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    穿心蓮內(nèi)酯及其衍生物的藥理活性最新研究進展

    2017-06-06 12:00:37李雪吳東風(fēng)趙詩云張娣
    關(guān)鍵詞:穿心蓮衍生物骨細胞

    李雪 吳東風(fēng) 趙詩云 張娣

    (江西省中醫(yī)藥研究院 南昌 330046)

    ●綜述與進展●

    穿心蓮內(nèi)酯及其衍生物的藥理活性最新研究進展

    李雪 吳東風(fēng) 趙詩云 張娣

    (江西省中醫(yī)藥研究院 南昌 330046)

    穿心蓮內(nèi)酯;衍生物;藥理活性;綜述

    《中國藥典》、《江西草藥》上記載,穿心蓮?fù)ǔR缘厣喜糠秩胨?,性寒味苦,具有清熱、解毒、涼血、消炎、消腫等功效,常用于治療膽囊炎、支氣管炎、高血壓、百日咳等。其主要成分穿心蓮內(nèi)酯(結(jié)構(gòu)圖見圖1),又名穿心蓮乙素,二萜內(nèi)酯類化合物,為穿心蓮主要活性成分之一,具有廣泛的藥理活性。穿心蓮內(nèi)酯(Andrographolide)溶于丙酮、甲醇、乙醇,在穿心蓮葉中含量高達1.84%。目前穿心蓮內(nèi)酯衍生物已成為藥物如喜炎平、炎琥寧、穿琥寧等的主要藥效成分。近幾年來,穿心蓮內(nèi)酯及其衍生物在抗菌、抗腫瘤、保肝、抗心血管疾病等方面的研究取得了較快的進展,還發(fā)現(xiàn)該類化合物具有抗骨質(zhì)疏松、抗瘧、抗肥胖等作用,本文就穿心蓮內(nèi)酯及其衍生物的藥理活性的研究新進展做一綜述?,F(xiàn)報告如下:

    圖1 穿心蓮內(nèi)酯結(jié)構(gòu)圖

    1 溶解性及藥代動力學(xué)

    Pholphana等[1]測定了穿心蓮內(nèi)酯1、糖苷衍生物2、脫氫衍生物3和脫氫衍生物4分別在pH= 1.2、4.5、6.8環(huán)境下的溶解情況,歷時10~100 min。結(jié)果發(fā)現(xiàn),4種化合物均在pH=6.8時的溶解度最大,在pH=1.2時的溶解度最小,尤其是糖苷衍生物2。且通過模擬胃腸管環(huán)境,發(fā)現(xiàn)4種化合物在60 min內(nèi)均全部溶解。并給20名健康志愿者(男女各一半)每日口服穿心蓮內(nèi)酯總化合物膠囊(內(nèi)含穿心蓮內(nèi)酯132.64 mg、糖苷衍生物23.60 mg、脫氫衍生物33.84 mg、脫氫衍生物45.40 mg)3次,連續(xù)服藥3 d,第4 d采集血樣,應(yīng)用LC-MS/MS方法測定血漿中的藥物濃度,結(jié)果各穿心蓮內(nèi)酯化合物的Cmax(最大血藥濃度)、AUC(藥物濃度-時間曲線下面積)存在一定的差異,穿心蓮內(nèi)酯1的Cmax、AUC分別為32.41 ng/ml、55.23 h×ng/ml,糖苷衍生物2的Cmax、AUC分別為8.21 ng/ml、8.64 h× ng/ml,脫氫衍生物3的Cmax、AUC分別為9.73 ng/ml、10.36 h×ng/ml,脫氫衍生物4的Cmax、AUC分別為44.89 ng/ml、128.17 h×ng/ml。由此可見,雖然穿心蓮內(nèi)酯1的給藥量最大,但脫氫衍生物4具有最佳的AUC值,且按劑量折算后,糖苷衍生物2、脫氫衍生物3和脫氫衍生物4的AUC值分別是穿心蓮內(nèi)酯1的1.4倍、1.6倍和14.0倍,且男女間無明顯差異。糖苷衍生物2、脫氫衍生物3和脫氫衍生物4的結(jié)構(gòu)圖見圖2。

