結(jié)節(jié)性硬化癥致病基因及基因突變研究進(jìn)展

劉林莉，張正中

結(jié)節(jié)性硬化癥致病基因及基因突變研究進(jìn)展

劉林莉，張正中

結(jié)節(jié)性硬化癥（tuberous sclerosis complex，TSC）是一種常染色體顯性遺傳病，典型臨床特征是癲癇、智能減退、面部血管纖維瘤及各系統(tǒng)的錯(cuò)構(gòu)瘤。該病具有遺傳異質(zhì)性，由TSC1或TSC2基因突變引起。TSC1編碼錯(cuò)構(gòu)瘤蛋白（hamartin），TSC2編碼馬鈴薯球蛋白（tuberin）。這兩種蛋白質(zhì)在組織中廣泛表達(dá)，于體內(nèi)形成Hamartin-Tuberin復(fù)合體，若TSC1或TSC2基因發(fā)生突變，則影響Hamartin-Tuberin二聚體功能，使mTOR復(fù)合物 1（mTOR complex 1, mTORC1）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常激活，導(dǎo)致結(jié)節(jié)性硬化癥的發(fā)生。目前研究證實(shí)該病與TSC1或TSC2基因突變有關(guān)。該文就結(jié)節(jié)性硬化癥的致病基因及基因突變研究進(jìn)展作一綜述。

結(jié)節(jié)性硬化癥；基因，TSC；遺傳

[J Pract Dermatol, 2017, 10(1):44-47]

結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC，tuberous sclerosis complex）是一種常染色顯性遺傳病。該病最早由Bourneville命名，故亦稱為Bourneville病[1]。其典型特點(diǎn)是累及各個(gè)系統(tǒng)的錯(cuò)構(gòu)瘤，累及皮膚可表現(xiàn)為面部血管纖維瘤、鯊革皮樣斑、甲周纖維瘤；累及大腦可導(dǎo)致癲癇、智能減退、自閉癥等；累及內(nèi)臟器官可有腎、脾、肝等部位的錯(cuò)構(gòu)瘤。結(jié)節(jié)性硬化癥在成人的發(fā)病率大約為1/8 000，在新生兒大約是1/6 000，無(wú)性別差異[2]。TSC致病主要與 TSC1 和 TSC2 兩個(gè)基因有關(guān)，TSC1和TSC2基因均屬于腫瘤抑制基因，分別編碼錯(cuò)構(gòu)瘤蛋白和馬鈴薯球蛋白，并可在體內(nèi)形成二聚體，傳導(dǎo)生長(zhǎng)因子信號(hào)和能量調(diào)控信號(hào)等，以調(diào)節(jié)雷帕霉素TORC1的活動(dòng)[3]。若TSC1或TSC2基因發(fā)生突變，則異常激活哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白通路，使細(xì)胞異常增生和生長(zhǎng)，導(dǎo)致疾病的發(fā)生。本文將結(jié)節(jié)性硬化癥的致病基因及基因突變研究現(xiàn)狀作一綜述。

1 TSC的遺傳異質(zhì)性

TSC為常染色體顯性遺傳病，已證實(shí)與TSC1和TSC2基因有關(guān)。1987年Fryer等發(fā)現(xiàn)TSC的致病基因位點(diǎn)與ABO血型系統(tǒng)基因位點(diǎn)相連鎖，認(rèn)為TSC致病基因位點(diǎn)位于9q34區(qū)，命名為TSC1；1992年Kandt等發(fā)現(xiàn)TSC的第2個(gè)致病基因，定位于16p13.3，命名為TSC2。TSC1基因由23個(gè)外顯子組成，其中第1、2外顯子無(wú)編碼功能，第3～23外顯子為編碼區(qū)，轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物為8.6 kb的mRNA，編碼相對(duì)分子質(zhì)量為130 000由1 164個(gè)氨基酸組成的錯(cuò)構(gòu)瘤蛋白（hamartin）[4]。TSC2由 41 個(gè)編碼外顯子和 1 個(gè)非編碼功能的先導(dǎo)外顯子組成，轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物為約5.4 kb的mRNA，編碼相對(duì)分子質(zhì)量約為 198 000 的由1 807個(gè)氨基酸組成馬鈴薯球蛋白（tuberin）[5]。

2 TSC1和TSC2基因的功能

已知TSC1和TSC2為腫瘤抑制基因，調(diào)節(jié)細(xì)胞的增生和分化，若TSC1或TSC2發(fā)生突變，則會(huì)導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。現(xiàn)已證實(shí)，在TSC錯(cuò)構(gòu)瘤的患者中其攜帶的體細(xì)胞中的TSC1或TSC2基因存在雜合性的缺失（loss of heterozygosity，LOH）[6]。根據(jù)腫瘤抑制基因突變和體細(xì)胞二次突變理論，腫瘤的發(fā)生是由于“第二次打擊”引起細(xì)胞突變?cè)斐?。若TSC1或TSC2發(fā)生突變，其編碼的錯(cuò)構(gòu)瘤蛋白或馬鈴薯球蛋白僅保留一半的功能，若已突變的基因在體細(xì)胞中發(fā)生第二次突變，可致細(xì)胞異常生長(zhǎng)，導(dǎo)致全身多器官腫瘤的發(fā)生。

