醫(yī)學超聲造影研究現(xiàn)狀與進展

余后強, 何曉玲, 丁明躍＊

（1.華中科技大學生命科學與技術學院，分子生物物理教育部重點實驗室，武漢 430074；2.中國地質大學(武漢)校醫(yī)院，武漢 430074）

醫(yī)學超聲造影研究現(xiàn)狀與進展

余后強1, 何曉玲2, 丁明躍1＊

（1.華中科技大學生命科學與技術學院，分子生物物理教育部重點實驗室，武漢 430074；2.中國地質大學(武漢)校醫(yī)院，武漢 430074）

丁明躍，男，博士，華中科技大學生命科學與技術學院教授，教育部跨世紀優(yōu)秀人才?，F(xiàn)任華中科技大學生命科學與技術學院院長助理、生物醫(yī)學工程系常務副主任，教授、博士生導師。近年來共承擔完成國家973，國家自然科學基金，國家高技術863，國家支撐計劃，國家重大科學儀器開發(fā)專項，科技部重大國際合作專項，教育部博士點重點專項基金，湖北省自然科學基金重點項目等三十余項。已編輯出版中英著作八部，在國內外權威期刊以及國際會議上發(fā)表論文400余篇，其中被SCI收錄50余篇，EI收錄300篇，ISTP收錄100篇。獲歐洲專利一項，中國發(fā)明專利二十余項，計算機著作登記權五項，美國專一項。先后獲得德國洪堡基金，加拿大青年創(chuàng)新獎等國內外獎勵20余項。

醫(yī)學超聲造影是一種能顯著增強醫(yī)學超聲檢測信號的新的醫(yī)學超聲成像方式。本文從造影劑的產生﹑發(fā)展﹑結構特點及應用領域等進行了簡要的敘述，重點介紹了針對造影劑的信號分析，成像方法，納米級造影劑的研究進展及臨床應用前景，為人們全面了解超聲造影技術提供了參考與借鑒。

超聲造影劑；成像方法；納米；靶向

引言

在當前臨床診斷中，超聲成像已成為一種應用最為普遍的醫(yī)學影像技術。與其他成像方式相比，超聲能夠提供軟組織結構和血流無創(chuàng)實時的橫截面圖像。然而，由于血液對超聲信號的反射性差，使用常規(guī)多普勒超聲檢測血管或較深部位組織中的血流時往往圖像分辨率差，難以把正常組織和病變組織區(qū)分開來[1]。為了解決這個問題，提高診斷的準確性，人們發(fā)明了超聲造影劑(Ultrasound Contrast Agent, UCA)。UCA的產生可追溯到1968年，當時，羅徹斯特大學的Gramiak和Shah在為一名患者進行心臟超聲檢查時，偶然發(fā)現(xiàn)將一種含靛青藍綠染料的生理鹽水注射到患者體內后，在心腔內短暫看到一團云霧狀聲影[2]。分析原因是由于血液是低回聲的超聲信號散射體，在回波圖像中保持黑暗，而注射的鹽水中含有大量的微小氣泡，它們和血液中紅細胞的聲阻抗不同，從而產生了很強的回波信號，使得主動脈壁和血流之間的對比度得到顯著提高。