    圖2 糖苷衍生物2、脫氫衍生物3和脫氫衍生物4的結(jié)構(gòu)圖

    2 急性/亞急性毒性

    在急性毒性試驗中[2],給小鼠灌服穿心蓮內(nèi)酯,急性輻射劑量高達5 g/kg時,對小鼠的血液、肝臟、腎臟、胃、體重、食量和行為等進行分析發(fā)現(xiàn)無損傷、中毒現(xiàn)象,說明急性LD50(半致死藥物濃度)值高于5 g/kg。此外,發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)白細胞數(shù)量增加了7~14%(P<0.05),淋巴細胞數(shù)量增加了21~24%(P<0.05),且尿素含量減少了17~24%(P<0.05),表明穿心蓮內(nèi)酯具有增強免疫和保護腎臟的作用。這說明,嚙齒動物口服穿心蓮內(nèi)酯是不會產(chǎn)生不良反應(yīng)的,初步證明了用藥安全性。

    3 抗菌作用

    2015年,Nidiry等[3]報道了穿心蓮內(nèi)酯具有抑制腐皮鐮刀菌菌絲體生長和茄鏈格孢孢子萌發(fā)的作用。當(dāng)穿心蓮內(nèi)酯濃度為500 mg/L時,對腐皮鐮刀菌菌絲體生長的抑制率為63.54%,對茄鏈格孢孢子萌發(fā)的抑制率高達64.82%。Guo等[4]發(fā)現(xiàn)亞抑菌濃度的穿心蓮內(nèi)酯能顯著影響乳酸脫氫酶的釋放、肌動蛋白細胞骨架的聚合,進而減少由禽病原性大腸桿菌(APEC-O78)誘導(dǎo)的雞Ⅱ型肺細胞粘附程度。此外,還發(fā)現(xiàn)穿心蓮內(nèi)酯能顯著影響APEC-O78毒力因子的表達及自誘物質(zhì)的活性。這些結(jié)果均表明,穿心蓮內(nèi)酯作為一種群體感應(yīng)抑制劑可以阻斷由APEC-O78入侵所導(dǎo)致的雞Ⅱ型肺細胞損傷群體感應(yīng),這為治療家禽大腸桿菌感染提供了一種新的方法。

    4 抗腫瘤作用

    近年來,研究者們一直致力于研究穿心蓮內(nèi)酯衍生物的構(gòu)效關(guān)系,力圖篩選出具有更高抗腫瘤活性的衍生物。Wu等[5]對穿心蓮內(nèi)酯的15-C進行了結(jié)構(gòu)修飾,篩選得衍生物5、6、7、8。在SGC-7901、PC-3、A549、HT-29、Ec109細胞系研究中,與穿心蓮內(nèi)酯相比較,該4種衍生物具有更高的抗腫瘤細胞轉(zhuǎn)移與入侵的活性,抑制率均在40%以上。其主要通過影響金屬蛋白酶-2(MMP-2)、金屬蛋白酶-7(MMP-7)、金屬蛋白酶-9(MMP-9)的mRNA表達來控制腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移。Liu等[6]研究表明,穿心蓮內(nèi)酯可通過抑制v-Src、Bcr-Abl癌基因蛋白和誘導(dǎo)Hsp90裂解來控制惡性腫瘤。在癌細胞中,穿心蓮內(nèi)酯可誘導(dǎo)Hsp90的裂解與v-Src癌基因蛋白水平的降低,從而抑制癌細胞的轉(zhuǎn)移和誘導(dǎo)細胞的凋亡。Peng等[7]合成了一系列穿心蓮內(nèi)酯3,14,19-C修飾的衍生物,并通過研究發(fā)現(xiàn),活性、毒性的高低與衍生物的親水/親油比有關(guān),經(jīng)篩選得出衍生物9、10、11(結(jié)構(gòu)見圖3)具有較高的CC50(半致病變濃度)值(均高于80 μM),且濃度高于100 μM時對斑馬魚胚胎幾乎不會產(chǎn)生毒性。

