腫瘤細(xì)胞醫(yī)學(xué)研究的探路者

細(xì)胞治療是現(xiàn)代醫(yī)療行業(yè)的一種最新型前沿的技術(shù)，是將正常或生物工程改造過的人體細(xì)胞移植或輸入患者體內(nèi)，新輸入的細(xì)胞可以替代喪失功能的細(xì)胞、或者具有更強(qiáng)的免疫殺傷功能，從而達(dá)到治療疾病的目的。細(xì)胞治療在治療癌癥、血液病、心血管病、糖尿病、老年癡呆癥等方面顯示出越來越高的應(yīng)用價值。而廣州香雪制藥香雪生命科學(xué)研究中心總裁李懿博士正是致力于將細(xì)胞治療運(yùn)用于拯救病人的實際作用的研發(fā)上。

訪學(xué)英倫的受益

在回國任職前，李懿博士曾長期作為訪問學(xué)者出國訪學(xué)，而他現(xiàn)在的研究經(jīng)驗，與其訪學(xué)其間的研究工作是密不可分的。

李懿博士在英國訪學(xué)其間，長期從事抗體和T細(xì)胞受體的藥物研發(fā)。近年來，李博士開創(chuàng)性地將噬菌體展示技術(shù)應(yīng)用于T細(xì)胞受體（T cell receptor ，縮寫TCR）的研究，發(fā)明了TCR的定向進(jìn)化技術(shù)（Directed evolution），并開發(fā)出了全球第一個人源高親和性可溶性TCR，使TCR識別抗原肽（pMHC）的親和性提高了100萬倍以上（NaturBiotechnology 2005），這一成果是 TCR 藥物研發(fā)領(lǐng)域的關(guān)鍵性突破，從而使TCR藥物在多個領(lǐng)域與治療性抗體的市場競爭成為可能，也使得這一技術(shù)具備了可以投入藥物使用的價值。

自2005年以來，李博士與美國安德森癌癥中心終身教授余嘉成博士開始合作。自1986年以來，余教授一直從事免疫治療方面的研究和臨床工作，特別是在腫瘤特異性T細(xì)胞個體化過繼免疫治療惡性黑色素瘤方面取得了令人矚目的成就。余博士提供的GP100-TCR（可識別負(fù)載了人黑色素腫瘤相關(guān)抗原gp100的T細(xì)胞受體）促成了李博士在其英國Immunocore公司參與領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊在Nature Medicine發(fā)表了一篇具有劃時代意義的文章Monoclonal TCR-redirected tumor cell killing（單克隆TCR重定向介導(dǎo)殺傷腫瘤細(xì)胞；李懿博士是本文第一作者納撒尼爾·李迪的指導(dǎo)主管）。ImmTAC-GP100已開始臨床試驗治療黑色素瘤，并取得顯著療效。

回國研究進(jìn)展

傳統(tǒng)的腫瘤療法常見的有手術(shù)切除、化療、放射線治療，這些方法都存在著不同程度的局限，而且很難做到徹底治愈。20世紀(jì)末出現(xiàn)的靶向療法較之傳統(tǒng)療法有明顯的進(jìn)步，但仍存在包括分子靶向藥物有效性低、有嚴(yán)重的不良反應(yīng)等問題。

針對這些問題，李博士表示：“從實例出發(fā)，能治愈癌癥并且機(jī)理清晰、可復(fù)制的方法唯免疫可選，免疫治療是治愈癌癥最根本的方法?！?/p>

李博士向我們介紹，免疫治療是通過調(diào)動機(jī)體的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境抗腫瘤免疫力，從而控制和殺傷腫瘤細(xì)胞。與傳統(tǒng)的腫瘤療法相比，其優(yōu)勢在于正常細(xì)胞在治療中不受或少受損傷。更關(guān)鍵的是腫瘤免疫療法是機(jī)體利用自身的免疫系統(tǒng)將腫瘤完全清除，這也是所有療法最后能有效控制或者治愈癌癥的主要原因。生物免疫治療適用于癌癥的各個階段，一些晚期腫瘤病人通過生物免疫治療后也能達(dá)到部分或完全緩解。由于該治療手段少有毒副作用，也是那些年齡較大，機(jī)體免疫力差，害怕放化療毒副作用患者的更優(yōu)選擇。耶魯大學(xué)等機(jī)構(gòu)研究表明，接受百時美施貴寶公司的抗體藥物nivolumab治療后，有62%的患者在1年后仍存活，43%的患者在2年后仍存活。