從UCA的出現(xiàn)到今天已有近50年歷史，它的組成和作用發(fā)生了很大變化，其發(fā)展歷程大致可分成四個階段[3]：（1）第一階段UCA粒徑較大且不穩(wěn)定，因為它的表面無包膜，內部填充空氣或氧氣，當進入血液后，很容易在氣芯和周圍液體產生的表面張力作用下破裂。同時，由于直徑大，不能通過肺毛細血管進行血液循環(huán)，需要通過插入心導管的方式進入主動脈和心腔進行右心造影，對患者造成了很大創(chuàng)傷[4]；（2）第二階段UCA主要是在表面包裹了白蛋白﹑脂類或多糖等物質，以增加其穩(wěn)定性，內部填充氣體主要是空氣[5]。這個階段出現(xiàn)了在臨床上獲得使用許可的產品。1994年，第一個獲得上市批準的造影劑Albunex在美國出現(xiàn)[6]，它是由美國Molecular Biosystems公司開發(fā)。Albunex由白蛋白包裹，可在以空氣為核的表面形成彈性固體外殼，通過抵消液體的表面張力提高氣泡的穩(wěn)定性。隨后上市的是德國Bayer公司的Levovist，1996年分別獲得了歐洲和日本的批準。Levovist外殼由半乳糖和棕櫚酸組成，當浸入液體時有較好的穩(wěn)定性；（3）第三階段UCA致力于繼續(xù)研究如何提高UCA的穩(wěn)定性和有效性。這時的造影劑不再以空氣為核心，代之以高分子氣體或惰性氣體（如全氟化碳C3F8﹑六氟化硫SF6等），包膜材料主要為白蛋白或磷脂。這個時期的主要代表為GE公司的Optison，Lantheus公司的Definity以及意大利Bracco公司的SonoVue。SonoVue也是目前唯一獲得批準在我國上市的UCA，其外殼主要為磷脂，內部包裹SF6。與第二代UCA相比，這一階段的造影劑因為有相對柔性的外殼和穩(wěn)定的氣體核心，在散射超聲信號上更高效，也更穩(wěn)定，在臨床上獲得了廣泛的應用。目前在世界范圍內獲得批準上市的主要造影劑及相關信息如表1所示。這些商用造影劑均為微米級的，粒徑在1-10微米之間，通過靜脈注射進入人體后，能順利通過肺循環(huán)，但不能透過血管壁，只能進行所謂的血池成像。因此，具有更小尺寸和對病變部位有靶向能力的納米級UCA就成為了研究的熱點，這也是UCA發(fā)展的第四個階段。目前雖然取得了一些成果，但離臨床應用還有較大的距離，尚處于實驗室階段。

表1 臨床上獲得使用許可的UCA

1 基于UCA的造影諧波成像方法研究

由于UCA擁有氣態(tài)的內核和柔軟的外殼，當進入血液或組織時有較高的可壓縮性，當超聲作用到這些微泡時，在聲壓作用下可引起體積的變化，產生很強的反射回波[7]。很長一段時間以來，人們都認為微泡在聲壓作用下體積變化是線性的，反射信號與發(fā)射信號的頻率相同。直到20世紀90年代中期，有學者研究發(fā)現(xiàn)，當超聲波能量較高時，微泡的體積變化是非線性的，產生的回波中除了基波外，還有大量的諧波，并將基波頻率的2倍﹑3倍﹑4倍等稱為高諧波，將1/2﹑1/3倍基波頻率的信號稱為次諧波，將高于基頻的分數次諧波，如3/2﹑4/3倍的諧波稱之為超諧波。在這些不同的諧波中，二次諧波的信號最強[8]。由于人體組織在超聲作用下也會產生諧波信號，并與造影劑產生的諧波信號混雜在一起，如何將這兩種信號區(qū)分開來，就成為提高造影成像質量的關鍵。目前在臨床超聲機上普遍使用的一種方法是脈沖反相諧波技術[9]，該方法是讓超聲探頭發(fā)射兩束振幅相同﹑相位相反的脈沖，經過組織和微泡反射后，組織產生的線性回波由于振幅相同﹑相位相反，疊加后抵消掉了。而微泡產生的諧波中，奇次項部分抵消，偶次項會相加，因此二次諧波信號會變得更強，其原理如圖1所示。與諧波成像相比，脈沖反相諧波成像方法能夠獲得更好的圖像分辨率。

