索菲布韋聯(lián)合普通IFN和利巴韋林治療1b型丙肝患者的療效觀察

楊紅梅，周斌泉，堯敏之

（撫州市第一人民醫(yī)院感染科，江西 撫州 344000）

索菲布韋聯(lián)合普通IFN和利巴韋林治療1b型丙肝患者的療效觀察

楊紅梅，周斌泉，堯敏之

（撫州市第一人民醫(yī)院感染科，江西 撫州 344000）

目的 探討索菲布韋聯(lián)合普通干擾素（Interferon IFN）和利巴韋林在1b型丙肝患者治療中的臨床效果，為1b型丙肝患者選取最優(yōu)的治療方案。方法收集自2015年4月～10月在撫州市第一人民醫(yī)院感染科進(jìn)行1b型丙肝治療的患者90名作為本次研究的觀察對(duì)象，根據(jù)給藥方式分為3組：對(duì)照A組30例：進(jìn)行索菲布韋+利巴韋林治療，治療時(shí)間為24周；對(duì)照B組30例：普通IFN+利巴韋林治療，治療時(shí)間48周；治療組30例：索菲布韋+普通IFN+利巴韋林治療，治療時(shí)間為24周。分別在治療0周、4周、12周、治療結(jié)束時(shí)、治療結(jié)束后12周、24周行丙肝高靈敏度RNA測(cè)定。并比較3組患者在治療中的療效差異、觀察不良反應(yīng)。結(jié)果接受索菲布韋治療的治療組與對(duì)照組A治療效率分別為93.33%、90%明顯高于對(duì)照組B的66.67%（P＜0.05），在治療過(guò)程中對(duì)照組A不良反應(yīng)最少。結(jié)論索菲布韋聯(lián)合普通IFN和利巴韋林治療1b型丙肝患者的臨床效果優(yōu)于傳統(tǒng)治療方案干擾素+利巴韋林，且不良反應(yīng)少，在治療丙型肝炎中具有一定的臨床價(jià)值。

索菲布韋；IFN；利巴韋林；1b型丙肝

丙型病毒性肝炎（簡(jiǎn)稱丙肝），是由丙型肝炎病毒（HCV）感染而引起的疾病，該病的發(fā)病隱匿，且呈持續(xù)進(jìn)展性發(fā)展[1]。目前國(guó)際醫(yī)學(xué)公認(rèn)且普遍使用的治療丙肝患者的方案為：聚乙二醇化干擾素聯(lián)合利巴韋林[2]。但該方案在治療過(guò)程中患者常會(huì)出現(xiàn)脫發(fā)、骨髓抑制、抑郁、流感樣癥候群等不良反應(yīng)及耐受差的表現(xiàn)，患者的治療過(guò)程常常因此中斷，治療效果不理想[3]。本文對(duì)索菲布韋聯(lián)合普通IFN和利巴韋林在1b型丙肝患者治療中的臨床效果進(jìn)行觀察比較，旨在為不適宜進(jìn)行干擾素治療的患者提供臨床參考和借鑒。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集自2015年4月～10月在撫州市第一人民醫(yī)院感染科進(jìn)行1b型丙肝治療的患者90名作為本次研究的觀察對(duì)象，患者年齡30～61歲，平均年齡（46.7±5.3）歲，病程4～20年。均為女性患者。根據(jù)給藥方式分為3組，每組30名。治療組：年齡34～61歲，平均年齡（46.2±4.7）歲，病程6～17年。均為女性患者。對(duì)照組A：年齡32～58歲，平均年齡（45.3±4.2）歲，病程4～20年。均為女性患者。對(duì)照組B：年齡30～60歲，平均年齡（47.1±3.6）歲，病程5～19年,均為女性患者。本次研究對(duì)象均在治療前進(jìn)行肝腎功能、血常規(guī)、甲狀腺功能、自身抗體、血糖、尿常規(guī)、眼底的檢查，基因檢測(cè)分型為：1b型丙型病毒性肝炎，符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)丙肝防治指南(2004年)標(biāo)準(zhǔn)的診斷[4]及參照2015年歐州丙肝治療指南。

1.2 方法 藥品及使用方法 索菲布韋（美國(guó)吉利德公司），每片400 mg。治療方法：口服，1天1片，空腹或隨餐服用。普通干擾素（IFN）（凱因益生，中國(guó)北京凱因科技有限公司）。治療方法：皮下注射500萬(wàn)U，隔日1次。利巴韋林（廣東南國(guó)藥業(yè)有限公司）。治療方法：口服，15 mg/（kg·d）。

治療組與對(duì)照組A患者在開(kāi)始服用索菲布韋10天后行血常規(guī)、HCV-RNA、小肝腎功能檢查，后每月進(jìn)行血常規(guī)、HCVRNA、小肝腎功能、游離甲狀腺功能檢查，治療時(shí)間為24周，觀察不良反應(yīng)及療效。對(duì)照組B患者每月進(jìn)行血常規(guī)、HCVRNA、小肝腎功能、游離甲狀腺功能檢查，治療時(shí)間為48周，觀察不良反應(yīng)及療效。

