杜仲化學成分及藥理作用研究進展

張帥男++李煦照

【摘要】對杜仲的化學成分和藥理作用進行綜述。在體內和體外實驗中，杜仲的藥理作用主要表現在抗高血壓、高血糖、糖尿病、肥胖、骨質疏松癥、阿爾茲海默癥、衰老和性功能低下等。目前發(fā)現的杜仲化學成分共有70種化合物，包括27種木質素、6種環(huán)烯醚萜、13種酚類、9種甾體和萜類、8種黃酮和7種其他化合物。但這些化合物的潛在活性和潛在毒性以及作用機制尚未明晰，仍需通過系統生物學和系統毒理學方法對其進行挖掘和篩選。

【關鍵詞】杜仲；化學成分；藥理作用

【中圖分類號】R2855【文獻標志碼】 A【文章編號】1007-8517（2017）10-0056-06

The Research Review of the Components and Pharmacological Action of the Bark of Eucommia ulmoides Oliv.

ZHANG ShuainanLI Xuzhao*

Pharmacy Schoolof Guiyang University of Chinese Medicine， Guiyang 550025，China

Abstract：This article reviewed the components and pharmacological action of the bark of Eucommia ulmoides Oliv.（EO）. In modern pharmacological studies， in vivo and in vitro， Eucommia ulmoides has showed treatment effect on hypertension， hyperglycemia， diabetes， obesity， osteoporosis， Alzheimer's disease， aging， and sexual dysfunction and so on. There are 70 components have been isolated and identified from EO bark， including 27 lignans， 6 iridoids， 13 phenolics， 6 steroids， 3 terpenoids， 8 flavonoids and 7 other compounds. However， the potential activities and toxicity of these compounds and mechanism are not been clarified and need to be developed and screened by system biology and system toxicology research method.

Keywords：Bark of Eucommia ulmoides Oliv.；Compounds； Pharmacological Action

杜仲（Eucommia ulmoides Oliv.）是杜仲科杜仲屬多年生落葉喬木，其藥材是杜仲樹的干燥樹皮。杜仲具有補肝腎、強筋骨、安胎的功效，用于肝腎不足、腰膝酸痛、筋骨無力、頭暈目眩、妊娠漏血、胎動不安[1]。杜仲單獨用藥或組方用藥能夠治療陽痿、遺精、早泄、健忘、骨質疏松癥、更年期綜合征、高血壓、類風濕性關節(jié)炎、腰痛、坐骨神經痛、膝蓋痛、腎臟缺乏性疼痛、骨折和關節(jié)疾病等。藥理學研究發(fā)現，杜仲化學成分對高血壓、高血糖、糖尿病、肥胖、骨質疏松癥、阿爾茲海默癥、衰老和性功能低下等均有藥理活性[2]?，F將杜仲的化學成分和藥理作用，綜述如下。

1杜仲的化學成分

目前相關研究已從杜仲中分離得到了70種化合物，包括27種木質素、6種環(huán)烯醚萜、13種酚類、9種甾體和萜類、8種黃酮和7種其他化合物。見表1。

11木脂素類木脂素及其衍生物是杜仲的主要成分。據統計，從杜仲中已分離出27種木脂素，包括雙環(huán)氧木脂素（1-15）、單環(huán)氧木脂素（16-20）、新木脂素（21-25）、倍半木脂素（26-27）。

12環(huán)烯醚萜類杜仲的另一種主要成分是環(huán)烯醚萜類。目前已有6種環(huán)烯醚萜類成分從杜仲中提取并鑒定出來。在這些化學成分中京尼平苷酸在體內和體外實驗中已經證實其具有多種生物活性[2-7]。

13酚類酚類成分具有抗氧化、抗突變、抗炎和抗癌活性。據統計，從杜仲中已分離并鑒定出13種酚類成分（34-46）。在這些成分中，綠原酸具有保護神經的作用[2]，也是評價杜仲提取物和制劑質量的重要指標。

14甾體和萜類在杜仲中僅發(fā)現并純化了9種甾體（47-52）和萜類（53-55）。目前，在杜仲中已分離出β-谷甾醇、胡蘿卜苷、杜仲丙烯醇、betalin、白樺脂酸、杜仲二醇、地黃酸C、1， 4α， 5， 7α-tetrahydro-7-hydroxymethylcyclopenta [c] pyran-4-carboxylic methyl ester[8]。