另外，次諧波成像也引起了很多學者的注意，相比二次諧波，次諧波有其自身的優(yōu)點[10]：（1）組織不會產生次諧波，因此不用考慮組織諧波信號的影響；（2）次諧波比二次諧波頻率低，因而具有更大的探測深度，適合于深部組織的掃描；（3）次諧波成像所采用的發(fā)射頻率較高，因此可有效地減少空化效應的發(fā)生。目前對次諧波的研究主要集中于信號的產生和應用兩方面。Shankar等通過理論分析和實驗結果得出當超聲探頭的發(fā)射頻率是微泡共振頻率的兩倍時，產生的次諧波信號最強[11]。Elena Biagi等研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)射脈沖的波形也會影響次諧波的產生[12]。從Shi[13]開始，很多學者研究了商業(yè)造影劑，如Levovist﹑Optison﹑Definity﹑SonoVue﹑Sonazoid等次諧波產生與聲壓及環(huán)境壓力的關系[14,15]，這些結果顯示次諧波的產生可分為三個階段：發(fā)生期﹑增長期和飽和期。發(fā)生期的次諧波信號很微弱，遠遠小于二次諧波，不適合用于成像。增長期的信號隨聲壓的增加而增大，此時可用于成像。隨著聲壓繼續(xù)增加，次諧波達到了一個飽和狀態(tài)，但由于此時聲壓太大，微泡容易破裂，造成噪聲水平上升，圖像信噪比降低。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，次諧波信號的幅度與環(huán)境壓力之間有密切的關系。根據這些特征，人們將其主要應用于心臟﹑肝臟和心腦血管等疾病診斷中。如Forsberg使用Sonazoid產生的次諧波信號無創(chuàng)性地定量評估了左心室壓力，相比于目前臨床上使用的侵入式導管術進行評估，該方法傷害小，評估效果好[16]。Dahibawkar將Definity產生的次諧波信號用于裸鼠乳腺癌模型中新生血管的成像[17]。Forsberg還將Definity產生的次諧波信號用于乳腺癌血管的三維重建[18]。

圖1 脈沖反相諧波技術成像示意圖[9]

對于超諧波成像，人們也開展了大量的成像研究。南京大學的章東等通過對超諧波聲場的理論和實驗研究證明了超諧波成像的可行性[19]。荷蘭Erasmus大學的Nico De Jong等利用SonoVue產生的超諧波信號進行成像，取得了非常好的效果。使用專門設計的針對超諧波成像的探頭，通過計算CTR(造影劑對組織比），獲得比二次諧波高40dB的信號增強[20]。在超諧波的應用方面，也有很多學者進行了研究。比如西班牙San Carlos醫(yī)院的Macaya利用Levovist產生的超諧波信號定量評估了心肌灌注[21]，Nico De Jong使用Definity產生的超諧波對雞胚胎中的微血管進行了成像[22]。

目前對于造影劑的成像方法還處于不斷的研究與探索之中，因此，這些諧波成像方法不僅提高了造影諧波成像的質量，而且進一步拓展了造影劑的使用范圍和應用領域。

2 UCA的應用

臨床上大范圍使用UCA是從第二階段開始，最初主要用于心臟類疾病的研究，如心肌聲學造影﹑評價瓣膜狹窄及關閉不全﹑心腔心內膜顯影﹑診斷先天性心臟病等，近年來已廣泛應用于許多疾病中，如通過檢測乳腺﹑子宮﹑卵巢等器官的腫瘤血供情況，幫助醫(yī)生更準確的鑒別良惡性。對于一些非血管的區(qū)域如胃﹑尿道﹑輸卵管等也有使用?？偟膩碚f，UCA的臨床應用主要集中在三個方面：微血管灌注成像﹑分子成像﹑靶向治療。