    圖3 穿心蓮內(nèi)酯衍生物9、10、11結(jié)構(gòu)圖

    5 保肝作用

    Mittal等[8]首次闡明了穿心蓮內(nèi)酯激活并上調(diào)NF-E2核相關(guān)因子(Nrf-2)和血紅素氧合酶-1(HO-1)轉(zhuǎn)錄的分子機理,從而揭示了其保護肝細胞免受H2O2誘導(dǎo)的細胞凋亡的機理。在實驗中,選擇HepG2(人肝癌細胞)為研究對象,監(jiān)測細胞內(nèi)的活性氧和脂質(zhì)過氧化反應(yīng),在通過電腦連接技術(shù)檢測穿心蓮內(nèi)酯調(diào)節(jié)G-蛋白偶聯(lián)受體能力的信號,通過共聚焦顯微鏡和蛋白印跡來分析基因表達。實驗結(jié)果表明,穿心蓮內(nèi)酯可根據(jù)腺苷A2A受體信號激活p38有絲分裂原活化蛋白酶(p38MAP),進而上調(diào)Nrf-2,并激活HO-1。此外,穿心蓮內(nèi)酯可激活腺苷酸環(huán)化酶,促進環(huán)磷酸腺苷的合成,而環(huán)磷酸腺苷的合成又反過來激活蛋白激酶A通過磷酸化反應(yīng)抑制糖原合成激酶(GSK-3β)的活性。且未激活的GSK-3β將會滯留細胞核中的Nrf-2,進而聯(lián)合抗氧化反應(yīng)物質(zhì)使HO-1持續(xù)表達。因此,穿心蓮內(nèi)酯可聯(lián)合腺苷A2A受體激活Nrf-2的轉(zhuǎn)錄,且未激活的GSK-3β使Nrf-2滯留于細胞核內(nèi),進而激活HO-1?;诖朔肿訖C理的發(fā)現(xiàn),Mittal SP等推測穿心蓮內(nèi)酯可對抗糖尿病、骨質(zhì)疏松和神經(jīng)退行性疾病等。

    6 抗心血管疾病

    心肌衰弱是一種常見的心血管疾病,且敗血性休克病人的死亡率逐年上升,而研究者對內(nèi)毒素(LPS)誘導(dǎo)心肌衰弱這一機理一直充滿爭議。在敗血癥中,各種炎癥介質(zhì)如腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細胞介素(IL-1β)一直被認(rèn)為是導(dǎo)致心肌衰弱的主要因素[9]。LPS、TNF-α、IL-1β能通過誘導(dǎo)NO合成酶對心肌細胞直接產(chǎn)生負面收縮能效應(yīng),且過度合成的NO會促使環(huán)鳥嘌呤核苷3,5-單磷酸鹽阻礙心肌細胞的收縮[10]。此外,抑制因子κBd的磷酸化作用能引起核抑制因子(NF-κB)控制基因的表達,且與心肌衰弱有關(guān)聯(lián)[11]。Zhang等[12]首次報道,在小鼠體內(nèi)穿心蓮內(nèi)酯能緩解內(nèi)毒素誘導(dǎo)的心肌衰弱及細胞凋亡。穿心蓮內(nèi)酯能通過抑制TNF-α、IL-1β活性、NO的過度合成和κBd的磷酸化來阻礙LPS誘導(dǎo)心肌衰弱。以上結(jié)果表明,穿心蓮內(nèi)酯有望被開發(fā)成抗心肌衰弱的藥物。

    7 抗骨質(zhì)疏松作用

    骨質(zhì)疏松是一種代謝性紊亂骨病,全球約有2億人患有此病,且將近80%為女性和老年人。通過調(diào)節(jié)骨再生過程中不同骨細胞的活性,探索治療骨質(zhì)疏松的多種機制通路,一直是學(xué)者研究的熱點。Wnt/β連環(huán)蛋白通路(細胞外因子/β-連環(huán)蛋白通路)不僅僅是控制骨體內(nèi)平衡最主要的信號通路之一,而且與骨質(zhì)疏松的發(fā)病過程有關(guān)[13]。激活Wnt/β連環(huán)蛋白通路是一種常見的調(diào)節(jié)骨細胞分化進而抑制骨老化、發(fā)炎的途徑[14]。近年來,相關(guān)研究表明,天然產(chǎn)物穿心蓮內(nèi)酯可能具有治療破骨細胞相關(guān)骨疾病的作用,但其治療骨質(zhì)疏松的潛在性尚未開發(fā)。Jiang等[15]在體外實驗過程中,連續(xù)給藥7 d,通過監(jiān)測細胞增殖、細胞活力、堿性磷酸酶(ALP)活性和成骨相關(guān)基因(骨唾液蛋白、骨鈣蛋白、成骨蛋白)的表達等探索了穿心蓮內(nèi)酯對成骨細胞代謝的影響。通過監(jiān)測Wnt相關(guān)基因或蛋白的表達,進一步探索了穿心蓮內(nèi)酯與Wnt/β連環(huán)蛋白信號通路的內(nèi)在聯(lián)系。實驗結(jié)果表明,當(dāng)穿心蓮內(nèi)酯濃度為8.92 μM時,可通過提高ALP活性及成骨相關(guān)基因的表達(P<0.05)促進成骨細胞的分化。同時,Wnt/β連環(huán)蛋白信號通路在穿心蓮內(nèi)酯誘導(dǎo)成骨過程中起到了重要的介導(dǎo)作用。同年,Ren等[16]以RAW 264.7鼠類巨噬細胞為研究對象,研究了穿心蓮內(nèi)酯對破骨細胞形成的影響。使用MTT法檢測穿心蓮內(nèi)酯對細胞活性的影響,同時也使用抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)將破骨細胞染色以檢測穿心蓮內(nèi)酯對破骨細胞形成的影響。此外,通過使用熒光素酶報告基因?qū)嶒灥姆椒▉砼袛啻┬纳弮?nèi)酯對核因子-kappaB(NF-kappaB)受體激動劑的影響。實驗結(jié)果表明,當(dāng)穿心蓮內(nèi)酯濃度在0.4~10 μM時,染色破骨細胞數(shù)量明顯減少;經(jīng)熒光素酶報告基因?qū)嶒灲Y(jié)構(gòu)顯示,穿心蓮內(nèi)酯能明顯抑制NF-kappaB受體激動劑的活性,且呈劑量依賴性??偠灾?,在穿心蓮內(nèi)酯RAW 264.7鼠類巨噬細胞中,可通過阻礙NF-kappaB信號通路抑制破骨細胞的生成。綜上所述,穿心蓮內(nèi)酯很可能成為治療骨質(zhì)疏松的藥物之一。