瓶頸與風(fēng)險

李懿博士表示：在細(xì)胞治療方面存在一定的研發(fā)困難，一方面是國內(nèi)本土從事細(xì)胞治療研發(fā)的人員缺乏嚴(yán)格的專業(yè)訓(xùn)練；其次是輔助設(shè)施的不足和政府海關(guān)對于科研用品、治療性用品的管控非常嚴(yán)格；最后是國內(nèi)仍沒有完全建立規(guī)范的監(jiān)管政策。這對于我們的發(fā)展都有所阻礙，也使我們在臨床研究方面承擔(dān)了一定的風(fēng)險。我們也在不斷努力克服和改善這些問題。

研究展望

“團(tuán)隊目前最大的工作，就是研究T細(xì)胞受體。團(tuán)隊90%以上的時間都花在了T細(xì)胞受體的研究上?！崩畈┦拷榻B，香雪生命科學(xué)中心目前進(jìn)行的是細(xì)胞免疫治療的第三代技術(shù)——高親和特異性T細(xì)胞受體轉(zhuǎn)染的自體免疫細(xì)胞療法（TCR-T）。作為細(xì)胞免疫治療的新方法，其機(jī)理明確，具備進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化的技術(shù)條件，可實現(xiàn)疾病的個體化精準(zhǔn)治療。

目前，該項目的基礎(chǔ)研究工作取得了進(jìn)展，臨床前研究取得了突破，但要真正讓特異性更強(qiáng)、療效更好的TCR-T技術(shù)安全和高效地在臨床應(yīng)用，對李懿研究團(tuán)隊來說是一項頗具挑戰(zhàn)的工作。

那么，如何看細(xì)胞免疫治療的研發(fā)前景？對于普通公眾而言，大概還需要多久才能安全、高效地使用？對此，李懿博士認(rèn)為，這要取決于國家相關(guān)政策，比較樂觀的預(yù)計是3—5年內(nèi)特異性的細(xì)胞治療技術(shù)將被較好地應(yīng)用于臨床。如果政策上可行，這一政策有可能提前。而且T 細(xì)胞受體關(guān)鍵還是要做成藥物，但T細(xì)胞受體這個藥物要真正全面地讓公眾能用上，估計還要10年的時間?？赡茉诓痪玫奈磥?，李博士及其團(tuán)隊的這一研究，就將拯救更多人的生命！

李懿，1963 年生，湖南人，英國萊斯特大學(xué)生物科學(xué)院生物系畢業(yè)，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院（GIBH）感染與免疫中心研究員，國家千人計劃特聘專家，廣東省領(lǐng)軍人才，呼吸病研究國家重點實驗室研究員，GIBH香雪聯(lián)合實驗室主任，廣州市香雪制藥生命科學(xué)中心總裁。李懿博士在英國長期從事抗體和T細(xì)胞受體的藥物研發(fā)，主要論文發(fā)表在 Nature Biotechnology（自然生命科學(xué)雜志）， Nature Medicine（自然醫(yī)學(xué)雜志），JBC（Journal of Biological Chemistry，生物化學(xué)雜志）， Molecular Cancer Therapy（腫瘤分子治療雜志）等，并獲得多項專利，先后多次獲邀到英國、德國、美國、愛爾蘭舉行講座，并作為骨干參與歐共體第7構(gòu)架項目研發(fā)I型糖尿病的治療手段和生物藥物。