當UCA通過靜脈注射進入人體后，在血液循環(huán)的作用下分布到全身。相比于傳統(tǒng)的檢測血流的超聲多普勒成像，利用造影劑可以更加靈敏全面地反映血流灌注信息，如微血管的血量﹑血液速度﹑微血管密度等[23]，這些對于診斷糖尿病﹑高脂血癥﹑冠狀動脈等疾病都有很大的幫助。通過腫瘤部位的微血管灌注成像和造影增強程度的研究，可大大提高對腫瘤內小血管的檢出率及良惡性的鑒別正確率。此外，通過定量分析造影劑含量與時間的關系，還可以更好地區(qū)分正常組織和病變組織。

圖2 超聲分子成像用途圖解[25]

UCA的發(fā)展使得超聲成像能夠達到分子成像的水平。所謂分子成像，是指在細胞或分子水平上識別組織生理病理變化的一種成像模式[24,25]。目前常見的分子成像方法有磁共振成像﹑核醫(yī)學分子成像﹑光學成像﹑超聲分子成像等。由于具有實時﹑無創(chuàng)﹑高敏感性等優(yōu)點，超聲分子成像近年來成為人們研究的熱點，已被廣泛應用在臨床診斷的許多方面，如圖2所示。超聲分子成像一般要借助于造影劑產生的回波信號進行成像。為了讓造影劑能夠在指定目標點處聚集，通常有兩種方法：主動靶向和被動靶向。主動靶向（active targeting）是通過在造影劑表面連接特異性的靶向物（如配體﹑抗體等）去獲得對目標位置的主動聚集和滯留。許多學者對此進行了研究，如Pochon設計了一種外殼偶聯(lián)VEGFR2抗體的微泡造影劑BR55，用于原位大鼠乳腺癌模型的分子成像中[26]。國內學者鄭海榮等將多肽iRGD共價連接到微泡上，對腫瘤新生血管進行了分子成像[27]。相比主動靶向，被動靶向（passive targeting）則根據造影劑的物理化學性質（如表面結構﹑攜帶電荷或包膜組成等）使其被某些細胞或組織吸附或吞噬，達到留在目標位置進行特異性分子成像的目的，如炎癥內皮細胞對白蛋白類包膜微泡的吸附。

此外，UCA還可作為一種載體，進行藥物的靶向傳輸和治療。在造影劑的表面同時連上靶向物和藥物，當造影劑在主動靶向的作用下進入目標組織后，其上攜帶的藥物在一定的作用下釋放出來，達到治療的目的。

3 納米級UCA研究進展

在過去的20多年中，微泡造影劑作為一種輔助工具極大幫助了醫(yī)生利用超聲波去探查疾病。目前臨床上使用的UCA都為微米級的，可以增強血池內回波的信號，對血供豐富的器官或組織有較好的成像效果，屬于血池造影劑。由于血管內皮細胞間隙為380-780納米，微米級的造影劑無法穿透這些間隙進行成像，因此限制了對血管外病變組織的探查能力。近年來，納米技術與分子生物學的快速發(fā)展有力促進了納米級造影劑的研究，使得在一些疾病特別是腫瘤的分子成像和靶向治療中成為了可能。

圖3 納米造影劑對腫瘤組織顯影的原理[28]

