微波消融在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用

劉宇　劉也夫

【摘要】 結(jié)直腸惡性腫瘤作為全球最為常見的癌癥一，其發(fā)病率逐年遞增且死亡人數(shù)居高不下。因此，如何減少結(jié)直腸惡性腫瘤的患病人數(shù)及提高患者的生存率成為目前急需解決的問題之一。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，25%的初次確診患者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)同時(shí)性肝臟轉(zhuǎn)移灶，另外75%的患者在后續(xù)的治療過程中約有20%發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移灶。國際上公認(rèn)的根治結(jié)直腸惡性腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移（colorectal liver metastases，CRLM）灶金標(biāo)準(zhǔn)為開腹手術(shù)，然而僅有20%左右的患者適合行肝轉(zhuǎn)移灶切除。目前，熱消融治療在臨床上的應(yīng)用逐年增加，得到了結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的認(rèn)可。本文對(duì)近年來結(jié)直腸惡性腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移患者微波消融治療的研究現(xiàn)狀進(jìn)行系統(tǒng)綜述。

【關(guān)鍵詞】 結(jié)直腸癌； 肝轉(zhuǎn)移； 微波消融

Application of Microwave Ablation in Liver Metastasis of Colorectal Cancer/LIU Yu，LIU Ye-fu.//Medical Innovation of China，2017，14（14）：134-138

【Abstract】 Colorectal cancer is one of the most common cancers in the world，and its incidence is increasing year by year and the number of deaths is high.Therefore，how to reduce the number of patients with colorectal cancer and improve the survival rate of patients has become one of the urgent problems to be solved.Data show that 25% of patients with initial diagnosis of liver metastases have been found at the same time，another 75% of patients in the follow-up treatment of about 20% of the liver metastases.Internationally accepted radical resection of colorectal cancer liver metastases（colorectal liver metastases，CRLM） gold standard for open surgery，but only about 20% of patients with liver metastases resection.At present，the application of thermal ablation therapy in the clinical year by year，get the recognition of colorectal cancer patients with liver metastases.In this paper，the recent research status of microwave ablation in patients with colorectal cancer with liver metastasis is reviewed.

【Key words】 Colorectal cancer； Liver metastasis； Microwave ablation

First-authors address：Dalian Medical University，Dalian 116044，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.14.036

近年來，結(jié)直腸癌的發(fā)病率逐年遞增[1]。相關(guān)資料表明，在全部確診的結(jié)直腸癌患者中，有超過50%的患者同時(shí)被發(fā)現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移[2]。如果對(duì)肝轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行手術(shù)切除治療，其5年生存率能夠達(dá)到30%～50%[3]。然而，超過80%的患者失去了手術(shù)的機(jī)會(huì)。所以，尋求一種可操作性強(qiáng)且治療效果與手術(shù)切除相當(dāng)?shù)奶娲委煶蔀楸匾?。微波消融技術(shù)為近年來應(yīng)用較為廣泛的腫瘤毀損方法[4]，其能在一定程度上有效的毀損腫瘤組織，達(dá)到與手術(shù)相當(dāng)?shù)闹委熜Ч１疚膶?duì)微波消融治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶的有效性、安全性及并發(fā)癥進(jìn)行論述，并對(duì)其在臨床中的應(yīng)用進(jìn)行展望。

1 微波消融治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的原理

微波消融最初于1970年由Tabuse應(yīng)用于肝部分切除后的止血。近年來，隨診診療思維的改變，其被逐漸應(yīng)用于肝臟原發(fā)及繼發(fā)惡性腫瘤的治療。通過輻射電極將電磁波能量傳入組織，并在輻射電極周圍達(dá)到一定的輻射場覆蓋范圍，組織中的極性分子和帶電離子在微波交變電場中相互摩擦進(jìn)而引起生物體致熱效應(yīng)，而這種高溫的產(chǎn)生依賴于作為偶極分子的水分子不停地高速翻轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)摩擦產(chǎn)生[5]。利用微波對(duì)含水組織具有加熱速、效率高的優(yōu)點(diǎn)，短時(shí)間內(nèi)在局部組織產(chǎn)生高溫，從而利用腫瘤具有不耐高溫的特點(diǎn)使其發(fā)生不可逆性凝固性壞死。

