耐多藥肺結(jié)核不良反應(yīng)分析及其對(duì)治療轉(zhuǎn)歸的影響

孫玉婷

DOI：10.16662/j.cnki.1674-0742.2017.09.019

[摘要] 目的 通過分析內(nèi)蒙古第四醫(yī)院采用標(biāo)準(zhǔn)化療方案后不良反應(yīng)發(fā)生情況，探討不良反應(yīng)對(duì)治療轉(zhuǎn)歸的影響，進(jìn)而為更大范圍開展耐多藥肺結(jié)核（MDR-TB）標(biāo)準(zhǔn)化療提供參考。方法 整群選取2013年1月—2015年12月在內(nèi)蒙古第四醫(yī)院采用標(biāo)準(zhǔn)化肺結(jié)核化療方案治療且有明顯轉(zhuǎn)歸的141例MDR-TB患者為研究對(duì)象。調(diào)查MDR-TB化療轉(zhuǎn)歸情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 141例MDR-TB患者，在化療結(jié)束期滿后均具有明確治療轉(zhuǎn)歸；其中136例（96.5%）MDR-TB患者完整的接受標(biāo)準(zhǔn)化療方案。136例MDR-TB患者中有84例（61.8%）發(fā)生過不良反應(yīng)；不良反應(yīng)發(fā)生率最高的是胃腸道反應(yīng)64例（76.2%），其次為肝毒性30例（35.7%）。其中發(fā)生過不良反應(yīng)的MDR-TB患者化療成功率為57.1%，未發(fā)生過不良反應(yīng)的MDR-TB患者化療成功率為88.5%，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=24.482，P=0.000）；未用過藥或只用過一線結(jié)核化療藥物的MDR-TB患者52例，化療成功者52例（72.2%）；使用過一線和二線結(jié)核化療藥物的MDR-TB患者64例，化療成功者42例（65.6%）；兩者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.842，P=0.445）。結(jié)論 標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療MDR-TB值得臨床推廣，但患者不良反應(yīng)發(fā)生率較高且對(duì)治療轉(zhuǎn)歸存在影響，為在全省內(nèi)開展MDR-TB的標(biāo)準(zhǔn)化療提供參考。

[關(guān)鍵詞] 耐多藥肺結(jié)核；不良反應(yīng)；化療；轉(zhuǎn)歸

[中圖分類號(hào)] R521 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-0742（2017）03（c）-0019-04

Analysis of Multi-drug Resistant Tuberculosis Adverse Reactions and Effect on the Treatment Outcome

SUN Yu-ting

First Department of Infectious Disease， Inner Mongolia Autonomous Region Center for Disease Control and Prevention， Hohehot， Inner Mongolia， 010080 China

[Abstract] Objective To analyze the occurrence of adverse reactions after adopting the standardized chemotherapy plan in Fourth Hospital of Inner Mongolia and study the effect of adverse reactions on the treatment outcome thus providing reference for the development of MDR-TB standardized chemotherapy in a greater range. Methods 141 cases of MDR-TB patients treated as a group with the standardized pulmonary tuberculosis chemotherapy plan and with obvious outcome in Fourth Hospital of Inner Mongolia from January 2013 to December 2015 were selected as the research objects and the chemotherapy outcome situation of MDR-TB and occurrence of adverse reactions were surveyed. Results The 141 cases of MDR-TB patients had the obvious treatment outcome at the end of chemotherapy， and 136 cases of MDR-TB patients（96.5%）received the standardized chemotherapy plan， and 84 cases of MDR-TB patients had adverse reactions （61.8%）， and the highest incidence rate of adverse reaction was 76.2% （64 cases with gastrointestinal reactions）， the second was hepatotoxicity （30 cases， 35.7%）， and the chemotherapy success rate of MDR-TB patients with adverse reactions was 57.1% and of MDR-TB patients without adverse reactions was 88.5%， and there were obvious differences by comparison（χ2=24.482，P=0.000）， there were 52 cases of MDR-TB patients without medication or only using the first-tier tuberculosis chemotherapy drugs， and there were 52 cases with successful chemotherapy， accounting for 72.2%， and there were 62 cases of MDR-TB patients using the first-tire and second-tire tuberculosis chemotherapy drugs and there were 42 cases with successful chemotherapy （65.6%）， and the differences were not statistically significant by comparison（χ2=0.842，P=0.445）. Conclusion The standardized chemotherapy plan in treatment of MDR-TB is worth clinical promotion， but the incidence rate of adverse reactions is higher and has an effect on the treatment outcome， which provides reference for the development of standardized chemotherapy of MDR-TB in the whole province.