3.1 納米級UCA成像原理

相比于微泡造影劑較大的散射橫截面，納米級造影劑粒徑更小，對超聲信號的反射更低，在圖像上表現(xiàn)為低回聲。只有當大量聚集到病灶部位，才能產生較強的回波信號，屬于聚集成像。納米造影劑的這些特征高度符合腫瘤分子成像的要求，即要在腫瘤部位得到顯著增強，而背景噪聲又很低。如果將納米造影劑的粒徑控制在700納米以下，就可以穿透血管內皮間隙，完成血管外病灶組織的顯影成像，其成像原理如圖3所示[28]。為了取得好的成像效果，很多學者在這方面進行了研究。如Yin[29]等使用薄膜水化法制備的以脂質體為外殼，包裹全氟丙烷的造影劑，粒徑在440納米左右，通過體外實驗發(fā)現(xiàn)超聲增強效果略低于微泡。在體內實驗中，通過BALB/c裸鼠的前列腺腫瘤模型，發(fā)現(xiàn)納米泡在腫瘤部位造影增強效果達到了15分鐘，而微泡只有2分多鐘。進一步使用激光共聚焦顯微鏡進行分析顯示，納米泡確實進入了腫瘤組織內部，進而驗證了納米造影劑能夠穿透腫瘤血管內皮間隙進入其組織內部的能力，從而證實了利用納米造影劑可有效地提高對腫瘤早期診斷能力。另外，還有一些學者將微泡與納米泡結合到一起，充分發(fā)揮各自的優(yōu)點。2015年Huynh[30]等制備了粒徑在1-10微米，以全氟化碳為核的微米級造影劑。當進入體內后，這些微泡在低頻超聲的作用下破裂成5-500納米的多個納米泡對腫瘤進行靶向分子成像。該方法既利用了微泡較強的散射信號能力，又發(fā)揮了納米泡很好的穿透性，為UCA的研究提供了一種新的思路與途徑。

3.2 納米級UCA研究進展

對于納米級造影劑的應用研究始于20世紀90年代。1996年，Lanza[31]等制備了以生物素化的脂質體為外殼材料，包裹有全氟化碳乳液的納米級造影劑，在狗的體內試驗中證實可對動脈血栓進行顯像，但由于核心為液體，致使其背向散射能力遠低于含氣泡的造影劑。2004年，Oeffinger[32]等通過超聲聲振法制備出平均粒徑在450-700納米，包裹有全氟丙烷氣體的納米泡造影劑。在體外實驗中，通過塑膠管觀察到了較好的造影增強效果，最大可增強27dB，且達到一定濃度時增強效果出現(xiàn)飽和狀態(tài)。2006年，Wheatley等人又將該納米泡應用到大兔體內[33]，在能量多普勒和脈沖反相諧波成像中獲得了20-25dB的圖像增強。2013年Exner[34]等使用非離子表面活性劑Pluronic控制尺寸制備出了平均粒徑在200納米的造影劑。通過與微泡Definity比較，發(fā)現(xiàn)該納米泡在三種不同諧波頻率（3.5，6.2和8 MHz）下回波信號比Definity更強。小鼠皮下腫瘤模型顯示納米泡和Definity的峰值增強沒有顯著差異，且在前200秒，腫瘤和腎臟中納米泡的衰減速率明顯低于Definity。2017年Exner[35]等又制備了一種新的由表面活性劑和脂質體為包膜，填充氣體為全氟丙烷的納米泡，其粒徑更小，只有95納米左右。在體外實驗中，信號增強時間達到了24小時。在老鼠的皮下腫瘤模型實驗中，比微泡能更好地滲透和滯留在腫瘤中。