2 微波消融治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶的臨床應(yīng)用

近年來，隨著研究的深入，微波消融在結(jié)直腸惡性腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移灶中的應(yīng)用日益廣泛。早在2000年，關(guān)于微波消融與手術(shù)切除治療結(jié)直腸惡性腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移灶的對(duì)比就有相關(guān)研究。Shibata等[6]根據(jù)手術(shù)方式的不同，將30例結(jié)直腸惡性腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移患者隨機(jī)分成兩組，分別行微波消融治療和手術(shù)切除治療，對(duì)比兩組12、24、36個(gè)月累積生存率、平均存活時(shí)間及術(shù)中出血量多少。結(jié)果顯示，微波消融組與手術(shù)切除12、24、36個(gè)月累積生存率分別為71%、57%、14%，69%、56%、23%，微波消融組以27個(gè)月的平均生存時(shí)間稍長于手術(shù)切除組的25個(gè)月，術(shù)中失血量方面，微波組以360 mL遠(yuǎn)低于手術(shù)切除組的960 mL。該研究充分說明了微波消融在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶治療方面是十分可行的，而對(duì)于那些存在開刀手術(shù)切除禁忌證的患者來說，無疑為其提供了新的根治性治療手段。

對(duì)于微波消融處理結(jié)直腸惡性腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移的大樣本研究較少，2013年Groeschl等[7]將198例結(jié)直腸惡性腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移患者納入研究。198例患者共403個(gè)肝轉(zhuǎn)移灶，轉(zhuǎn)移灶最大徑中位數(shù)為2 cm，均行微波消融處理。結(jié)果顯示，完全消融率為97.5%，術(shù)后復(fù)發(fā)率5.2%，3、5年無瘤生存率分別為34%、9%，中位無瘤生存時(shí)間為24.5個(gè)月，3、5年累積生存率分別為45%、17%，中位生存時(shí)間32.1個(gè)月。因此，微波消融在處理結(jié)直腸惡性腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移灶過程中是行之有效的。許世磊等[8]在結(jié)直腸惡性腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移臟微波消融方面的相應(yīng)研究同樣也證實(shí)了微波消融的有效性。其對(duì)42例結(jié)直腸惡性腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移患者行微波消融治療，并對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果顯示，患者的12、36、60個(gè)月無瘤生存率及累積生存率分別為86.4%、88.3%，54.6%、72.5%，16.2%、21.7%，中位無瘤存活時(shí)間及中位存活時(shí)間分別是19、20.5個(gè)月。

對(duì)于一部分位置特殊的肝轉(zhuǎn)移灶，單純的經(jīng)皮微波消融很難將腫瘤完全損毀，甚至容易造成周圍臟器的損傷，針對(duì)這一問題，腹腔鏡聯(lián)合微波消融漸漸進(jìn)入人們視線，對(duì)于其的研究也日益增多[9-10]。2008年Jagad等[11]對(duì)微波消融聯(lián)合腹腔鏡治療結(jié)直腸癌患者進(jìn)行了研究分析，共納入57例患者。術(shù)后表明，患者中位存活時(shí)間為22.6個(gè)月，并且未發(fā)生危及生命的嚴(yán)重副反應(yīng)，僅有4例出現(xiàn)了肝膿腫，并且2例自行吸收，剩余2例經(jīng)過對(duì)癥治療也順利恢復(fù)。腹腔鏡微波消融解決了拓寬了微波消融的應(yīng)用范圍，并且避免了因開腹手術(shù)給患者帶來的痛苦，以及大大縮短了患者的住院時(shí)間，降低了患者住院期間的花費(fèi)。Seki等[12]關(guān)于完全經(jīng)皮微波消融治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的研究表明，患者的中位生存期能夠達(dá)到24.2個(gè)月。在全部完全消融的病例中，未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)。在不全消融的病例中，2例發(fā)生了原位復(fù)發(fā)，經(jīng)過補(bǔ)充消融后轉(zhuǎn)移灶毀損完全。經(jīng)皮微波消融在處理結(jié)直腸惡性腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移灶方面經(jīng)濟(jì)、微創(chuàng)、有效，治療效果與手術(shù)切除治療效果相當(dāng)。