TSC基因在女性生殖系統(tǒng)中參與重要角色。Gabitzsch等[7]研究顯示，超過(guò)1/3的女性TSC患者有一定程度的月經(jīng)不規(guī)則，流產(chǎn)（41%）及卵巢早衰（4%）。Yoshihiro等[8]發(fā)現(xiàn)敲除TSC1基因的雌性老鼠將出現(xiàn)卵巢早衰，其卵母細(xì)胞的功能下降，影響雌性老鼠的生育能力。有文獻(xiàn)報(bào)道TSC基因失活也證實(shí)與女性卵巢癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌等有關(guān)[9]。

TSC1和TSC2基因參與細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)，并且對(duì)細(xì)胞的增生有抑制效應(yīng)。TSC2基因編碼的馬鈴薯球蛋白可與p27（一種細(xì)胞周期調(diào)控因子）結(jié)合，使其從復(fù)合物中分離，抑制其降解過(guò)程，p27水平表達(dá)上調(diào)，從而抑制細(xì)胞周期[10]。TSC1或TSC2基因的突變使p27失活，導(dǎo)致細(xì)胞周期G1期縮短、S期延長(zhǎng)，并誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。

TSC基因可參與細(xì)胞骨架的信號(hào)傳導(dǎo)，引起細(xì)胞的黏附、生長(zhǎng)和遷移。若發(fā)生TSC基因突變，則可減弱其調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架作用，從而引起異常的細(xì)胞黏附、生長(zhǎng)和遷移，最終導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)異常、過(guò)度增生，而出現(xiàn)錯(cuò)構(gòu)瘤等異常病理改變。同時(shí)，TSC基因可間接調(diào)控特異的DNA修復(fù)酶—8-羥鳥(niǎo)嘌呤DNA糖基化酶 (8-oxoguanine DNA glycosylase，OGG1)的轉(zhuǎn)錄活性，在DNA修復(fù)過(guò)程中起作用[11]。

3 TSC1和TSC2基因突變

TSC的突變譜非常復(fù)雜，TSC2的突變較TSC1的突變更為常見(jiàn)，突變率約為3:1，且TSC2基因的突變可引起更為嚴(yán)重的臨床表型[12]。其中TSC1突變多見(jiàn)于家系，TSC2突變多見(jiàn)于散發(fā)。Jeremy等[13]認(rèn)為TSC1突變多見(jiàn)于家系，可能因?yàn)門SC2臨床表型嚴(yán)重而TSC1的臨床癥狀更輕，TSC1突變患者更有機(jī)會(huì)去組建家庭。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，相較于其他TSC患者，TSC2的錯(cuò)義突變和小片段缺失移碼突變的患者智商稍高，證明了不同類型和位置的TSC遺傳突變可能導(dǎo)致不同的神經(jīng)認(rèn)知表型[14]。Jentarra等[15]認(rèn)為，TSC的mRNA等位基因特異性的變化將導(dǎo)致TSC患者臨床癥狀嚴(yán)重性的不同，所以在一個(gè)內(nèi)部家系的患者中，不同患者的臨床癥狀的嚴(yán)重程度往往不同，可以測(cè)試野生型和TSC mRNA突變型的比率，預(yù)測(cè)單純型TSC的嚴(yán)重程度。

TSC的突變主要有無(wú)義突變、錯(cuò)義突變、插入、缺失或剪接位點(diǎn)的變化。幾乎所有的TSC1突變是無(wú)義突變或移碼突變，從而導(dǎo)致蛋白質(zhì)翻譯過(guò)程提前終止。而TSC2的突變多為錯(cuò)義突變（25%～32%）、大片段的缺失或重組（12%～17%）[2]。尚未發(fā)現(xiàn)TSC1和TSC2基因有突變熱點(diǎn)。但有學(xué)者提出TSC1基因突變最常見(jiàn)的為15號(hào)外顯子，可能因15號(hào)外顯子較長(zhǎng)，故其突變所占比例最大。于曉莉等[16]對(duì)21 個(gè)家系59名研究對(duì)象進(jìn)行了TSC1基因的第15號(hào)外顯子檢測(cè)，21個(gè)家系中4個(gè)家系5例患者存在TSC1基因第15號(hào)外顯子的突變，檢出率較高。黃國(guó)強(qiáng)等[17]對(duì)160例中國(guó)TSC進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)TSC1基因突變發(fā)生在第15、2l、18號(hào)外顯子較為多見(jiàn)，而TSC2基因突變則以第37、40、33號(hào)外顯子為主。

