阿格列汀與吡格列酮聯(lián)合治療2型糖尿病的療效及對(duì)胰島β細(xì)胞功能改善的影響

虞 欣

(北京市豐臺(tái)醫(yī)院 高干病房, 北京, 100070)

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阿格列汀與吡格列酮聯(lián)合治療2型糖尿病的療效及對(duì)胰島β細(xì)胞功能改善的影響

虞 欣

(北京市豐臺(tái)醫(yī)院 高干病房, 北京, 100070)

目的 探討阿格列汀與吡格列酮聯(lián)合治療2型糖尿病的療效及對(duì)胰島β細(xì)胞功能改善的影響。方法 選取T2DM患者79例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為安慰劑(PBO)組(n=26)、阿格列汀組(ALO)組(n=26)和阿格列汀/吡格列酮(ALO/PIO)組(n=27)。16周后，對(duì)比3組指標(biāo)變化及臨床療效。結(jié)果 3組患者服藥16周后, FPG、2 h PG、HbAlc、HOMA-IR、HOMA-β指數(shù)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 聯(lián)合應(yīng)用ALO/PIO治療可以改善血糖控制，減輕胰島素抵抗，改善胰島β細(xì)胞功能。

2型糖尿病; 阿格列汀; 吡格列酮; 胰島β細(xì)胞功能

胰島素抵抗和β細(xì)胞功能缺陷是2型糖尿病發(fā)病的2個(gè)主要環(huán)節(jié)。既往傳統(tǒng)的治療方法多為“階梯式療法”，即生活方式干預(yù)失效后，由啟動(dòng)口服降糖藥物逐漸過渡到胰島素皮下注射治療。但是這種治療模式往往忽略了T2DM的核心缺陷，對(duì)于多數(shù)患者，胰島素抵抗、β細(xì)胞功能缺陷等在病程早期并沒有顯著緩解。目前與胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)相關(guān)的上市藥物主要有GLP-1類似物與二肽基肽酶(DPP-4)抑制劑，后者阻止內(nèi)源性GLP-1裂解，促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素，抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素，參與機(jī)體內(nèi)部血糖的穩(wěn)定調(diào)節(jié)，可有效控制血糖且延緩胰島功能惡化，阻止T2DM病情進(jìn)展。噻唑烷二酮類(TZD)作為傳統(tǒng)降糖藥物，為過氧化物酶增殖物激活受體γ(PPARγ)的高選擇性及強(qiáng)力的激動(dòng)劑，可以改善脂肪細(xì)胞的胰島素敏感性，降低胰島素抵抗。本研究探討應(yīng)用傳統(tǒng)降糖藥物血糖控制不佳的初發(fā)T2DM患者聯(lián)合應(yīng)用DPP-4抑制劑和TZD后的降糖作用及對(duì)胰島β細(xì)胞功能改善的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年5月—2016年6月本院內(nèi)分泌科和高干病房就診的初發(fā)T2DM患者。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 采用WHO 1999年糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡20～70歲; ②初發(fā)的T2DM患者(病程≤3年); ③ 入院前經(jīng)飲食及運(yùn)動(dòng)后血糖控制不佳，或者正規(guī)、單一使用二甲雙胍、磺脲類及格列奈類口服降糖藥物至少3月血糖仍未達(dá)標(biāo)者; ④ 主要的入選指標(biāo)包括: 糖化血紅蛋白(HbA1c)6.5%～9.0%, 空腹血糖<13.3 mmol/L，BMI 23～28 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 1型糖尿病或其他類型糖尿病; ② 糖尿病有嚴(yán)重急慢性并發(fā)癥，如伴發(fā)如酮癥或酮癥酸中毒、高滲性昏迷、嚴(yán)重應(yīng)激狀態(tài); ③ 嚴(yán)重肝、腎功能受損患者和嚴(yán)重心肺功能不全患者; ④ 有明顯影響血糖的各種疾病(如甲狀腺功能亢進(jìn)癥、皮質(zhì)醇增多癥等); ⑤ 懷孕或哺乳期婦女; ⑥ 接受糖皮質(zhì)激素治療或激素替代治療者。本研究方案獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，試驗(yàn)遵循了赫爾辛基宣言，所有受試者均自愿參加并簽署了試驗(yàn)知情同意書。