[Key words] Multi-drug resistant tuberculosis； Adverse reaction； Chemotherapy； Outcome

我國(guó)是全球22個(gè)肺結(jié)核高負(fù)擔(dān)的國(guó)家之一[1]。通過2010年的肺結(jié)核流行病學(xué)普查結(jié)果可知我國(guó)肺結(jié)核的發(fā)病率為392/10萬[2]。使用短程化療方案治療敏感性肺結(jié)核的治愈率通常在80%以上[3]，患者對(duì)治療的耐受性好且不良反應(yīng)少[4]。但是至少對(duì)利福平與異煙肼等兩種或以上藥物耐受的患者而言，至少需要4種以上化療藥物聯(lián)合治療24個(gè)月，且不良反應(yīng)多[5]，輕則給患者帶來胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷等痛苦，遷延病情，重則危及患者生命[6]。文獻(xiàn)[7]報(bào)道耐多藥肺結(jié)核（multidrug resistance tuberculosis，MDR-TB）患者在化療過程中，從輕度的皮膚顏色發(fā)生改變至嚴(yán)重的腎衰和肝毒性反應(yīng)均有發(fā)生，而這些不良反應(yīng)也會(huì)影響化療的順利進(jìn)行。因此，了解MDR-TB患者不良反應(yīng)發(fā)生情況及其對(duì)治療轉(zhuǎn)歸的影響，將有助于為全省開展MDR-TB的防治及不良反應(yīng)的預(yù)防與處理工作積累經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

整群收集在內(nèi)蒙古第四醫(yī)院采用標(biāo)準(zhǔn)化肺結(jié)核化療方案治療的MDR-TB患者141例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)呼吸內(nèi)科確診為MDR-TB且明確治療轉(zhuǎn)歸；②患者可以站立且主觀意識(shí)正常；③取得患者知情同意并配合該研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①胸腹腔有積液；②無法站立或不能配合該研究者。治療轉(zhuǎn)歸及不良反應(yīng)發(fā)生情況等研究數(shù)據(jù)來源于MDR-TB項(xiàng)目的月度、季度報(bào)表以及肺結(jié)核信息管理系統(tǒng)。141例患者中5例患者因用藥差異而最終不納入該研究數(shù)據(jù)分析，剩下136例患者未化療成功42例、化療成功94例，未成功化療患者與成功化療患者年齡、性別、病情等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 方法

1.2.1 MDR-TB診斷標(biāo)準(zhǔn) MDR-TB是指通過熟練度測(cè)試的實(shí)驗(yàn)室，采用世界衛(wèi)生組織推薦使用的比例法藥敏試驗(yàn)證實(shí)患者已發(fā)生感染的肺結(jié)核桿菌對(duì)利福平、異煙肼等抗結(jié)核化療藥物耐藥的患者。

1.2.2 治療方案 采用6ZKmLfxPtoPAS/18ZLfxPtoPAS（6個(gè)月的吡嗪酰胺（Z）（國(guó)藥準(zhǔn)字H21022352）、卷曲霉素 （Cm）（國(guó)藥準(zhǔn)字H20055189）、左氧氟沙星（Lfx）（國(guó)藥準(zhǔn)字H20033922）、丙硫異煙胺（Pto）（國(guó)藥準(zhǔn)字H10983134）、對(duì)氨基水楊酸（PAS）（國(guó)藥準(zhǔn)字H21023038）、18個(gè)月的吡嗪酰胺（Z）、左氧氟沙星（Lfx）、丙硫異煙胺（Pto）、對(duì)氨基水楊酸（PAS））作為治療MDR-TB的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，治療過程中依據(jù)患者藥敏結(jié)果調(diào)整化療藥物，療程24個(gè)月。