15黃酮類黃酮類成分是自然界中非常普遍的次生代謝產物。目前，從杜仲中已經提鑒定出了山槲皮素、蘆丁、槲皮素3-O-半乳糖苷、quercetin 3-O-α-L-arabino-pyranosyl-（1-2）-β-D-glucopyranoside、異槲皮素等。

16其他成分杜仲中還含有多糖、氨基酸、脂肪酸、Cutta-percha、微量元素等。如杜仲多糖A和杜仲多糖B，Ethylglucopyranoside、noetaeosanoic acid、tetraeosanoie-2， 3-dihydroxy-propylester、（αR）-α-O-β-D-glucopyranosyl-4，2′，4′-trihydroxy-dihydrochalcone、4，2′，4′-trihy-droxychalcone、（αR）-α，4，2′，4′-tetrahydroxy-dihydrochalcone[9-12]

2藥理作用

杜仲具有多種藥理作用，可用于治療陽痿、高血壓、高血脂、糖尿病、肥胖、關節(jié)炎、阿爾茨海默病等。

21抗高血壓通過體內和體外藥理實驗發(fā)現，杜仲中的木脂素和提取物具有抗高血壓的作用。其機制是通過抑制cAMP、鈣離子內流、調控NO含量、腎上腺素-血管緊張素系統、舒張血管、增加冠脈血流量來產生降壓作用。杜仲中槲皮素、蘆丁、山柰酚等化學成分作用于 C3、BDKR B2、CA1 疾病靶點可產生對高血壓的治療、調節(jié)、預防作用。通過構建整體網絡，發(fā)現杜仲抗高血壓的3條主要途徑是通過抑制血管重塑過程改善高血壓的惡化病情、影響與原發(fā)性高血壓發(fā)病有關的多態(tài)性遺傳基因的活性、抑制碳酸酐酶活性維持機體滲透壓[36]。槲皮素是杜仲中主要的降壓成分。槲皮素根據濃度高低的不同，其降壓機制也不同。在低濃度時，槲皮素的舒張血管作用具有內皮依賴性，通過促進內皮細胞釋放NO從而舒張血管；在高濃度時，槲皮素通過抑制血管平滑肌細胞的Ca2+通道等途徑舒張血管。羅麗芳等[37]研究發(fā)現，杜仲木脂素可以顯著降低血漿一氧化氮水平，降低血漿中腎上腺素活性和血管緊張素水平，快速松弛腸系膜動脈，從而降低自發(fā)性高血壓小鼠的血壓。

22降血脂杜仲中綠原酸是降血脂的主要成分。王建輝等[39]發(fā)現杜仲綠原酸可以顯著降低小鼠血清TC、TG、LDL-C水平、動脈硬化指數和冠心指數，肝臟TC、TG含量顯著降低，血清和肝臟中MDA下調、抗氧化酶活性增加。

23抗糖尿病研究發(fā)現杜仲多糖對四氧嘧啶所致的糖尿病小鼠有一定的治療作用。劉國榮等[40]發(fā)現，杜仲多糖能有效降低四氧嘧啶致糖尿病小鼠的血糖，相對于模型組，杜仲多糖組的血糖明顯降低，胸腺指數和脾臟指數明顯增高，MDA和NO降低，SOD和NOS升高。金玲[41]研究發(fā)現，杜仲中的提取物能夠顯著地增加脂肪細胞中葡萄糖的轉運情況和消耗情況，在脂肪細胞的作用過程中有很強的降糖作用。

24抗骨質疏松杜仲可以防治大鼠去勢和維甲酸引起的骨質疏松癥[42]。杜仲總黃酮可以促進骨鈣素、骨保護素mRNA和護骨素蛋白的表達、但不能顯著地促進成骨細胞合成I型膠原蛋白[43-45]。杜仲木脂素能顯著促進大鼠原代成骨細胞骨細胞素的表達，抑制核因子κB受體激活因子配體的表達，從而調節(jié)破骨細胞功能，抑制骨吸收，促進骨形成[46]。