國內對納米級UCA的研究雖然起步較晚，但也取得了很多成果。2003年，西安交通大學的萬明習[36]等采用聲空化的方法，以酯類表面活性劑為主要外殼材料﹑六氟化硫為內核制備出粒徑為3.95微米﹑濃度為3.625×109 ml--1的納米級微泡。體外實驗中觀測到了聲學屏蔽顯像，體內實驗中對犬的左右心室﹑心肌﹑肝臟﹑腎臟的造影灌注效果十分顯著。2008年重慶醫(yī)科大學的王志剛[37]等使用高壓均質法研制出了液態(tài)氟碳脂質納米泡造影劑，粒徑在171.9±91.0納米，體外實驗中顯示為高回聲。2010年北京大學的戴志飛[38]等通過超聲聲振法，將Span 60和聚氧乙烯(40)硬脂酸酯的混合液中較大部分分離出去，制成了平均粒徑為1.1-2.0微米的微泡造影劑。體內實驗中，在兔的腎臟部分出現(xiàn)了顯著的造影增強表現(xiàn)。2012年中山大學的王平[39]等研制出粒徑為436.8±5.7納米﹑分布均一的脂質造影劑，在體外實驗中顯示出良好的增強效果，體內實驗中在小鼠皮下腫瘤處具有增強的滲透性和較長的滯留性。2013年華中科技大學的周琦冰[40]等采用超聲空化法制備了平均粒徑為359.3納米，并連接有Cyanine 5.5熒光染料的雙模UCA，體內小鼠實驗證明該納米泡能進入腫瘤內部，滯留時間超過24小時。2015年，第四軍醫(yī)大學的段云友[41]等用機械振蕩法制備出純粒徑的納米泡，然后又通過生物素-親和素法將乳腺癌細胞HER2偶聯(lián)到納米泡表面。在荷瘤裸鼠試驗中，實現(xiàn)了對乳腺癌腫瘤的特異性靶向增強顯影。2016年，上海交通大學的李鳳華[42]等將HER2抗體和VEGFR2抗體連接到聚乳酸羥基乙酸為包膜的納米粒子上，制成了雙靶向納米高分子UCA。物理檢測其粒徑為152.00±58.08納米﹑呈球形﹑分布均勻。體外尋靶實驗證實，該造影劑對血管內皮細胞SVR和乳腺癌細胞SKBR3都有很好的聚集性。

3.3 納米級UCA在腫瘤診斷與治療中的應用

惡性腫瘤是嚴重威脅人類安全的疾病之一，根據世界衛(wèi)生組織2014年的統(tǒng)計結果，全年新發(fā)惡性腫瘤病例約1409萬，死亡約820萬[43]。目前臨床上對于惡性腫瘤的治療手段有手術切除﹑放療﹑化療等。由于惡性腫瘤初期藏匿性高，大多數患者在發(fā)現(xiàn)時已屬中晚期，癌細胞擴散到身體多個部位，手術完全切除難以施行，化療和放療成為主要的治療手段[44]。然而，化療藥物大多為細胞毒性藥物，進入人體后，缺乏對腫瘤細胞和正常細胞的特異性和靶向性，會產生較大的毒副作用。而放療是利用放射線治療腫瘤的一種局部治療方法，在許多癌癥的治療中可以產生較好效果，但是放療會產生放射性皮炎﹑放射性食管炎以及食欲下降﹑惡心﹑嘔吐﹑腹痛﹑腹瀉﹑便秘等諸多毒副反應。因此，研究能夠減少患者不良反應﹑提高腫瘤治療效果就成為當前抗腫瘤領域的重點。利用靶向藥物治療腫瘤相比于傳統(tǒng)的靜脈給藥，具有藥劑用量少﹑毒副作用小﹑藥效利用度高﹑長時間保持靶目標等優(yōu)勢。在靶向治療過程中，為了將藥物定點輸送到腫瘤部位，需要借助于一定的載體。目前常用的載體技術包括病毒載體和非病毒載體[25]，前者存在的主要問題是致突變性和免疫原性，后者主要問題是轉染率低﹑靶向性差。而利用造影劑微泡介導的靶向傳輸治療不僅可以增強裸質粒DNA的基因轉染和表達，還可以增加腫瘤治療的靶向性，是一種很有前途的腫瘤載體治療技術。新發(fā)展的納米造影劑由于粒徑更小，可以穿透血管內皮細胞間隙直接進入腫瘤組織內部，可作為一種多功能的診斷治療于一體的納米藥物載體。為了讓納米造影劑更好地靶向到腫瘤位置，通常在其外殼連上特異性的配體，形成靶向納米造影劑。這些靶向配體主要為靶向抗體和靶向多肽，如整合素iRGD﹑anti-VEGF抗體﹑PD-L1抗體﹑細胞穿透肽pHLIP等。經過靶向修飾的負荷有治療藥物的納米造影劑進入體內后，可以特異性的和腫瘤中的表達受體相結合，在EPR效應下大量聚集于靶向部位并釋放出藥物，提高診斷和治療的能力。