    8 抗瘧作用

    瘧疾嚴(yán)重危害人類健康,盡管現(xiàn)在已有多種方法治療瘧疾,但惡性瘧疾極易產(chǎn)生耐藥性,因此抗瘧藥一直是新藥研發(fā)領(lǐng)域的熱點。Zaid等[17]初次開展了穿心蓮內(nèi)酯抗瘧活性的研究。在實驗過程中,使用常用抗瘧藥物敏感性檢測方法來評估穿心蓮內(nèi)酯抗惡性瘧疾的活性。在對照試驗中,將藥物作用于未感染瘧原蟲的紅細胞膜(RBCs)上,以監(jiān)測藥物對細胞形態(tài)及滲透脆性的影響,同時也將藥物作用于經(jīng)瘧原蟲感染的RBCs上,以監(jiān)測瘧原蟲誘導(dǎo)膜滲透的途徑。實驗結(jié)果表明,穿心蓮內(nèi)酯在達到抗瘧水平濃度時,對RBCs幾乎沒有損傷,但在過高濃度時,有可能損傷RBCs。盡管穿心蓮內(nèi)酯能抑制瘧原蟲誘導(dǎo)膜滲透的途徑,但其濃度對抗瘧活性和膜損傷的影響較大,尚需進一步研究。

    9 抗肥胖作用

    肥胖會引發(fā)一系列疾病,如心血管類、代謝性疾病等,嚴(yán)重影響患者身體健康。目前,用于抗肥胖癥的藥物需長期服藥,停藥后患者體重較易反彈,因此研究更有效、更安全的抗肥胖新藥已迫在眉睫。2016年,Chen等[18]研究了穿心蓮內(nèi)酯抑制脂肪前體細胞增殖的分子機理,以3T3-L1脂肪前體細胞為研究對象,評估了穿心蓮內(nèi)酯是否能影響脂肪前體細胞的增殖。研究結(jié)果表明,穿心蓮內(nèi)酯(10~20 μg/ml)能抑制谷胱甘肽過氧化酶-1(GPX1)的活性,并促進谷胱甘肽(GSH)流出細胞外,使細胞內(nèi)活性氧的聚集。過量活性氧的爆發(fā)會導(dǎo)致線粒體膜的氧化性損傷,并最終抑制脂肪前體細胞的分裂增殖。因此,穿心蓮內(nèi)酯對GPX1的抑制及對GSH的消耗是阻礙脂肪前體細胞分裂增殖的關(guān)鍵。

    綜上所述,穿心蓮內(nèi)酯及其衍生物的抗菌、抗腫瘤、保肝、抗心血管作用一直是研究的熱點,本文綜述了近幾年來具有代表性的研究成果,對于后期的深入研究具有重要的指導(dǎo)意義。穿心蓮內(nèi)酯無明顯毒副作用、藥效長,但其水溶性較差,具有多個不穩(wěn)定的化學(xué)位點,嚴(yán)重制約了其生物利用度。修飾穿心蓮內(nèi)酯結(jié)構(gòu)、制備多系列衍生物和提高化學(xué)穩(wěn)定性及生物活性是很有必要的,這也是該類化合物的重點研究方向。穿心蓮內(nèi)酯具有廣泛的藥理活性,最新研究表明其具有抗骨質(zhì)疏松、抗瘧、抗肥胖作用,這為治療這幾類重大疾病提供了候選藥物,研究價值較高。