25抗炎和抗菌杜仲皮提取物具有抑制COX-2（IC50=992μg/mL）的作用。杜仲提取物（01和05mg/mL）可抑制LPS誘導的炎癥大鼠的胸腺巨噬細胞中TNF-α、IL-6、COX-2、PGE和NO的表達[47]。杜仲的95%乙醇提取物（01mg/mL和1mg/mL）具有抗鮑氏不動桿菌、金黃色葡萄球菌和真菌（煙曲霉菌）的作用[48]。

26神經保護杜仲提取物具有治療神經退行性病變的潛在治療作用，比如阿爾茨海默氏癥。杜仲水提物對Aβ（25-35）誘導的學習和記憶障礙小鼠有神經保護作用。在體內實驗中，杜仲水提物可以改善記憶缺陷小鼠在Y迷宮中的行為和避暗實驗中的分步延時時間。另外，杜仲水提物減少了認知缺陷小鼠在Morris水迷宮中的逃避潛伏期。杜仲水提物（20mg/kg）具有明顯抑制海馬區(qū)和前額葉中AChE的活性，并呈現劑量依賴性[49]。

27抗氧化杜仲水提物具有降低對細胞的氧化損傷和增加細胞存活率的作用，并具有劑量依賴性。另外，杜仲水提物具有明顯降低H2O2誘導的MC3T3E1細胞中caspases 3、6、7和9的表達。實驗表明，杜仲水提取物對多種細胞具有抗氧化保護作用[50]。在Ⅱ型糖尿病中，杜仲水提物體現出了明顯的抗氧化活性，可增強紅細胞超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶的活性，可降低紅細胞、肝、腎中過氧化氫和脂類過氧化物的含量[51]。

28其他藥理作用有研究對糖尿病大鼠進行連續(xù)四周灌胃杜仲提取物（劑量400mg/kg）后發(fā)現，陰莖中nNOS表達明顯增加，勃起功能發(fā)生了明顯的改善[52]。在體外實驗中發(fā)現，用70%的杜仲乙醇提取物（濃度150μg/mL）孵育人早幼粒淋巴HL-60細胞系24h后，可通過增強caspase-3的活性導致其死亡[53]。通過Bacille-Calmette-Guerin和脂多糖對小鼠進行免疫性肝損傷后，采用杜仲乙醇提取物（4095、8190、16380mg/kg）灌胃給藥，每天1次，連續(xù)給藥10d。發(fā)現其顯著降低了小鼠血清中ALT和AST的水平，并且提高了SOD和GSH的活性[54]。杜仲多糖口服劑量50、100、200mg/kg，可以使環(huán)磷酰胺導致的體重、胸腺指數、腹腔巨噬細胞吞噬率和吞噬細胞指數下降速度減慢。杜仲多糖可以提高免疫抑制小鼠模型的胸腺指數和增加腹腔巨噬細胞吞噬率和吞噬指數[55，56]。杜仲多糖對兔心肌缺血再灌注模型有良好的保護作用。通過實驗發(fā)現，心肌缺血再灌注組家兔 SOD 活性降低、MDA 的量增高明顯，說明體內脂質過氧化反應比較強烈，細胞膜、線粒體膜和磷脂膜等受到嚴重損傷，器宮損害程度較重，而杜仲多糖有抗氧化及對網狀內皮系統有活化作用，增強機體非特異免疫功能[57]。

3小結與展望

杜仲是我國傳統的名貴中藥，具有抗高血壓、高血糖、糖尿病、肥胖、骨質疏松癥、阿爾茲海默癥、衰老和性功能低下等多種藥理作用[1]。杜仲的化學成分中，已發(fā)現了70種化合物，包括27種木質素、6種環(huán)烯醚萜、13種酚類、9種甾體和萜類、8種黃酮和7種其他化合物。但是，目前的藥理作用研究大部分是基于杜仲提取物，其藥效成分和作用機制尚未完全明確。且其具有的潛在活性和潛在毒性的成分尚未明晰，今后仍需通過系統生物學和系統毒理學的研究進行進一步的挖掘和篩選。

參考文獻

[1]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典[M].一部.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2015：165.