1.2 研究方法

篩選入住本院內(nèi)分泌科和高干病房的初診T2DM患者，共納入79例患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為PBO組(n=26)、ALO組(n=26)和ALO/PIO組(n=27)。ALO組患者給予口服苯磺酸阿格列汀(規(guī)格: 25 mg/片; 日本武田; 注冊(cè)證號(hào): H20130548) 25 mg/次, 1次/d; ALO/PIO組患者給予口服苯磺酸阿格列汀25 mg/次, 1次/d, 鹽酸吡格列酮(規(guī)格: 15 mg/片; 天津武田藥品有限公司; 國(guó)藥準(zhǔn)字: 20090134) 15 mg/次, 1次/d; PBO組患者給予安慰劑治療。所有患者既往的口服降糖藥物均不予改變，在本研究中繼續(xù)服用。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄研究對(duì)象的性別、年齡、身高(H)、體質(zhì)量(W)、血壓(BP)、腰圍(WC)，并計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。于治療前由內(nèi)分泌?？漆t(yī)生進(jìn)行糖尿病教育、給予患者糖尿病標(biāo)準(zhǔn)熱卡飲食，相對(duì)固定每日體力活動(dòng)。于空腹8 h以上，清晨抽取空腹靜脈血, 100 g標(biāo)準(zhǔn)饅頭餐試驗(yàn)，0、30、60、120、180 min取血檢測(cè)血糖、胰島素水平，并檢測(cè)HbA1c水平。服藥期間每2周監(jiān)測(cè)肝腎功能、血糖水平與心電圖變化情況，若出現(xiàn)持續(xù)低血糖癥狀或血糖值低于3.9 mmol/L者，給予調(diào)整藥物劑量。16周后，對(duì)比3組指標(biāo)變化及判定臨床療效。

1.4 指標(biāo)計(jì)算

用穩(wěn)態(tài)模型(Homa)計(jì)算胰島β細(xì)胞功能(HOMA-β)及胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR): HOMA-β=20×空腹胰島素/(空腹血糖-3.5); HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰島素/22.5。

1.5 不良反應(yīng)指標(biāo)

服藥過程中觀察并記錄患者有無(wú)出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)，其中血糖水平低于3.9 mmol/L定義為低血糖。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，正態(tài)分布計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料采用率表示。三組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t法。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料分析

79例T2DM患者均完成了本研究，其中男38例，女41例，年齡20～70歲，3組患者在性別、年齡、BMI、SBP、DBP、FPG、2 h PG、HbA1c、病史、既往用藥等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性。見表1。

表1 3組患者一般臨床資料的比較[n(%)]

2.2 3組患者治療前后各指標(biāo)的變化

3組患者服藥16周后, ALO組與ALO/PIO組的FPG、2 h PG、HbAlc、HOMA-IR指標(biāo)均顯著下降，與PBO組比較有顯著差異(P<0.05); ALO/PIO組與ALO組比較，上述指標(biāo)下降的幅度更大(P<0.05); PBO組患者在16周后上述指標(biāo)均較前增加。PBO組與ALO/PIO組的BMI均較基線增加; ALO組患者的BMI較前下降，與ALO/PIO組相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。ALO/PIO組的HOMA-β指數(shù)較前增加, ALO組較前下降, PBO組無(wú)顯著變化, ALO/PIO組與ALO組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2、3、4。

表2 3組患者治療前后BMI及HbA1c變化比較

與PBO組比較, *P<0.05; 與ALO組比較, #P<0.05。

表3 3組患者治療前后FPG及2 h PG變化比較

與PBO組比較, *P<0.05; 與ALO組比較, #P<0.05。

表4 3組患者治療前后HOMA-β及HOMA-IR變化比較

與PBO組比較, *P<0.05; 與ALO組比較, #P<0.05。

2.3 藥物不良反應(yīng)

3組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為11.5%、42.3%、44.4%。常見的不良反應(yīng)分別為鼻咽炎、消化道癥狀、頭暈等，考慮與研究藥物相關(guān)。低血糖在3組中均有發(fā)生，但無(wú)嚴(yán)重低血糖。3組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重肝腎損害、心功能異常等嚴(yán)重不良反應(yīng)。見表5。

