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    阿托伐他汀對急性ST段抬高型心肌梗死PCI術后患者血糖的影響研究

    2017-06-09 08:53:34周輝王嵐峰
    當代醫(yī)學 2017年15期
    關鍵詞:鈣片阿托類藥物

    周輝,王嵐峰

    (1.齊齊哈爾第一機床廠職工醫(yī)院內(nèi)五科,黑龍江 齊齊哈爾 161005;2.哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科,黑龍江哈爾濱 150001)

    阿托伐他汀對急性ST段抬高型心肌梗死PCI術后患者血糖的影響研究

    周輝1,王嵐峰2

    (1.齊齊哈爾第一機床廠職工醫(yī)院內(nèi)五科,黑龍江 齊齊哈爾 161005;2.哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科,黑龍江哈爾濱 150001)

    目的 探究阿托伐他汀鈣片對行急診經(jīng)皮冠狀動脈支架置入術(percutaneous coronary intervention,PCI)的ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI)患者和STEMI伴有2型糖尿?。╰ype 2 diabetic mellitus,T2DM)患者血糖代謝的影響。方法選取哈爾濱醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院CCU病房2015年7月~2015年12月之間確診為急性STEMI且行急診PCI術的患者200例,通過回顧性統(tǒng)計分析,分成非T2DM組(158例)以及T2DM組(42例),入院后即給予阿托伐他汀鈣片40 mg睡前口服,1次/d,以入院第二日清晨抽取肘靜脈血化驗的空腹血漿葡萄糖(fasting plasma glucose,FPG)和糖化血紅蛋白A1c(Glycated hemoglobin A1c,HbA1c)值為基線,分別于1個月和3個月后在本院門診心梗隨訪診室復查FPG與HbA1c,然后同住院時的基線值實行對比,評估阿托伐他汀鈣片對行急診PCI術的STEMI患者血糖代謝的影響。結果服用阿托伐他汀鈣片1個月后,非T2DM組患者FPG值由(6.66±2.63)mmol/L降至(5.42±1.05)mmol/L,HbA1c由(5.56±0.37)%升至(5.61±0.40)%,服藥3個月后FPG值由(5.42±1.05)mmol/L升至(5.63±1.12)mmol/L,HbA1c由(5.61± 0.40)%升至(5.74±0.51)%;T2DM組患者FPG值由(10.83±4.33)mmol/L降至(8.51±1.40)mmol/L,HbA1c由(7.60±1.45)%升至(7.71± 1.50)%,服藥3個月后FPG值由(8.51±1.40)mmol/L升至(8.73±2.12)mmol/L,HbA1c由(7.71±1.50)%升至(7.76±1.53)%,然而上述差別無顯著性統(tǒng)計學意義。結論行急診PCI術的STEMI及STEMI伴T2DM患者,口服中等劑量阿托伐他汀鈣片3個月后空腹血糖與基線值比較有所下降,但與1個月時的空腹血糖水平比較有升高趨勢。

    阿托伐他汀鈣片;急性ST段抬高型心肌梗死;經(jīng)皮冠狀動脈支架置入術;2型糖尿?。豢崭寡?;糖化血紅蛋白

    2014年中國心血管病報告估計全國有心血管疾病患者2.9億,且發(fā)病率在逐漸升高,心血管病死亡是城鄉(xiāng)居民死亡的首要原因[1],已成為嚴重的公共衛(wèi)生問題。大量的循證醫(yī)學證據(jù)夯實了他汀類藥物在心血管病一級和二級預防中不可替代的地位。雖然他汀類藥物在心血管疾病預防上的療效具有明確的證據(jù),但是就他汀治療的不良反應仍然有持續(xù)強烈的爭論。有關他汀用藥過量被關注,相反地,應當他汀治療的患者由于不良事件的錯誤報道被取消治療同時也被關注[2-3]。一個潛在的不良影響是增加糖尿病風險。本文以行急診PCI術的STEMI病人患者和STEMI伴T2DM病人患者為研究目標,通過對比兩組病人患者用藥之前和之后FPG及HbA1c濃度的改變,探討阿托伐他汀鈣片對血糖代謝的影響,以期為心血管領域的臨床醫(yī)師提供參考。