微波消融能否同手術(shù)切除一樣，成為晚期結(jié)直腸惡性腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移治療的首選，逐漸成為醫(yī)務(wù)工作者研究的重點(diǎn)[13-17]。轉(zhuǎn)移灶大小對(duì)于消融效果影響方面，朱衛(wèi)華等[18]曾進(jìn)行相關(guān)研究。研究以結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶大小為分組標(biāo)準(zhǔn)，將24例患者分為兩組，并對(duì)其消融結(jié)果進(jìn)行研究分析。結(jié)果顯示，3 cm以下病灶的完全消融率明顯高于3 cm以上的病灶，可見轉(zhuǎn)移灶的大小對(duì)于治療效果有顯著的影響。12、24、36個(gè)月累積生存率分別為83.3%、54.3%、23.3%。對(duì)于結(jié)直腸惡性腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移行微波消融聯(lián)合手術(shù)切除治療效果方面的對(duì)比，Stattner等[19]對(duì)43例患者進(jìn)行研究。根據(jù)處理手段的不同進(jìn)行分組，微波消融組和聯(lián)合組分別為15、28例。研究結(jié)果顯示，兩組術(shù)后復(fù)發(fā)率分別為7.1%、2.4%，兩組1、3年累積生存率分別為90%、36%，兩組1、3年無瘤生存率分別為24%、8%，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。因次，微波消融在結(jié)直腸惡性腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移患者的治療中是微創(chuàng)、有效的。并且由于微波消融較大的消融碳化范圍，使其術(shù)后復(fù)發(fā)率相較其他熱消融治療手段低[20-24]。

相關(guān)研究還表明，對(duì)于直徑小于3 cm的肝轉(zhuǎn)移灶，微波消融術(shù)后復(fù)發(fā)率僅有3.6%，而手術(shù)切除術(shù)后復(fù)發(fā)率卻達(dá)到了9%[25]，雖然不除外病例選擇等諸多方面因素的影響，但這一結(jié)果還是在一定程度上說明了微波消融治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶的有效性。

3 微波消融的安全性及術(shù)后并發(fā)癥

相對(duì)與手術(shù)切除治療，微波消融的治療方式?jīng)Q定了其較高的安全性及較低的并發(fā)癥發(fā)生率。肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除后并發(fā)癥很多，由于肝功能受損所帶來的轉(zhuǎn)氨酶升高、凝血功能異常、低蛋白血癥、腹腔積液及肝性腦病，以及術(shù)中周圍臟器損傷、腹腔出血、膽道損傷等，這些并發(fā)癥多需要術(shù)后長期恢復(fù)治療。而作為微創(chuàng)治療手段之一的微波消融，也同樣會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的并發(fā)癥。較為常見的是被稱為“迷走反射綜合征”的反應(yīng)，患者常常表現(xiàn)為間斷低熱、出汗增加、肝區(qū)隱痛等。出現(xiàn)上述癥狀的患者，多數(shù)在對(duì)癥治療后恢復(fù)正常。當(dāng)然，微波消融偶爾也會(huì)出現(xiàn)一些嚴(yán)重并發(fā)癥，如腹腔出血、空腔臟器穿孔等，一旦發(fā)生，如不進(jìn)行積極有效的治療，患者可能存在死亡風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)于微波消融治療相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率及種類Livraghi等[26]曾經(jīng)做過相關(guān)研究，研究對(duì)象為187例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，對(duì)他們均進(jìn)行微波消融治療，記錄比較術(shù)后并發(fā)癥種類及各并發(fā)癥數(shù)量。結(jié)果顯示，187例患者中，181例出現(xiàn)了輕度并發(fā)癥，6例出現(xiàn)了較為嚴(yán)重并發(fā)癥，未出現(xiàn)死亡病例。6例較為嚴(yán)重的并發(fā)癥分別為腹腔內(nèi)出血、膽道狹窄、腫瘤種植、胸腔積液、肝臟膿腫、皮膚穿刺點(diǎn)膿腫。發(fā)生胸腔積液的患者，考慮是由于腫瘤位于近膈頂部，消融過程中熱量傳導(dǎo)，損傷膈肌，出現(xiàn)胸膜腔反應(yīng)性積液，短期內(nèi)自行吸收。膽道狹窄患者，根據(jù)術(shù)后膽道造影結(jié)果顯示，膽道變異，術(shù)中未充分重視，經(jīng)過激素及相應(yīng)對(duì)癥治療，順利出院。2例膿腫患者，均為糖尿病患者，術(shù)后在血糖控制方面不是十分嚴(yán)格，分別經(jīng)過穿刺引流均順利康復(fù)。腫瘤針道轉(zhuǎn)移者，由于其微波消融前進(jìn)行了穿刺取病理，考慮穿刺針道與微波消融針道不一致造成。而腹腔出血患者考慮為凝血功能差所致，經(jīng)過止血、補(bǔ)充凝血因子治療后恢復(fù)。

