療效與安全性并無(wú)突破，迄今仍無(wú)一種“最優(yōu)”的同期化療方案[10]。

圖1 16例食管癌患者的生存曲線（a：PFS曲線；b：OS曲線）

表1 16例食管癌患者放療聯(lián)合培美曲塞、卡鉑同期化療的不良反應(yīng)（例）

因此，本研究對(duì)不可手術(shù)或拒絕手術(shù)的食管癌患者，采用放療聯(lián)合培美曲塞+卡鉑方案同期化療；接著行2個(gè)周期的培美曲塞+卡鉑鞏固化療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)1、2年OS率分別為69.0%、38.0%，OS時(shí)間為16（10，40）個(gè)月；生存數(shù)據(jù)與RTOG8501、FECD9102的結(jié)果接近。此外，本研究中全部患者完成同期放化療，79.0%的患者完成同期放化療+鞏固化療，耐受性較好；不良反應(yīng)以3、4級(jí)中性粒細(xì)胞減少為主，在粒細(xì)胞-集落刺激因子的支持下均可完成治療；其次為2、3級(jí)食管炎。Li等[5]采用后程加速超分割放療聯(lián)合培美曲塞+順鉑同期化療治療26例局部晚期胸段食管鱗癌，，臨床分期T3～4N0～1M0～1a，放療劑量40Gy/20次/4周，后程加速19.6Gy/14次/1.4周；同期化療采用培美曲塞+順鉑方案；中位生存期21個(gè)月，中位PFS時(shí)間19個(gè)月；62.0%的患者發(fā)生了超過(guò)3級(jí)的不良反應(yīng)。Jatoi等[15]進(jìn)行了新輔助放化療加手術(shù)治療局部晚期食管癌與胃食管交界部腫瘤的Ⅱ期研究，同期化療采用培美曲塞+卡鉑方案，新輔助放療劑量50.4Gy/28次；放療結(jié)束后，27例患者中有22例腫瘤可完全切除，CR率為23%（未達(dá)預(yù)期值30%，故提前終止）；81%出現(xiàn)超過(guò)3級(jí)不良反應(yīng)，術(shù)后30d病死3例。以上提示培美曲塞+卡鉑可能不作為新輔助放化療“優(yōu)選”的同期化療方案，但在根治性放化療中，其療效不良反應(yīng)可被接受。

綜上所述，放療聯(lián)合培美曲塞卡鉑同期及鞏固化療治療中晚期食管癌療效可靠，患者耐受性良好。

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Radiotherapy combined w ith pemetrexed, carboplatin concurrent and consolidation chemotherapy in patients w ith unresectable esophageal cancer:a prospective phaseⅡ study

LI Li，WANG Jin,ZHENG Yuanda，et al.Department of Ultrasonography,Zhejiang Cancer Hospital,Hangzhou 310022,China

Objective To evaluate the efficacy and safety of rad iotherapy combined w ith pemetrexed,carbop latin concurrent and consolidation chemotherapy in patients w ith unresec tab le esophageal cancer. Methods Sixteen patients w ith local advanced esophagus carcinoma

6MV X ray intensity-modulated rad iation therapy w ith a total dose of 60Gy(30 frac tions for 6 weeks)from 2009 to 2011.Chemotherapy consisted of pemetrexed 500mg/m2and carbop latin(AUC=5) adm inistered concurrently w ith rad iotherapy and after radiotherapy.Tumor response was evaluated w ith thoracic CT scans performed 4 weeks after comp letion of treatment in accordance w ith RECIST 1.1 criteria.Adverse reaction were evaluated in accordance w ith CTCAE 3.0.Results All16 patients comp leted treatment,w ith 1 case of comp lete rem ission(CR)and 15 cases ofpartialrem ission(PR).One-and 2-year survival rate was 69%and 38%,and 1-and 2-yearp rog ression-free survival(PFS)rate was 44%and 31%,respectively.Twelve patients d ied,11 d ied of cancer,1 d ied of other disease,and none died of treatment related toxicities.Seven patients developed grade 3/4 neutrocytopenia,and 7 developed grade 3/4 thrombocytopenia.Grade 3 acute esophagitis and pneumonitis were observed in 4 patients. Conclusion For unresectab le esophageal cancer,radiotherapy combined w ith pemetrexed,carbop latin concurrent and consolidation chemotherapy is safe and the short-term outcomes are p rom ising.Further investigations are warranted.

Esophageal cancer Concurrent chemo-radiotherapy Pemetrexed Carbop latin Survival curve Adverse reaction

2015-11-24）

（本文編輯：陳丹）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.6.2015-1394

310022杭州，浙江省腫瘤醫(yī)院超聲科（李麗，本研究在放療科輪轉(zhuǎn)期間完成），放療科（王謹(jǐn)、鄭遠(yuǎn)達(dá)、喻冰淇、陳建祥）

陳建祥，E-mail：chenjx@zjcc.org.cn