以上3組患者分別在0周、4周、12周、治療結(jié)束時(shí)、治療結(jié)束后12周、24周行丙肝高靈敏度RNA測(cè)定。比較3組患者在治療期間的療效、不良反應(yīng)及停藥后24周的療效差異，及時(shí)整理材料、統(tǒng)計(jì)、比較分析結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 以上所得數(shù)據(jù)均通過(guò)SPSS18.0軟件進(jìn)行處理分析，計(jì)量資料采用“±s”表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 停藥后3組患者治療效果比較 經(jīng)比較，停藥后接受索菲布韋治療的治療組與對(duì)照組A治療效率分別為93.33%、90%明顯高于對(duì)照組B的66.67%（χ2=9.1200，P=0.0105），治療中對(duì)照組A不良反應(yīng)最少。在治療結(jié)束后治療組患者的SVR獲得率也高于對(duì)照組A與對(duì)照組B（P＜0.05）。

表1 停藥后3組患者治療效果比較

3 討論

丙型肝炎病毒根據(jù)遺傳變異性可分為6種基因型，我國(guó)以1b和2a亞型多見(jiàn)[5]。據(jù)統(tǒng)計(jì)我市丙肝患者的年齡偏大，大多數(shù)在50歲以上，基礎(chǔ)病多，耐受性差且很多患者已進(jìn)入肝硬化失代償期。不適用于我國(guó)FDA目前批準(zhǔn)的治療方案干擾素+利巴韋林標(biāo)準(zhǔn)化治療。干擾素作為目前臨床治療丙肝的常用藥物，可以通過(guò)阻止病毒基因的復(fù)制及表達(dá)、并對(duì)宿主免疫功能調(diào)節(jié)達(dá)到抵抗病毒的目的，相較核苷類治療藥物來(lái)說(shuō)，干擾素的抗病毒治療效果更強(qiáng)，且治療復(fù)發(fā)率低、耐藥性也不易產(chǎn)生。但是近年來(lái)的臨床進(jìn)展表明，干擾素治療中也會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、頭痛等流感樣癥候群表現(xiàn)，給患者的消化系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等帶來(lái)極大傷害。賈俊洋等對(duì)干擾素治療丙肝患者的不良反應(yīng)進(jìn)行了觀察，結(jié)果顯示40名患者中，出現(xiàn)白細(xì)胞降低的20位、血小板降低的13位、甲狀腺功能亢的2位，對(duì)出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者進(jìn)行停藥及相關(guān)治療后，癥狀明顯減輕[6]。研究表明，利巴韋林可通過(guò)直接或間接作用影響宿主免疫反應(yīng)，進(jìn)而起到抗病毒的作用。利巴韋林聯(lián)合干擾素治療丙型肝炎始于1998年，臨床研究表明利巴韋林聯(lián)合干擾素治療丙型肝炎療效確切，但在肝移植后丙型肝炎復(fù)發(fā)患者、基礎(chǔ)疾病多的患者中治療效果相對(duì)較差。