[2]He XR， Wang JH， Li MX， et al. Eucommia ulmoides Oliv.：Ethnopharmacology， phytochemistry and pharmacology of an important traditional Chinese medicine [J]. Journal of Ethnopharmacology， 2014（151）：78-92.

[3]Li Y， Sato T， Metori K， et al. The promoting effects of geniposidic acid and aucubin in Eucommia ulmoides Oliv. leaves on collagen synthesis [J]. Biol. Pharm. Bull， 1998（21）：1306-1310.

[4]Bermejo BP. Effects of some iridoids from plant origin on arachidonic acid metabolism in cellular systems [J]. Planta Med， 2000（66）：324-328.

[5]Takeshi D， Sanei N， Yoshihisa N. Constituents and pharmacological effects of Eucommia and Siberian ginseng [J]. Acta Pharmacol. Sin， 2001（22）：1057-1070.

[6]Ho JN， Lee YH， Lee YD， et al. Inhibitory effect of aucubin isolated from Eucommia ulmoides Oliv. against UVB-induced matrix metalloproteinase-1 production in human skin fibroblasts [J]. Biosci Biotechnol Biochem，2005（69）：2227-2231.

[7]Hirata T， Kobayashi T， Wada A， et al. Anti-obesity compounds in green leaves of Eucommia ulmoides Oliv. Bioorg [J]. Med. Chem. Lett， 2011（21）：1786-1791.

[8]Hua HM， Yin HQ， Li BQ， et al. Study on the constituents of the bark of Eucommia ulmoides [J]. Mol. Plant Breed， 2003（1）：801-803.

[9]Tomoda M， Gonda R， Shimizu N. A reticuloendothelial system-activating glycan from the barks of Eucommia ulmoides [J]. Phytochemistry， 1990（29）：3091-3094.

[10]Cheng J， Zhao YY， Cui YX， et al. Studies on flavonoids from leaves of Eucommia ulmoides Oliv [J]. China J. Chin. Mater. Med， 2000（25）：284-286.

[11]Sun YR， Zong JX， Wu SG. Studies on chemical constituents from Eucommia ulmoides Oliv [J]. J. Chin. Med. Mater， 2004（27）：33-35.

[12]Yao LN. Studies on the Chemical Constituents of Eucommia ulmoides Oliv[D]. TianJin University， 2010.

[13]Deyama T. The constituents of Eucommia ulmoides Oliv. I. Isolation of（+）-Medioresinol di-O-β-D-glucopyraLnoside [J]. Chem. Pharm. Bull， 1983（31）：2993-2997.

[14]Deyama T， Ikawa T， Nishibe S. The Constituents of Eucommia ulmoides Oliv. II. Isolation and structures of three new lignan glycosides [J]. Chem. Pharm. Bull， 1985（33）：3651-3657.

[15]Deyama T， Ikawa T， Kitagawa S， et al. The Constituents of Eucommia ulmoides Oliv. V. Isolation of dihydroxydehydrodiconiferyl alcohol isomers and phenolic compounds [J]. Chem. Pharm. Bull， 1987（35）：1785-1789.

[16]Shi SY， Peng MJ， Zhang YP， et al. Combination of preparative HPLC and HSCCC methods to separate phosphodiesterase inhibitors from Eucommia ulmoides Oliv. bark guided by ultrafiltration-based ligand screening [J]. Anal. Bioanal. Chem， 2013（405）：4213-4223.

[17]Sih CJ， Ravikumar PR， Huang FC， et al， Whitelock H.（+）-Pinor esinol di-O-β-D-glucopyranoside was reported to be the majior antihypertensive principle of Eucommia ulmoides Oliv [J]. J. Am. Chem， 1976， Soc. 98：5412-5413.

[18]Deyama T， Ikawa T， Kitagawa S， et al. The Constituents of Eucommia ulmoides Oliv. III. Isolation and structure of a new lignan glycoside [J]. Chem. Pharm. Bull， 1986（34）：523-527.

[19]Deyama T， Ikawa T， Kitagawa S. The constituents of Eucommia ulmoides Oliv. IV. isolation of a new sesquilignan glycoside and iridoids [J]. Chem. Pharm. Bull， 1986（34）：4933-4938.

[20]Shimoyamo A， Yamadaki M， Nakazawa Y. Constituents of the leaf of Eucommia ulmoides Oliv [J]. Shoyakugzku Zasshi， 1993（47）：56.