Stattner等[19]對(duì)26例結(jié)直腸惡性腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移患者行微波消融治療，術(shù)后對(duì)患者出現(xiàn)的各種并發(fā)癥進(jìn)行研究分析。研究表明，術(shù)后最常見并發(fā)癥為發(fā)熱及腹痛，26例患者均出現(xiàn)，嚴(yán)重并發(fā)癥為膽汁瘤、肝臟膿腫、十二指腸穿孔、急性腹膜炎，分別為2、1、1、1例。在生存期方面，Bhardwaj等[27]曾對(duì)31例失去根治性切除機(jī)會(huì)的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行研究分析。31例患者均行微波消融治療，結(jié)果顯示中位生存期達(dá)到29個(gè)月，36個(gè)月累積生存率為40%。意大利多中心回顧性研究表明，736例行微波消融的肝腫瘤患者，其并發(fā)癥發(fā)生率僅為2.9%，并且沒有相關(guān)死亡病例[28]，充分說明微波消融治療是一種安全的、適應(yīng)范圍廣泛的治療手段。近年來，因心臟相關(guān)疾病植入起搏器的患者日益增多，而熱消融技術(shù)對(duì)于這些患者血流動(dòng)力學(xué)能否造成嚴(yán)重影響，研究表明，對(duì)靠近心包的肝左外葉轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行消融過程中，患者出現(xiàn)一過性房性早搏，但很快消失，并未造成嚴(yán)重的血流動(dòng)力學(xué)改變[29]。目前，相關(guān)資料顯示，微波消融處理結(jié)直腸惡性腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移灶過程中微創(chuàng)、有效，近期療效可[30]，但對(duì)于其在結(jié)直腸惡性腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移灶治療中的遠(yuǎn)期療效尚無相關(guān)證據(jù)證實(shí)，仍需要進(jìn)行探索分析 。

4 微波消融治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶展望

目前，微波消融治療在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用，證明了其優(yōu)良的療效及較高的安全性。微波消融相比較其他消融技術(shù)具有各種潛在優(yōu)勢，比如相對(duì)于射頻消融來說，其幾乎不受熱沉降效應(yīng)的影響，從而保證了腫瘤組織的完全損毀，顯著降低了局部復(fù)發(fā)率[31-32]。在近期療效方面，微波消融治療能夠有效地滅活轉(zhuǎn)移灶、減輕患者的腫瘤負(fù)荷，使結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者顯著獲益，而在長期療效方面，尚無相關(guān)臨床研究，需進(jìn)行探索分析。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶微波消融治療常見的并發(fā)癥有出血、膽漏、肝功能衰竭、胃腸道損傷等[33]，多因術(shù)后引流不暢造成。出血、膽漏、肝功能衰竭、胃腸道損傷等并發(fā)癥發(fā)生率已明顯降低，無治療相關(guān)死亡病例。

對(duì)于結(jié)直腸癌患者，雖然進(jìn)行了根治性手術(shù)治療或微波消融治療，但由于惡性腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的生物學(xué)特性，很多患者在短期內(nèi)出現(xiàn)新發(fā)肝轉(zhuǎn)移灶或因局部切除不凈造成原位復(fù)發(fā)，內(nèi)科及其他輔助治療不能控制腫瘤進(jìn)展的情況下，難免需要再次外科治療。開腹肝轉(zhuǎn)移灶切除手術(shù)，在首次人體解剖結(jié)構(gòu)正常情況下，不需要考慮腹腔粘連以及正常組織結(jié)構(gòu)改變這方面的問題，而當(dāng)進(jìn)行第二次甚至多次手術(shù)時(shí)，就不得不面對(duì)腹腔粘連的問題，嚴(yán)重的腹腔粘連甚至無法游離至肝臟組織，有時(shí)即使能夠游離出肝臟，充分暴露出轉(zhuǎn)移灶部位，也會(huì)造成不同程度的周圍臟器損傷，例如結(jié)腸破裂、膈肌缺損等，這對(duì)于患者的預(yù)后會(huì)造成嚴(yán)重的影響。而經(jīng)皮微波消融因其不需要進(jìn)入腹腔，僅僅是在影像學(xué)引導(dǎo)下進(jìn)行操作，并且能夠?qū)嵤┯^察手術(shù)的進(jìn)展，大大減小了手術(shù)造成的副損傷，并且其初次治療不影響其下次甚至反復(fù)治療的開展，體現(xiàn)出其能夠反復(fù)多次進(jìn)行病灶治療的優(yōu)勢[34]。這對(duì)于肝臟再次復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶的患者來說，無疑為其提供了獲得長期存活的手段。