    1 資料與方法

    1.1 臨床資料 連續(xù)入選2015年7月~2015年12月于哈醫(yī)大一院CCU病房住院的急性STEMI患者200例,入院后行急診PCI術。根據(jù)有無糖尿病將急性STEMI患者分為兩組:非T2DM組,共158例,其中男111例,女47例,年齡(58.66± 11.99)歲。T2DM組,共42例,其中男28例,女14例,年齡(60.57±10.74)歲。兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義,具有可比性。

    1.2 納入排除標準

    1.2.1 納入標準 根據(jù)2012年ESC/AHA/WHF/ACCF第三版心肌梗死通用定義[4],住院期間血清心肌壞死生物標志物(主要為cTnI或者cTnT)水平增高和(或)升高后降低,至少有一次檢測值超過正常參考值上限第99百分位數(shù),且心電圖上有新發(fā)的或疑似新發(fā)的2個或2個以上相鄰導聯(lián)的ST段抬高或新發(fā)的左束支傳導阻滯。根據(jù)中國2型糖尿病防治指南(2013年版)[5]的診斷標準,糖尿病典型癥狀(多食、多飲、多尿和體質量減輕)加隨機靜脈血漿葡萄糖≥11.1 mmol/ L,或空腹血糖≥7.0 mmol/L,無糖尿病典型癥狀者需改日重復檢測,或者有明確糖尿病史。

    1.2.2 排除標準 (1)住院前1個月內(nèi)曾服用過煙酸類、他汀類或其他的調脂藥物;(2)不同意行急診PCI術的患者;(3)正在使用激素治療的患者;(4)甲狀腺功能異?;颊?;(5)惡性腫瘤患者;(6)嚴重血液系統(tǒng)疾??;(7)自身免疫及風濕性疾??;(8)嚴重肝腎功能衰竭患者;(9)失訪患者。

    1.3 研究內(nèi)容 所有入選患者在住院后即給予阿托伐他汀鈣片40 mg睡前口服,1次/d,第2天清晨空腹抽取肘靜脈血行FPG及HbA1c測定。所有患者均常規(guī)使用冠狀動脈疾病二級預防藥物,伴有T2DM的患者給予常規(guī)口服降糖藥和(或)皮下注射胰島素治療。為了消除T2DM使用藥物對FPG和HbA1c的作用,本實驗T2DM患者本身使用藥物與劑量在觀察時期維持原樣。以住院時化驗的FPG和HbA1c值當作基線,把口服阿托伐他汀鈣片1個月和3個月后在本院門診心梗隨訪診室復查的FPG和HbA1c值和基線對比,研究阿托伐他汀鈣片對行急診PCI術的STEMI患者FPG和HbA1c的影響。

    1.4 統(tǒng)計學方法 所有統(tǒng)計學分析均采用SPSS19.0統(tǒng)計分析學軟件進行統(tǒng)計分析,計量資料使用“±s”表示,兩組均值間的比較采用t檢驗,以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

    2 結果

    口服阿托伐他汀鈣片1個月和3個月后,非T2DM組與T2DM組患者FPG與HbA1c濃度和基線對比差異無統(tǒng)計學意義。見表1、表2。

    表1 非T2DM組用藥前與用藥1個月和3個月后FPG與HbA1c值對比(±s)Table 1 Comparison of FPG and HbA1c values between 1 month and 3 months after treatment in non-T2DM group(±s)

    表1 非T2DM組用藥前與用藥1個月和3個月后FPG與HbA1c值對比(±s)Table 1 Comparison of FPG and HbA1c values between 1 month and 3 months after treatment in non-T2DM group(±s)

    時間用藥前用藥1個月后用藥3個月后P值FPG(mmol/L) 6.66±2.63 5.42±1.05 5.63±1.12 0.25 HbA1c(%) 5.56±0.37 5.61±0.40 5.74±0.51 0.17