索菲布韋[7]是2013年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的一種 HCV聚合酶抑制劑，與其作用機(jī)制相同的藥物因毒性問(wèn)題而在臨床試驗(yàn)過(guò)程中終止或延遲因此索菲布韋是以NS5B聚合酶為靶點(diǎn)的唯一上市品種。索菲布韋可通過(guò)作用于病毒 RNA復(fù)制的核苷酸類似物 NS5B聚合酶位點(diǎn)，起到中止病毒復(fù)制的作用。在現(xiàn)有臨床研究中取得較好的治療效果，且安全性較好，對(duì)神經(jīng)、心血管或呼吸系統(tǒng)的功能副作用極小，不增加心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。在與其他直接抗病毒藥物的聯(lián)合作用中也暫未發(fā)現(xiàn)拮抗作用，例如：在327名未曾接受過(guò)抗病毒治療的HCV患者中應(yīng)用索菲布韋、pegIFN和利巴韋林的聯(lián)合治療，治療12周后，持續(xù)病毒應(yīng)答率(SVR)達(dá)到 90%，治療效果良好[8]。而且目前美國(guó)FDA已通過(guò)了索菲布韋聯(lián)合西咪匹韋用于治療慢性丙肝患者，這是一種不包括干擾素和利巴韋林的治療方案[9]。此外，索菲布韋與，索非布韋還可與其它直接抗病毒藥物（DAAs）藥物聯(lián)合應(yīng)用，例如索菲布韋與NS5A抑制劑雷迪帕韋的聯(lián)合治療丙型肝炎的應(yīng)用研究中，研究的4組患者中，治療12周及24周后，SVR率均達(dá)到了97%以上[10]?？梢?jiàn)索菲布韋與其它藥物聯(lián)合作用的治療效果及安全性等都值得期待。目前索菲布韋在我國(guó)尚未上市，所以并沒(méi)有大規(guī)模使用。張靜[11]等人報(bào)道了1例通過(guò)索非布韋（100 mg）＋利巴韋林（1 000 mg）治療肝移植術(shù)后丙肝復(fù)發(fā)的男性患者，服藥兩周后復(fù)查HCV RNA定量 ＜103 IU/mL,肝功能示AST 12 U/L。ALT 18 U/L，白蛋白44 g/L。血常規(guī)示紅細(xì)胞3.9×1012/L，白細(xì)胞6.0× 109/L，血小板81×109/L，表明肝腎功能指標(biāo)均正常。此后繼續(xù)進(jìn)行為期12周的治療，截至停藥8周時(shí)，患者HCV RNA定量持續(xù) ＜103 IU/mL。張敏、蘇海濱等報(bào)道了索菲布韋聯(lián)合息米普韋或ledipas治療丙型肝炎肝硬化和肝移植術(shù)后丙肝復(fù)發(fā)的患者，結(jié)果顯示治療的14位患者均在用藥后獲得了SVR，且肝功能有所恢復(fù)，治療過(guò)程中僅有輕微不良反應(yīng)癥狀如關(guān)節(jié)痛、頭痛、乏力[12]。美國(guó)吉利得公司對(duì)索菲布韋進(jìn)行的臨床Ⅲ期NEUTRINO試驗(yàn)表明，用索非布韋＋聚乙二醇干擾素＋利巴韋林聯(lián)合治療12周后，總SVR率達(dá)90.2%。證明索菲布韋聯(lián)合其他常用抗病毒藥物在治療丙肝及治療復(fù)發(fā)患者中具有一定的臨床意義。

本研究選擇2015年4月～10月在撫州市第一人民醫(yī)院感染科進(jìn)行1b型丙肝治療的患者90名作為研究的觀察對(duì)象，在治療中不斷評(píng)測(cè)患者的血常規(guī)HCV-RNA、小肝腎功能、游離甲狀腺功能，在治療結(jié)束后索菲布韋、利巴韋林、普通干擾素三藥聯(lián)合組，患者治療中出現(xiàn)不耐受現(xiàn)象的患者很少僅為2名、12周與24周患者SVR獲得率明顯高于傳統(tǒng)治療方案干擾素+利巴韋林治療組，且治療時(shí)間僅為24周。治愈率達(dá)到93.33%，明顯高于對(duì)照組B的治愈率66.67%。且索菲布韋聯(lián)合利巴韋林及普通干擾素治療中，出現(xiàn)惡心、嘔吐、眩暈等不良癥狀較少。因此本次臨床觀察證明應(yīng)用索菲布韋、利巴韋林、普通干擾素共同治療1b型丙肝患者具有重要的臨床價(jià)值。索非布韋自2013年12月在美國(guó)上市以來(lái)，引起人們的廣泛關(guān)注，目前臨床研究多在高加索人中進(jìn)行，在亞裔丙型肝炎患者中尚沒(méi)有進(jìn)行足夠的臨床試驗(yàn)，因此在應(yīng)用索非布韋進(jìn)行丙肝治療的患者中，為保證患者安全，治療中對(duì)不良反應(yīng)及血常規(guī)的監(jiān)測(cè)必不可少。

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Observation of the curative effect of Sofosbuvir combined with IFN and ribavirin in the treatment of patients with type 1b hepatitis C

Yang Hong-mei，Zhou Bin-quan，Yao Min-zhi
（Department of infectious diseases in Fuzhou First People's Hospital，F(xiàn)uzhou，Jiangxi，344000，China）

Objective To explore the curative effect of Sofosbuvir combined with IFN and ribavirin in the treatment of patients with type 1b hepatitis C.MethodsSelected 90patients with type 1b hepatitis C in our Hospital and divided into 3 groups:control group A(n=30):Sophie Bouvet plus ribavirin treatment，24 weeks of treatment time;30 cases in control group B:ordinary IFN plus ribavirin treatment，48 weeks of treatment time;30 cases in the treatment group:Sophie Bouvet+ordinary IFN plus ribavirin treatment，24 weeks of treatment time.After treatment for 0 weeks，4 weeks，12 weeks，at the end of treatment and after treatment for 12 weeks，24 weeks determined HCV with high sensitivity RNA.Compared the three groups of curative effect differences，observed adverse reactions.ResultsThe efficiency of Group A and the treatment group were 93.33% and 90%respectively，higher than that in the control group(66.67%)(P＜0.05)，The adverse reactions were the least in Group A.ConclusionThe effect of Sofosbuvir combined with IFN and ribavirin in the treatment of patients with type 1b hepatitis Cis superior to the traditional treatments interferon plus ribavirin，with less adverse reactions.

Sofosbuvir;IFN;Ribavirin;Type 1b hepatitis C

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.15.028