因此，靶向納米造影劑不僅在分子成像上可增強病灶部位顯影，提高診斷的準確率，還可以在靶向治療中通過定點給藥，實現(xiàn)腫瘤的生長抑制。目前對于納米造影劑的研究仍處于實驗階段，距離臨床使用尚有許多亟待解決的問題[45]，主要有:（1）納米造影劑的制作還不成熟，沒有一個統(tǒng)一的粒徑標準。檢測手段及成像方法還是沿用微泡造影劑，沒有根據納米級的特征，提出專門的方法；（2）納米造影劑由于粒徑太小，包膜內含氣決定了其載藥率較低；（3）納米造影劑雖然可以通過修飾包膜，連上靶向物增加其靶向性，但體內的微環(huán)境機制復雜，納米泡可能重新聚集成了微泡或者只有較少的一部分到能達靶向位置。總之納米造影劑作為一種新興的技術，雖然還有很多地方不夠完善，但隨著生物科學﹑納米技術及超聲醫(yī)學的進一步發(fā)展融合，納米造影劑憑借自己獨特的優(yōu)勢，在分子影像學和治療學上一定會有更廣闊的前景[46]。

4 結束語

UCA的出現(xiàn)擴展了超聲診斷的范圍，提高了診斷的敏感性和特異性，使超聲成像進入了分子成像的時代，被譽為超聲領域的又一次革命。同時，在許多疾病的診斷上，它也是與MRI﹑CT等各具特色的成像技術。UCA的發(fā)展和應用依賴于UCA制備工藝的提高以及超聲成像設備與技術的發(fā)展。UCA的制造已經從微米級轉向納米級，靶向性的需求使得UCA的制造技術更加復雜。另外，當前商用超聲機的成像算法和探頭都是專為微米級造影劑設計的，為了最大程度的研究納米造影劑，我們必須根據其本身的特征，研究對應的成像設備和算法，只有不斷的發(fā)展完善，才能更好的造福人類。

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Research Status and Advances of Contrast Agents-based Medical Ultrasound Imaging

Yu Houqiang1, He Xiaoling2, Ding Mingyue1*
(1.College of Life Science and Technology, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430074, China; 2.University hospital, China University of Geosciences, Wuhan 430074, China)

Contrast agents-based ultrasound imaging is a new medical ultrasound mode that can significantly enhance the detection of medical ultrasound signal.In this paper, the past, development, characteristics and application of ultrasound contrast agents were given in a brief overview.Especially, we provided the highlight information of analysis of signal, imaging algorithms, research progress and clinic applications of nanoscale contrast agent.The prof i les are useful as a def i nitive reference to comprehensive understanding of contrast-agents-based ultrasound imaging.

Ultrasound contrast agent; Imaging algorithm; Nanoscale; Target

R445.1 [Document Code] A

10.11967/ 2017150201

R445.1

A DOI：10.11967/ 2017150201

國家973項目(2011CB933103)﹑高等學校博士學科點基金(20130142130006)﹑國家自然科學基金(81571754)資助

姓名：余后強，性別：男，學歷：博士在讀，職稱：講師，出生年月：1979年7月20日，單位：華中科技大學生命科學與技術學院，聯(lián)系地址：湖北省武漢市珞喻路1037號華中科技大學啟明學院502室，郵政編碼：430074，E-mail：yhq9750@qq.com，固定電話：027-87792366，手機：15272684177

?通訊作者介紹：丁明躍， 性別：男，學歷：博士，職稱：教授，單位：華中科技大學生命科學與技術學院，聯(lián)系地址：湖北武漢市珞喻路1037號華中科技大學生命科學與技術學院505室，郵政編碼：430074，E-mail：myding@hust.edu.cn，固定電話：027-87792366，手機：13808664983，專業(yè)方向：生物醫(yī)學工程。