    表2 T2DM組用藥前與用藥1個月和3個月后FPG與HbA1c值對比(±s)Table 2 Comparison of FPG and HbA1c values between T1DM and 1 month and 3 months after treatment in T2DM group(±s)

    表2 T2DM組用藥前與用藥1個月和3個月后FPG與HbA1c值對比(±s)Table 2 Comparison of FPG and HbA1c values between T1DM and 1 month and 3 months after treatment in T2DM group(±s)

    HbA1c(%) 7.60±1.45 7.71±1.50 7.76±1.53 0.15時間用藥前用藥1個月后用藥3個月后P值FPG(mmol/L) 10.83±4.33 8.51±1.40 8.73±2.12 0.28

    3 討論

    3.1 他汀類藥物與高血糖的關系 在一級預防他汀類藥物的使用理由中報道了增加糖尿病的風險:一個評估瑞舒伐他汀的介入試驗(JUPITER),一個瑞舒伐他汀在C-反應蛋白升高人群中的試驗,在他汀治療組中有3%的參與者發(fā)展成糖尿病,在安慰劑組中有2.4%的參與者發(fā)展成糖尿病[6]。后來的他汀類藥物試驗薈萃分析報道了增加糖尿病的風險[7-8],并且觀察性研究也報道了增加糖尿病的風險[9]。在2012年美國食品和藥品監(jiān)督管理局要求藥品安全標簽被修訂指出增加糖尿病風險[10]。這些資料也已經(jīng)提高了在他汀治療開始已經(jīng)有糖尿病的患者關于對糖尿病潛在不利影響的關注。最近,一項來自于他汀試驗有關糖化血紅蛋白A1c的已發(fā)布治療組匯總數(shù)據(jù)的綜合分析認為,在糖尿患者群中他汀類藥物對糖化血紅蛋白A1c的影響平均很小[11]。在治療開始非糖尿病患者的阿托伐他汀試驗分析中,那些新發(fā)展為2型糖尿病的患者更有可能患有基線高血壓、正在使用β受體阻滯劑以及具有更高的空腹血糖、體重指數(shù)、血白細胞計數(shù)、收縮和舒張壓、總膽固醇與高密度脂蛋白膽固醇比例、甘油三酯水平和更低的高密度脂蛋白膽固醇濃度[12]。在JUPITER試驗中,使用他汀類治療增加的糖尿病風險僅在開始既有最少一個糖尿病風險的人群中觀察到[13]。新近Livingstone SJ[14]等從個體層面研究分析發(fā)現(xiàn),持續(xù)使用他汀類藥物并不會增加高血糖進展,而且高血糖對使用他汀后心血管疾病風險降低的程度沒有影響。

    3.2 他汀類藥物可能導致高血糖的機制 目前尚不清楚他汀類藥物導致高血糖的具體機制,文獻報道可能為以下幾個原因。

    3.2.1 抑制胰島素的合成和分泌 Yada等[15]于1999年使用老鼠的胰島B細胞研究發(fā)現(xiàn)辛伐他汀通過阻滯L型鈣離子通道抑制葡萄糖誘導的細胞內(nèi)鈣離子信號和胰島素分泌。Zhou等[16]于2014年使用老鼠MIN6細胞研究辛伐他汀對葡萄糖代謝的影響時發(fā)現(xiàn),辛伐他汀可以增加ATP敏感性鉀離子電流并降低L型鈣離子電流,通過降低MIN6細胞糖代謝抑制胰島素合成和分泌。