[21]Deyama T， Ikawa T， Kitagawa S， et al. The constituents of Eucommia ulmoides Oliv. VI. Isolation of a new sesquilignan and neolignan glycosides [J]. Chem. Pharm. Bull， 1987（35）：1803-1807.

[22]Takamura C， Hirata T， Yamaguchi Y， et al. Studies on the chemical constituents of green leaves of Eucommia ulmoides Oliv [J]. J. Nat. Med， 2007（61）：220-221.

[23]Li D， Wang HL， Chen JM. The chemical constituents of Eucommia ulmoides Oliv [J]. Chin. Bull. Botany，1986（28）：528-534.

[24]Zhang Y， Peng M， Liu L， et al. Screening， identification， and potential interaction of active compounds from Eucommia ulmoides Oliv. leaves binding with bovine serum albumin [J]. J. Agric. Food Chem， 2012（60）：3119-3125.

[25]Sun YR， Zong JX， Wu SG. Studies on chemical constituents from Eucommia ulmoides Oliv [J]. J. Chin. Med. Mater， 2004（27）：33-35.

[26]Chen CJ， Shen S， Xiao TS， et al. Chemical constituents from the bark of Eucommia ulmoides [J]. Asia-Pac. Tradit Med.， 2012（8）：25-26.

[27]Xu JW， Li D， Zhao P. The constituents of Eucommia ulmoides Oliv [J]. Bull. Boanty， 1989（31）：132.

[28]Horri Z， Ozaki Y， Nagao K. Ulmoprenol， a new type C30-Polyprenoid from Eucommia ulmoides Oliv [J]. Tetrahedron Lett， 1978（50）：5015.

[29]Hua HM， Yin HQ， Li BQ. Pei YH. Study on the constituents of the bark of Eucommia ulmoides [J]. Mol. Plant Breed， 2003（1）：801-803.

[30]Wang JX， Hao XH， Lei HM，et al. Study on the constituents of the bark of Eucommia ulmoides Oliv [J]. Northwest Pharm. J， 1996（S1）：13-15.

[31]Si CL， Deng XJ， Wang D， et al. Study on chemical compositions of Eucommia ulmoides Oliv. inner bark and its extractives [J]. Chem. Ind. For. Prod， 2008（28）：7-10.

[32]Kim BH， Park KS， Chang IM. Elucidation of anti-inflammatory potencies of Eucommia ulmoides Oliv. bark and Plantago asiatica seeds [J]. J. Med. Food， 2009（12）：764-769.

[33]Kim HY， Moon BH， Lee HJ，et al. Flavonol glycosides from the leaves of Eucommia ulmoides Oliv. with glycation inhibitory activity [J]. J. Ethnopharmacol， 2004（93）：227-230.

[34]Gonda R， Masashi T， Noriko S，et al. An acidic polysaccharide having activity on the reticuloendothelial system from the bark of Eucommia ulmoides Oliv [J]. Chem. Pharm. Bull.，1990（38）：1966-1969.

[35]Tomoda M， Gonda R， Shimizu N. A reticuloendothelial system-activating glycan from the barks of Eucommia ulmoides [J]. Phytochemistry， 1990（29）：3091-3094.

[36]葉小彤， 張百霞， 王慧慧， 等. 基于“中藥作用機理輔助解析系統”的杜仲抗高血壓作用機制研究 [J].中國中藥雜志，2015，40（19）：3718-3722.

[37]羅麗芳， 吳衛(wèi)華， 歐陽冬生， 等. 杜仲的降壓成分及降壓機制 [J]. 中草藥， 2006， 37（ 1） ：150-152.

[38]Li Y， Metori K， Koike K，et al. Improvement in the turnover rate of the stratumcorneum in false aged model rats by the administration rats by the administration of geniposidic acid in Eucommia ulmoides Oliver Leafy[J].Biol Pharm Bull.，1999， 22（6）：582-585.

[39]王建輝， 劉永樂， 李赤翎， 等. 杜仲綠原酸對高脂模型小鼠降血脂作用研究 [J]. 食品工業(yè)科技，2012， 33（15）：360-362， 375.