1.3 MDR-TB化療轉(zhuǎn)歸的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

治愈：MDR-TB化療24個(gè)月結(jié)束后的12個(gè)月內(nèi)至少連續(xù)5次痰培養(yǎng)后藥敏試驗(yàn)肺結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)呈陰性；若一次出現(xiàn)陽性，則其后至少連續(xù)3次（每次間隔30 d）痰培養(yǎng)后藥敏試驗(yàn)呈陰性。完成治療：MDR-TB患者完成了整個(gè)化療過程，但是缺乏完整細(xì)菌學(xué)檢查結(jié)果，即化療結(jié)束后12個(gè)月內(nèi)痰培養(yǎng)后藥敏試驗(yàn)少于5次，不符合治愈的標(biāo)準(zhǔn)。失?。篗DR-TB化療24個(gè)月結(jié)束后的12個(gè)月內(nèi)5次痰培養(yǎng)后藥敏試驗(yàn)中有2次或以上次呈陽性，或最后3次中有一次呈陽性。死亡：在MDR-TB化療過程中因各種原因而致的死亡。丟失：患者在沒有跟醫(yī)生溝通，自行中斷連續(xù)超過2個(gè)月。其他：除以上5類之外的轉(zhuǎn)歸。

1.4 數(shù)據(jù)收集

1.4.1 調(diào)查表 采用統(tǒng)一的“MDR-TB患者不良反應(yīng)及治療轉(zhuǎn)歸調(diào)查表”收集患者年齡、性別等一般資料，診斷結(jié)果、開始治療時(shí)間、治療結(jié)束時(shí)間、不良反應(yīng)種類等信息。

1.4.2 MDR-TB患者治療成功率 在特定時(shí)間內(nèi)該院治愈或者完成治療的MDR-TB患者占總的MDR-TB患者的比例。

1.4.3 不良反應(yīng)分類 主要分類有：電解質(zhì)紊亂、肝腎毒性、胃腸反應(yīng)、耳毒性、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、過敏反應(yīng)、精神癥狀及視神經(jīng)炎等。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采取雙錄入原則在Excel軟件中進(jìn)行數(shù)據(jù)初步處理，采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，并采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P <0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MDR-TB患者的表轉(zhuǎn)化用藥情況分析

內(nèi)蒙古第四醫(yī)院2013年1—2015年12月收治的141例MDR-TB患者，在化療結(jié)束期滿后均具有明確治療轉(zhuǎn)歸；其中136例（96.5%）MDR-TB患者完整的接受6ZKmLfxPtoPAS/18ZLfxPtoPAS療法，其余5例（3.5%）因并發(fā)癥過于嚴(yán)重或既往不規(guī)則用藥等原因需要進(jìn)行個(gè)體化療法，這5例患者因用藥差異而最終不納入該研究數(shù)據(jù)分析。

2.2 MDR-TB標(biāo)準(zhǔn)化療后不良反應(yīng)發(fā)生情況

納入該研究分析的136例MDR-TB患者中，有84例（61.8%）發(fā)生過不良反應(yīng)；其中56例（41.2%）MDR-TB患者發(fā)生一種不良反應(yīng)，20例（14.7%）MDR-TB患者發(fā)生兩種不良反應(yīng)，8例（5.9%）發(fā)生3種以上不良反應(yīng)。84例發(fā)生過不良反應(yīng)的MDR-TB患者中，不良反應(yīng)發(fā)生率最高的是胃腸道反應(yīng)64例（76.2%），其次為肝毒性30例（35.7%），耳毒性8例（9.5%），腎毒性12例（14.3%），電解質(zhì)紊亂4例（4.8%），血液系統(tǒng)損害和關(guān)節(jié)痛各2例（2.4%）。

2.3 標(biāo)準(zhǔn)化療后不良反應(yīng)對(duì)MDR-TB患者治療轉(zhuǎn)歸的影響

136例使用6ZKmLfxPtoPAS/18ZLfxPtoPAS方案的MDR-TB患者中，未化療成功42例（30.9%）；治愈86例、完成療程8例，化療成功合計(jì)94例（69.1%）。其中發(fā)生過不良反應(yīng)的MDR-TB患者化療成功率為57.1%，未發(fā)生過不良反應(yīng)的MDR-TB患者化療成功率為88.5%，發(fā)生過不良反應(yīng)的MDR-TB患者化療成功率明顯低于未發(fā)生過不良反應(yīng)的MDR-TB患者（χ2=24.482，P=0.000），不良反應(yīng)的發(fā)生對(duì)治療轉(zhuǎn)歸存在影響，見表1。