    3.2.2 導致胰島素抵抗 Chamberlain[17]于2001年研究發(fā)現(xiàn)洛伐他汀治療導致3T3-L1脂肪細胞胰島素敏感的葡萄糖轉運蛋白4(Glut4)下調以及葡萄糖轉運蛋白1(Glut1)上調,這些蛋白質表達的變化與胰島素刺激的葡萄糖轉運被顯著抑制有關,但是這種影響可以由甲羥戊酸逆轉,洛伐他汀對細胞膽固醇水平?jīng)]有影響,這表明抑制類異戊二烯的生物合成可以導致3T3-L1脂肪細胞胰島素抵抗。Koh等[18]于2010年研究發(fā)現(xiàn)盡管阿托伐他汀治療有利于降低高膽固醇血癥患者的低密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白B,但是可以導致與胰島素抵抗和外周血糖升高一致的空腹血漿胰島素和糖化血紅蛋白水平顯著升高。2013年Koh等[19]使用瑞舒伐他汀和普伐他汀進行的一項隨機、單盲、安慰劑對照、平行研究發(fā)現(xiàn),與基線相比,瑞舒伐他汀治療可以顯著增加空腹血漿胰島素和糖化血紅蛋白水平,并且降低血漿脂聯(lián)素水平和胰島素敏感性。相比之下,普伐他汀治療可以顯著降低空腹血漿胰島素和糖化血紅蛋白水平,并且增加血漿脂聯(lián)素水平和胰島素敏感性。同年,Aquirre等[20]在代謝綜合征模型中研究幾種不同他汀類藥物增加身體和肝臟脂肪沉積時發(fā)現(xiàn),所有他汀類藥物,除辛伐他汀以外,均可以使胰島素抵抗惡化。

    由此可見,他汀類藥物對胰島素抵抗的影響目前尚有爭議,急切需要多中心、大規(guī)模的臨床和基礎研究來要明確他汀類藥物是否對胰島素抵抗有影響,是哪種影響,以及產(chǎn)生影響的機制是什么。

    3.2.3 誘導胰島B細胞凋亡 近些年的研究表明內(nèi)質網(wǎng)應激和炎癥反應通過誘導胰島B細胞凋亡在胰島素抵抗和2型糖尿病中扮演著重要角色[21-22]。2011年von Eckardstein等[23]在研究脂蛋白和膽固醇與2型糖尿病的發(fā)病機制時發(fā)現(xiàn),低密度脂蛋白通過低密度脂蛋白受體依賴的和獨立的機制分別抑制葡萄糖刺激的胰島素分泌和B細胞增殖,載脂蛋白A-1和高密度脂蛋白通過與ABCA1,ABCG1或SR-BI相互作用刺激胰島素分泌并且抑制B細胞凋亡。在2型糖尿病的情況下,因為胰島B細胞內(nèi)的3羥基-3甲基戊二酰輔酶A還原酶被他汀類藥物抑制,可導致低密度脂蛋白受體上調,被攝入細胞內(nèi)的氧化低密度脂蛋白通過降低連接蛋白36含量促進胰島B細胞功能障礙和凋亡[24]。

    3.3 他汀類藥物與心血管疾病 目前研究的調查結果表明血清氧甾酮與冠狀動脈狹窄嚴重程度顯著相關,研究還證實接受阿托伐他汀治療與血清氧甾同水平的顯著降低有關[25]。2013年Kanaki等[26]使用雙盲、隨機、安慰劑對照的方法研究顯示低劑量(10 mg)阿托伐他汀治療可以改善動脈僵硬度并且表現(xiàn)出中心大動脈壓力的降低,這些效果可以表明使用他汀觀察到的心血管危險降低的潛在機制。同年,Li等[27]研究發(fā)現(xiàn)行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的穩(wěn)定型心絞痛患者,給予高劑量阿托伐他汀預處理,可以顯著降低炎癥、血小板活化和嚴重不良心臟事件發(fā)生率。第二年,Su等[28]研究發(fā)現(xiàn),強化阿托伐他汀治療可能通過抑制CD4+T淋巴細胞中PDCD4的表達降低不穩(wěn)定型心絞痛患者PCI術后心肌炎癥反應。上述研究已經(jīng)表明,在穩(wěn)定性冠狀動脈疾病和急性冠脈綜合征患者中給予負荷劑量(80 mg/d)阿托伐他汀已經(jīng)被證實是有益的。Liu等[29]研究表明,STEMI患者在行急診PCI術前給予負荷劑量阿托伐他汀治療,可以通過降低超敏C反應蛋白、B型鈉尿肽和基質金屬蛋白酶9的血漿水平來減少炎癥反應和心肌功能障礙。Wang等[30]于2015年的研究顯示了令人信服的證據(jù),阿托伐他汀可以高效地降低血清超敏C反應蛋白和總膽固醇水平并且降低心房顫動復發(fā)率。近日美國預防服務工作組在線發(fā)布成人他汀治療推薦意見草案,指出在心血管疾病危險增加但此前無心血管事件的成年人中,他汀治療與全因和心血管死亡危險及心血管事件發(fā)生危險下降相關[31]。一項對年齡≥40歲、接受他汀治療的67.5萬丹麥人群的研究發(fā)現(xiàn),與他汀類藥物相關的負面新聞報道或與早期他汀停用有關,早期停用他汀可能與心肌梗死和心血管疾病死亡危險增加相關[32]。