表5 3組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

與PBO組比較, *P<0.05。

3 討 論

目前對(duì)于T2DM尚沒有一種有效的藥物或手段能完全治愈，通過控制血糖可降低并延緩并發(fā)癥的發(fā)生。既往傳統(tǒng)的治療方法多為“階梯式療法”，這種治療模式往往忽略了T2DM的核心缺陷，對(duì)于多數(shù)患者，胰島素抵抗、β細(xì)胞功能缺陷等在病程早期并沒有得到緩解。傳統(tǒng)抗糖尿病藥物為目前T2DM 患者的主要臨床藥物，隨著對(duì)T2DM發(fā)病機(jī)制更深入、全面的了解，對(duì)于糖尿病的治療藥物研究，也從對(duì)傳統(tǒng)機(jī)制的藥物研究過渡到對(duì)具有新靶點(diǎn)和新作用機(jī)制的藥物研究。其中基于這些新靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的糖尿病治療新藥有些已上市，且獲得良好的降糖效果，如GLP-1受體激動(dòng)劑、DPP-4抑制劑及 SGLT-2抑制劑等。

DPP-4抑制劑近年來在臨床上推廣使用，阿格列汀便是DPP-4抑制劑的代表藥物之一。DPP-4抑制劑可通過抑制DPP-4對(duì)GLP-1和葡萄糖依賴促胰島素多肽(GIP)的降解來間接調(diào)節(jié)胰島素的分泌，延長(zhǎng)GLP-1和GIP的降解時(shí)間，間接促進(jìn)胰島素的合成與分泌，抑制胰島細(xì)胞凋亡[1]。湯涌等[2]對(duì)單一服用二甲雙胍、磺脲類藥物治療2型糖尿病效果不佳的患者加服西格列汀24周，結(jié)果顯示治療后患者HbAlc、FPG、2 h PG較之治療前分別下降了0.91%、1.3 mmol/L、3.8 mmol/L。傅軍等[3]對(duì)西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM患者的臨床效果進(jìn)行了Meta分析，認(rèn)為該藥物組合和TZD+二甲雙胍組合均是治療2型糖尿病的有效藥物，具有同等降低HbAlc的功效。吡格列酮作為PPARγ高度選擇性及強(qiáng)力的激動(dòng)劑可以改善脂肪細(xì)胞的胰島素敏感性降胰島素抵抗。研究[4]表明羅格列酮不刺激內(nèi)源性胰島素分泌，單一服用較少引起低血糖，與其他降糖藥合用時(shí)可略微增加低血糖發(fā)生頻率。但因TZD類藥物與體質(zhì)量增加、水腫、心力衰竭等風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)使該類藥物使用受到限制[5]。