2.4 既往用藥史對(duì)MDR-TB治療轉(zhuǎn)歸的影響

136例MDR-TB患者中，未用過藥或只用過一線結(jié)核化療藥物的MDR-TB患者52例，化療成功者52例（72.2%）；使用過一線和二線結(jié)核化療藥物的MDR-TB患者64例，化療成功者42例（65.6%）；兩者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.842，P=0.445 >0.05），見表2。

3 討論

利福平與異煙肼均是治療肺結(jié)核的常用藥物[8]，在我國(guó)乃至世界范圍內(nèi)抗結(jié)核過程中都起著非常重要的作用[9]。但是有的患者體內(nèi)的耐藥菌對(duì)這兩種藥物甚至其他一線藥物均能產(chǎn)生耐藥作用，且部分患者既往用藥史較為復(fù)雜，因此對(duì)于MDR-TB治療難度非常之大，已成為世界性難題[10-12]。為了能使MDR-TB化療方案的規(guī)范化，并盡可能的提高M(jìn)DR-TB患者化療成功率，世衛(wèi)組織制定了6ZKmLfxPtoPAS/18ZLfxPtoPAS的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，其目的在于為呼吸內(nèi)科臨床醫(yī)生提供一套行之有效的治療方法[13-15]。由于MDR-TB的化療成功與否和治療方案中包含藥物類別有關(guān)，特別是含有氟喹諾酮類和氨基糖苷類藥物，因此關(guān)于MDR-TB的化療方案應(yīng)以這兩種藥物為核心進(jìn)行聯(lián)合化療[16]。

該研究中136例MDR-TB患者中有84例（61.8%）發(fā)生過不良反應(yīng)，與文獻(xiàn)[17]報(bào)道的60.4%較為類似。其中化療后不良反應(yīng)最常見的是胃腸道反應(yīng)（76.2%），與文獻(xiàn)[18]報(bào)道結(jié)果較為接近；其次常見的不良反應(yīng)是肝毒性（35.7%），明顯高于文獻(xiàn)[19]報(bào)道的16.8%。3種以上不良反應(yīng)的MDR-TB患者8例（5.9%）。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)136例使用6ZKmLfxPtoPAS/18ZLfxPtoPAS方案的MDR-TB患者中，發(fā)生過不良反應(yīng)的MDR-TB患者化療成功率（57.1%）明顯低于未發(fā)生過不良反應(yīng)的MDR-TB患者（88.5%）（P<0.05），提示不良反應(yīng)的發(fā)生對(duì)治療轉(zhuǎn)歸存在影響。

該研究在國(guó)內(nèi)較早地對(duì)MDR-TB患者進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化療后不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)并分析，進(jìn)而探討了MDR-TB標(biāo)準(zhǔn)化療后不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)治療轉(zhuǎn)歸的影響，對(duì)更大范圍內(nèi)推廣6ZKmLfxPtoPAS/18ZLfxPtoPAS標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療MDR-TB具有重要意義。研究結(jié)果還表明在合理處理不良反應(yīng)的情況下，6ZKmLfxPtoPAS/18ZLfxPtoPAS標(biāo)準(zhǔn)化療方案可對(duì)MDR-TB取得69.1%的化療成功率，這比世界平均化療成功率要高的多。提示在呼吸內(nèi)科醫(yī)師掌握科學(xué)合理的抗結(jié)核化療方案后，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者病情及不良反應(yīng)，并積極防治，就可以提高M(jìn)DR-TB的化療成功率。尤其是在部分地市級(jí)醫(yī)院醫(yī)生缺乏MDR-TB個(gè)體化治療策略的能力和豐富的經(jīng)驗(yàn)情況下，實(shí)施MDR-TB標(biāo)準(zhǔn)化療就顯得更有必要。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Blumberg HM， Burman WJ， Chaisson RE， et al. American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America： treatment of tuberculosis [J]. Am J of Respir Crit Care Med， 2003，167（4）： 603-662.