    [1]PholphanaN,PanomvanaD,RangkadilokN,etal.Andrographis paniculata:Dissolution investigation and pharmacokinetic studies of four major active diterpenoids after multiple oral dose administration in healthy Thai volunteers[J].Journal of Ethnopharmacology, 2016,194:513-521

    [2]Bothiraja C,Pawar AP,Shende VS,et al.Acute and subacute toxicity study of andrographolide bioactive in rodents:Evidence for the medicinal use as an alternative medicine[J].Comp Clin Pathol, 2013,22(6):1123-1128

    [3]Nidiry ESJ,Ganeshan G,Lokesha AN.Antifungal activity of the extract of Andrographis paniculata and andrographolide[J].Journal of Pharmacognosy and Phytochemistry,2015,4(2):8-10

    [4]Guo X,Zhang LY,Wu SC,et al.Andrographolide interferes quorum sensingtoreducecelldamagecausedbyavianpathogenic Escherichia coli[J].Veterinary Microbiology,2014,174(3-4):496-503

    [5]Wu ZW,Xu HW,Dai DF,et al.Improved inhibitory activities againsttumor-cell migration and invasion by 15-benzylidene substitution derivatives of andrographolide[J].Bioorg Med Chem Lett,2013,23 (23):6421-6426

    [6]Liu SH,Lin CH,Liang FP,et al.Andrographolide downregulates the v-Src and Bcr-Abl oncoproteins and induces Hsp90 cleavage in the ROS-dependent suppression of cancer malignancy[J].Biochemical Pharmacology,2014,87(2):229-242

    [7]Peng YR,Li JJ,Sun YC,et al.SAR studies of 3,14,19-derivatives of andrographolide on anti-proliferative activity to cancer cells and toxicity to zebrafish:an in vitro and in vivo study[J].RSC Advances, 2015,5(29):22510-22526

    [8]Mittal SP,Khole S,Jagadish N,et al.Andrographolide protects liver cells from H2O2induced cell death by upregulation of Nrf-2/HO-1 mediated via adenosine A2a receptor signalling[J].Biochimica et Biophysica Acta,2016,1860(11 Pt A):2377-2390

    [9]NiuJ,AzferA,KolattukudyPE.Protectionagainst lipopolysaccharide-induced myocardial dysfunction in mice by cardiac-specific expression of soluble Fas[J].J Mol Cell Cardiol, 2008,44(1):160-169

    [10]Tatsumi T,Akashi K,Keira N,et al.Cytokine-induced nitric oxide inhibits mitochondrial energy production and induces myocardial dysfunction in endotoxin-treated rat hearts[J].J.Mol.Cell Cardiol, 2004,37(3):775-784

    [11]Haudek SB,Spencer E,Bryant DD,et al.Overexpression of cardiac I-kappaBalpha prevents endotoxin-induced myocardial dysfunction [J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2001,280(3):H962-H968

    [12]ZhangJ,ZhuD,WangY,etal.Andrographolideattenuates LPS-inducedcardiacmalfunctionsthroughinhibitionofIκB phosphorylation and apoptosis in mice[J].Cell Physiol Biochem, 2015,37(4):1619-1628

    [13]Kim W,Kim M,Jho EH.Wnt/β-catenin signalling:from plasma membrane to nucleus[J].Biochem J,2013,450(1):9-21

    [14]Yu B,Chang J,Liu Y,et al.Addendum:Wnt4 signaling prevents skeletal aging and inflammation by inhibiting nuclear factor-κB[J]. Nat Med,2015,21(9):1101

    [15]JiangT,ZhouB,HuangL,etal.AndrographolideExerts Pro-Osteogenic Effect by Activation of Wnt/β-Catenin Signaling Pathway in Vitro[J].Cell Physiol Biochem,2015,36(6):2327-2339

    [16]Ren YQ,Zhou YB.Inhibition of andrographolide in RAW 264.7 murinemacrophageosteoclastogenesisbydownregulatingthe nuclear factor-kappaB signaling pathway[J].Genetics and Molecular Research,2015,14(4):15955-15961

    [17]Zaid OI,Abd Majid R,Sabariah MN,et al.Andrographolide effect on both Plasmodium falciparum infected and non infected RBCs membranes[J].Asian Pacific Journal of Tropical Medicine,2015,8(7): 507-512

    [18]ChenW,SuH,FengL,etal.Andrographolidesuppresses preadipocytes proliferation through glutathione antioxidant systems abrogation[J].Life Sciences,2016,156:21-29

    R285.5

    A

    10.13638/j.issn.1671-4040.2017.02.102

    2017-01-05)

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