    鑒于本組研究樣本量比較少,觀察時期比較短,且急性STEMI患者常有應激性血糖升高,導致基線血糖偏高,所以本研究結果僅供醫(yī)學工作者參考,他汀類藥物對行急診PCI術的STEMI患者血糖代謝的影響尚需進一步研究。由于動脈粥樣硬化性心血管疾病高危患者使用他汀類藥物治療獲益顯著,而新發(fā)2型糖尿病的危險明顯低于其心血管的保護作用[33],所以不建議停用他汀類藥物,除非患者有禁忌證。

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    Influence of atorvastatin on glycometabolism of patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction of undergoing percutaneous coronary intervention

    Zhou Hui1,Wang Lan-feng2
    (1.Department of Cardiology,Qiqihar First Machine Tool Plant Hospital,Qiqihar,Heilongjiang,161005,China;2.Department of Cardiology,The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin,Heilongjiang,150001,China)

    Objective To investigate the influence of atorvastatin on glycometabolism in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction(STEMI)or STEMI combined with type 2 diabetes mellitus(T2DM)of undergoing percutaneous coronary intervention(PCI).MethodsTwo hundred patients with STEMI were selected in CCU ward of the first Affiliated Hospital of Harbin Medical University between July 2015 to December 2015 and all of patients were performed PCI.By retrospectively analyzed,all of patients were divided into an STEMI group(n=158)and an STEMI+T2DM group(n=42).The subjects were given oral administration of atorvastatin 40 mg q.n.from admission.The levels of fasting plasma glucose(FPG)and glycated hemoglobin A1c(HbA1c)were determined upon admission and in follow-up examination one and three months later.ResultsAfter oral administration of atorvastatin 40 mg q.n.for one months,the levels of FPG and HbA1c of patients in STEMI group declined from(6.66±2.63)mmol/L to(5.42±1.05)mmol/L,increased from(5.56±0.37)%to(5.61±0.40)%,respectively;And those of patients in the STEMI+ T2DM group declined from(10.83±4.33)mmol/L to(8.51±1.40)mmol/L,increased from(7.60±1.45)%to(7.71±1.50)%,respectively.For three months,the levels of FPG and HbA1c of patients in STEMI group increased from(5.42±1.05)mmol/L to(5.63±1.12)mmol/L,from(5.61±0.40)%to (5.74±0.51)%,respectively;And those of patients in the STEMI+T2DM group increased from(8.51±1.40)mmol/L to(8.73±2.12)mmol/L,increased from(7.71±1.50)%to(7.76±1.53)%,respectively.However,the changes were of no statistical significance.ConclusionFor undergoing emergency PCI in patients with STEMI or STEMI combined with T2DM,oral moderate-dose atorvastatin led to FPG decline comparison with baseline after three months,but the FPG levels was increased comparison with one month.

    Atorvastatin;Acute ST-segment elevation myocardial infarction;Percutaneous coronary intervention;Type 2 diabetic mellitus; Fasting plasma glucose;Glycated hemoglobinA1c

    10.3969/j.issn.1009-4393.2017.15.005

    周輝,E-mail:physician2003@163.com

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