[2] 繆志偉. 抗結(jié)核藥物所致不良反應(yīng)發(fā)生情況及相關(guān)危險(xiǎn)因素分析[J].安徽醫(yī)藥，2013， 17（1）：168-170.

[3] 郝曉暉，姚嵐，孫華，等. 老年耐多藥肺結(jié)核臨床特征及轉(zhuǎn)歸分析[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志，2014，37（3）：188-191.

[4] 徐彩紅，李仁忠，阮云洲，等. 耐多藥肺結(jié)核治療不良反應(yīng)發(fā)生情況分析[J].中華疾病控制雜志，2013，17（3）：243-245.

[5] 郭蘇珊. 75例耐多藥肺結(jié)核治療副作用及轉(zhuǎn)歸分析[J].現(xiàn)代醫(yī)院，2015，15（3）： 68-72.

[6] 陸敏，吳琍敏，王勐，等.68例耐多藥肺結(jié)核患者治療轉(zhuǎn)歸分析[J].浙江預(yù)防醫(yī)學(xué)， 2014， 26（11）：1114-1116.

[7] 江道斌，熱陽古力·努爾買買提，齊曼古力·吾守爾，等.新疆喀什地區(qū)肺結(jié)核患者產(chǎn)生耐藥的危險(xiǎn)因素分析[J].中國(guó)防癆雜志，2014，36（4）：232-237.

[8] 高寧，郭元霞，張小云，等. 肺結(jié)核患者營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)狀況及其影響因素的研究[J]. 中華護(hù)理雜志，2014，49（5）：552-555.

[9] 王君和. 一線抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)與治療轉(zhuǎn)歸分析[J]. 中國(guó)臨床研究，2014，27（3）： 354-355.

[10] 郝曉暉，姚嵐，唐神結(jié)，等. 初治耐多藥肺結(jié)核臨床療效及其轉(zhuǎn)歸隊(duì)列分析[J]. 中華傳染病雜志，2012，30（3）：157-161.

[11] 張麗萍，王靜，趙雅寧，等.肺結(jié)核合并糖尿病病人正念水平與自我感受負(fù)擔(dān)及預(yù)后的關(guān)系研究[J].護(hù)理研究，2016， 30（1）：154-156.

[12] 薛浩， 張紅軍， 印偉， 等.94例肺結(jié)核患者抗結(jié)核藥物所致不良反應(yīng)的分析[J].結(jié)核病與肺部健康雜志，2015，4（1）：49-53.

[13] Chiang SS， Starke JR， Miller AC， et al. Baseline Predictors of Treatment Outcomes in Children With Multidrug-Resistant Tuberculosis： A Retrospective Cohort Study[J].Clin Infect Dis，2016，63（8）：1063-1071.

[14] Hicks RM， Padayatchi N， Shah NS， et al. Malnutrition associated with unfavorable outcome and death among South African MDR-TB and HIV co-infected children[J].Int J Tuberc Lung Dis，2014，18（9）：1074-1083.

[15] Kilani T， Boudaya MS， Zribi H， et al. Surgery for thoracic tuberculosis[J].Rev Pneumol Clin，2015，71（2-3）：140-158.

[16] 孔雯，劉巧，陸偉，等.標(biāo)準(zhǔn)化耐多藥肺結(jié)核化療方案的不良反應(yīng)及治療轉(zhuǎn)歸情況分析[J].中華疾病控制雜志，2014， 18（7）：610-612.

[17] 譚衛(wèi)國(guó)，鄧偉忠，趙梅桂，等.深圳市耐多藥結(jié)核病人管治效果初步評(píng)價(jià)[J].中國(guó)防癆雜志，2009，31（5）：256-258.

[18] Nathanson E， Gupta R， Huamani P， et al. Adverse events in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis：Results from the DOTS-Plus initiative[J].Int J Tubere Lung Dis，2004， 8（11）：1382-1384.

[19] Shin SS， Pasechnikov AD， Gelmanova IY， et al. Adverse reactions among patiernts being treated for MDR-TB in Tomsk， Russia[J].Int J Tubere Lung Dis，2007，11（12）： 1314-1320.

（收稿日期：2016-12-26）