[40]劉國榮， 邱立朋， 周延萌， 等. 杜仲多糖對糖尿病小鼠降血糖作用及其機制研究 [J]. 泰山醫(yī)學院學報， 2010， 31（9）：659-661.

[41]金玲. 杜仲提取物對脂肪細胞糖代謝的影響分析[J]. 中國保健營養(yǎng)， 2012， 16（9）：3512-3513.

[42]潘亞磊， 翟遠坤， 牛銀波， 等. 杜仲防治骨質疏松癥的研究進展 [J]. 化學與生物工程， 2013， 30（7）：6-9.

[43]李三華， 何志全， 陳全利， 等. 杜仲總黃酮對成骨細胞增殖及I型膠原蛋白表達的影響[J].西北藥學雜志， 2011， 26（4）：272-274.

[44]李三華， 劉坤祥， 莫寧萍，等. RT-PCR法檢測杜仲總黃酮對大鼠成骨細胞骨鈣素表達的影響 [J].遵義醫(yī)學院學報， 2011， 34（3）：223-225.

[45]李三華， 陳全利， 何志全， 等. 杜仲總黃酮對大鼠成骨細胞護骨素表達的影響 [J]. 安徽農業(yè)科學， 2011， 39（25）：15279-15280， 15282.

[46]張蓉.杜仲防治絕經后骨質疏松及其機理研究 [D].西安：第四軍醫(yī)大學， 2008.

[47]Kim MC， Kim DS， Kim SJ， et al. Eucommiae cortex inhibits TNF-α and IL-6 through the suppression of caspase-1 in lipopolysaccharide-stimulated mouse peritoneal macrophages [J]. Am. J. Chin. Med， 2012（40）：135-149.

[48]Zhang L， Ravipati AS， Koyyalamudi SR， et al. Anti-fungal and anti-bacterial activities of ethanol extracts of selected traditional Chinese medicinal herbs [J]. Asian Pacific J. Trop. Med， 2013（7）：673-681.

[49]Kwon SH， Kim MJ， Ma SX， et al. Eucommia ulmoides Oliv. bark protects against hydrogen peroxide-induced neuronal cell death in SH-SY5Y cells [J]. J. Ethnopharmacol， 2012， 13（142）：337-345.

[50]Lin J， Fan YJ， Mehl C， et al. Eucommia ulmoides Oliv. antagonizes H2O2-induced rat osteoblastic MC3T3-E1 apoptosis by inhibiting expressions of caspases 3， 6， 7， and 9 [J]. J. Zhejiang Univ. Sci， 2011（12）：47-54.

[51]Park SA， Choi MS， Jung UJ， et al. Eucommia ulmoides Oliv. leaf extract increases endogenous antioxidant activity in type 2 diabetic mice [J]. J. Med. Food， 2006（9）：474-479.

[52]Zhang WH， Li G， Dong HS， et al. The effects of Eucommia ulmoides Oliv. on catching action of diabetic rats and myelinated nerve fibers in penile tissues [J]. Nat. J. Androl， 2006（12）： 466-469.

[53]Nishida S， Kikuichi S， Yoshioka S， et al. Induction of apoptosis in HL-60 cells treated with medicinal herbs [J]. Am. J. Chin. Med， 2003（1）：551-562.

[54]Gao YH， Shi XL， Wang M， et al. Protective effects of the alcohol extract and the water extract from Eucommia ulmoides Oliv. on immunological liver-injury [J]. J. North China Coal Med. Univ， 2011（13）：141-143.

[55]Xin XM， Feng L， Wang H， et al. Study advancement about chemical composition and pharmacological actions of Eucommia ulmoides Oliv [J]. Med. Recapitulate ， 2007（13）：1507-1509.

[56]Xu XZ， Rao H， Cai XF， et al. Study on the extraction and immunoregulatory activity polysaccharides from Eucommia ulmoides Oliv [J]. Lishizhen Med. Mater. Med. Res. 2013（24）：541-542.

[57]鄔曉臣， 歐陽輝， 張近寶， 等. 杜仲多糖對兔心肌缺血再灌注損傷的保護作用[J]. 藥物評價研究， 2014， 37（1）：34-36.

（收稿日期：2017-03-23編輯：穆麗華）