任何治療手段都不會(huì)只有其好的一面，都會(huì)或多或少存在短板。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者在接受微波消融治療的過程中，能夠取得較好的腫瘤滅活效果，但其依然存在不足之處。首先，微波消融其毀損范圍是一個(gè)半徑約為5 cm的球形，而這對(duì)于一般規(guī)則的轉(zhuǎn)移灶來說已經(jīng)足夠?qū)⑵涓采w毀損，但是臨床上發(fā)現(xiàn)很多轉(zhuǎn)移灶形狀不規(guī)則，例如長條形肝轉(zhuǎn)移灶，一次消融可能無法完全滅活腫瘤組織，為達(dá)到根治性治療目的，必然需要反復(fù)多次進(jìn)行微波消融，以覆蓋腫瘤組織，而這無形中延長了手術(shù)時(shí)間，加重了患者術(shù)中損傷，延長了患者術(shù)后恢復(fù)時(shí)間。其次，對(duì)于一些轉(zhuǎn)移灶位于大血管附近的患者來說，血流造成了熱量的流失，不能達(dá)到完全損毀的目的；再者，為了避免重要血管的損傷，不得不降低微波消融功率，這也增加了腫瘤復(fù)發(fā)的可能。

近年來，隨著結(jié)直腸癌治療理念的改變，多種治療手段聯(lián)合治療逐漸應(yīng)用于臨床患者的治療，其較單一手段的處理有效性更為顯著，毒副作用的出現(xiàn)率更低，為延長結(jié)直腸惡性腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移患者生存期提供了新的手段。肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)常常被用于中晚期肝臟惡性腫瘤的姑息性治療，其作用原理為既避免了化療藥物對(duì)全身其他臟器的毒副作用，使化療藥物在轉(zhuǎn)移灶中聚集，提高了化療藥物的局部濃度，利用栓塞劑閉塞腫瘤供血?jiǎng)用}，使腫瘤組織缺血壞死，從而實(shí)現(xiàn)滅活腫瘤的目的。介入栓塞治療不僅具有直接毀損腫瘤組織的作用，而且其也能聯(lián)合微波消融對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行治療，且能達(dá)到較單一處理更優(yōu)的療效。因?yàn)榻槿胨ㄈ委熃Y(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移可以最大程度的利用組織缺血和炎癥反應(yīng)，使轉(zhuǎn)移灶局限并且限制了消融過程中熱量的散失，提高了消融效率，并且經(jīng)過化療栓塞的轉(zhuǎn)移灶對(duì)于熱量的耐受性顯著下降，從而提高了微波消融的治療效果。作為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移局部治療手段之一的微波消融，僅僅能夠?qū)δ壳坝跋駥W(xué)所能發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行治療，而結(jié)直腸癌確是一種全身性疾病，如果不進(jìn)行全身治療，其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移必將短期內(nèi)發(fā)生。

因此，探索微波消融與化療、生物治療及基因治療等多種全身治療手段的聯(lián)合治療成為了目前熱點(diǎn)。聯(lián)合微波消融治療的全身系統(tǒng)性治療將逐漸替代單一的處理方式，為結(jié)直腸惡性腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移患者減輕腫瘤負(fù)荷、延緩腫瘤細(xì)胞全身遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、提高轉(zhuǎn)移灶療效從而提高結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者生存質(zhì)量、延長生存時(shí)間。

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（收稿日期：2017-04-06） （本文編輯：程旭然）