既往關(guān)于二者的應(yīng)用多集中在對(duì)血糖的控制方面，對(duì)T2DM患者的β細(xì)胞功能改善的研究較少，且二者的聯(lián)合應(yīng)用研究在國(guó)內(nèi)也罕見報(bào)道，亟需開展臨床研究以積累更多的臨床證據(jù)。本研究中，作者發(fā)現(xiàn)ALO/PIO聯(lián)合治療與單一ALO組比較，不僅獲得了更好的血糖控制，而且有助于提高胰島β細(xì)胞功能，改善胰島素抵抗。更重要的是，二者的聯(lián)合治療與ALO單藥治療相比較，同樣具有良好的安全性與耐受性。ALO/PIO聯(lián)合治療從多種角度強(qiáng)調(diào)了T2DM的核心發(fā)病機(jī)制。首先, ALO/PIO聯(lián)合治療可以改善β細(xì)胞的功能。國(guó)外有學(xué)者研究[6]發(fā)現(xiàn), ALO/PIO聯(lián)合治療后可以提高胰島β細(xì)胞對(duì)血糖的敏感性，并且增加了空腹胰島素分泌率(ISR)。眾所周知, DPP-4抑制劑可以增加胰島β細(xì)胞的動(dòng)態(tài)和靜態(tài)指數(shù)，包括促胰島素生成指數(shù)，β細(xì)胞血糖敏感性，空腹胰島素分泌率，高糖鉗夾試驗(yàn)中的第一時(shí)相、第二時(shí)相以及精氨酸誘導(dǎo)的胰島素分泌作用[7-8]。同樣, PIO也具有改善胰島β細(xì)胞功能和阻止T2DM高危人群的病情發(fā)展[9-10]。然而，以上這些作用是直接作用于β細(xì)胞還是獲益于胰島素敏感性和血糖帶來的變化，仍然不得而知。其次, ALO/PIO聯(lián)合治療也可以促進(jìn)α細(xì)胞的功能。二者聯(lián)合治療可以降低胰高血糖素水平，從而減少肝糖原的輸出[11]。DPP4-抑制劑的短期和長(zhǎng)期治療均可以降低餐后胰高血糖素的水平，從而增加GLP1的水平，這已經(jīng)是不爭(zhēng)的事實(shí)[7, 12]。已經(jīng)有研究[6]表明, ALO/PIO聯(lián)合治療也可以顯著增加血清中GLP1的水平。再次, ALO/PIO聯(lián)合治療可以改善胰島素抵抗指數(shù)以及餐后胰島素敏感性。PIO可通過增強(qiáng)脂肪、肌肉和肝臟等組織對(duì)胰島素的敏感性，降低糖異生，改善機(jī)體糖代謝; 同時(shí)可通過減少總膽固醇和游離脂肪酸水平而減輕脂質(zhì)對(duì)胰島細(xì)胞的脂毒性作用[13-14]。此外，另一個(gè)降糖藥物聯(lián)合治療的益處是或許可以減少藥物的不良反應(yīng)，因?yàn)樗幬锏闹委焺┝康玫綔p少。對(duì)于PIO來說，因與體質(zhì)量增加、水腫、心力衰竭、膀胱癌等風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)使該類藥物使用受到限制。但是需要注意的是，這些不良反應(yīng)往往與藥物劑量相關(guān)，在使用最小有效劑量控制血糖的情況下，此類藥物應(yīng)該受到一定的重視，因?yàn)門ZD類藥物在改善血糖，阻止β細(xì)胞功能衰竭方面的作用值得肯定[15-16]。本研究發(fā)現(xiàn)ALO組患者的身體質(zhì)量指數(shù)在16周后較前顯著下降，與安慰劑組比較有顯著性差異。而ALO/PIO聯(lián)合治療組患者身體質(zhì)量指數(shù)較前增加，但與安慰劑相比較無(wú)顯著性差異。因此考慮為ALO能夠“中和”PIO的體重增加作用，從而降低TZD 藥物的副作用。

值的注意的是，在本研究中，作者發(fā)現(xiàn)ALO單一治療組在HOMA-β指數(shù)改善上作用不明顯，與安慰劑組相比較, 2組并無(wú)顯著差異。可能的解釋或許為本實(shí)驗(yàn)樣本量較少，或與患者基線血糖水平并非顯著升高有關(guān)，因?yàn)镈PP-4抑制劑的降糖作用模式為葡萄糖依賴性的[17]。正因?yàn)槿绱?，與磺脲類藥物相比，雖同為增加胰島素分泌，ALO在體內(nèi)血糖水平正常或者較低時(shí)，發(fā)揮作用較弱，不易導(dǎo)致低血糖的發(fā)生。在安全性方面，3組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。 ALO組與ALO/PIO組比較，不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著差異(P>0.05), 說明ALO在單藥和與PIO聯(lián)合治療時(shí)均具有良好的安全性與耐受性。ALO/PIO組和ALO組與安慰劑組相對(duì)比，不良事件發(fā)生率顯著上升，常見的不良反應(yīng)分別為鼻咽炎、消化道癥狀、頭暈等不適，考慮與研究藥物相關(guān)。

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Efficacy of alogliptin combined with pioglitazone in treatment of patients with type 2 diabetes and its influence on improvement of islet β cell function

YU Xin

(WardforHigh-rankingOfficials,BeijingFengtaiHospital,Beijing, 100070)

Objective To explore the efficacy of alogliptin combined with pioglitazone on treatment of patients with type 2 diabetes and its influence on improvement of islet β cell function. Methods A total of 79 T2DM patients were randomly divided into PBO group (n=26), ALO group (n=26) and ALO/PIO group (n=27). After 16 weeks of treatment, the clinical efficacy and changes of related indexes were compared. Results After 16 weeks of treatment, there were significant differences in FPG, 2 h PG, HbAlc, HOMA-IR and HOMA-β among three groups (P<0.05). Conclusion Combined ALO/PIO therapy can improve glycemic control, reduce insulin resistance and improve islet β cell function.

type 2 diabetes; alogliptin; pioglitazone; islet β cell function

2017-01-20

R 587.1

A

1672-2353(2017)09-064-05

10.7619/jcmp.201709017