4 TSC基因致病的原因及治療

研究顯示，TSC是由于TSC1或TSC2基因的突變，導(dǎo)致TSC1/TSC2蛋白二聚體功能喪失，哺乳動(dòng)物的雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路活性增強(qiáng)，使細(xì)胞增生失控。mTOR是相對(duì)分子質(zhì)量為300 000的絲氨酸/蘇氨酸激酶，為磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide3-kinase，PI3K）相關(guān)激酶家族的一部分，是細(xì)胞生長(zhǎng)過(guò)程中的中心調(diào)節(jié)因子。對(duì)細(xì)胞的代謝、生長(zhǎng)、增生和細(xì)胞骨架運(yùn)動(dòng)等過(guò)程的調(diào)節(jié)起重要的調(diào)控作用，也是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要靶點(diǎn)?？赏ㄟ^(guò) mTORC1和 mTORC2參與腫瘤細(xì)胞周期、凋亡、自噬等。mTORC1主要通過(guò)對(duì)下游目標(biāo)如核糖體S6蛋白激酶1（ribosomal p70 S6 kinasel，S6K1）、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶2（P34cdc2激酶）、真核啟動(dòng)子4E結(jié)合蛋白1（4E binding protein，4E-BP1）等磷酸化的調(diào)控來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、翻譯及自噬。而mTORC2在細(xì)胞骨架重組和細(xì)胞生存上起重要作用[18]。TSC1和TSC2基因編碼的錯(cuò)構(gòu)瘤蛋白和馬鈴薯球蛋白可于體內(nèi)形成一個(gè)復(fù)合物，充當(dāng)GTP酶激活蛋白（GTPase activating protein，GAP）的作用[19]，可以負(fù)性調(diào)節(jié)下游作用因子Rheb蛋白（Ras homolog enriched in brain，Rheb，相當(dāng)于一個(gè)mTOR活化劑），通過(guò)鈍化Rheb的信號(hào)并消除其對(duì)mTORC1的刺激效應(yīng)[20]。最近，第3 個(gè)復(fù)合物的組件TBC1D7（TBC1 domainfamily，member 7），聯(lián)合TSC1和TSC2形成一個(gè)新的復(fù)合物，也充當(dāng)GAP的作用去降低Rheb-GTP水平[21]。TSC1或TSC2基因突變，將導(dǎo)致Rheb活動(dòng)增強(qiáng)，從而促進(jìn)了mTORC1活動(dòng)和下游S6K、4E-BP1的磷酸化，導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成增加，使細(xì)胞異常增生[22]。

持續(xù)活躍的mTORC1信號(hào)是TSC發(fā)病的分子基礎(chǔ)。這些TSC1-TSC2復(fù)合物在TORC1信號(hào)的生物學(xué)作用對(duì)于TSC患者至關(guān)重要，在以mTORC1抑制劑（如雷帕霉素及其衍生物）基礎(chǔ)上，產(chǎn)生了新的治療方法[23]。依維莫司可以適用于TSC皮膚表現(xiàn)、肺淋巴管肌瘤病、心臟橫紋肌和癲癇等，且依維莫司已被美國(guó)食品和藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)為用于治療不能手術(shù)的伴有室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤（subependymal giant cell astrocytomas，SEGAs）或腎血管平滑肌脂肪瘤（angiomyolipoma，AML）的TSC患者[24]。西羅莫司和依維莫司已被證實(shí)可減少AML的體積，對(duì)于保護(hù)腎功能以及長(zhǎng)期治療有一定的安全性[25]，同時(shí)也被批準(zhǔn)用于治療腎細(xì)胞癌[26]。但有學(xué)者認(rèn)為，應(yīng)考慮早期啟動(dòng)mTOR抑制劑治療AML，防止未來(lái)嚴(yán)重的并發(fā)癥[25]。Cinar等[27]局部使用西羅莫司治療TSC引起的面部血管纖維瘤，取得良好的療效，患者依從性較高，幾乎無(wú)不良反應(yīng)，盡管隨著時(shí)間的推移療效會(huì)降低，但重復(fù)使用可取得滿意的效果。

5 TSC致病突變的檢測(cè)

根據(jù)2012國(guó)際 TSC共識(shí)會(huì)議的新標(biāo)準(zhǔn)[28]，只要證實(shí)存在TSCl或TSC2的致病性突變，就可以診斷為TSC。傳統(tǒng)的TSC基因突變檢測(cè)主要方法有實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR）、PCR直接測(cè)序、單鏈構(gòu)象多態(tài)技術(shù)、構(gòu)象敏感凝膠電泳、DNA直接測(cè)序法等。運(yùn)用傳統(tǒng)檢測(cè)方法，TSC1或TSC2突變確定在75%～90%，10%～15%臨床診斷的TSC患者未檢測(cè)出突變。Au等[29]在325例患者中，散發(fā)的突變檢測(cè)率為72%，家系的突變檢出率為77%，接近15%的突變率未檢測(cè)出，有學(xué)者認(rèn)為，這是否可能反映了低級(jí)體細(xì)胞鑲嵌性或者身份不明的基因位點(diǎn)，如TSC3基因[30]，亦或者其他類型基因突變，如遺傳變異和馬賽克突變等。在傳統(tǒng)檢測(cè)方法的基礎(chǔ)上，新的檢測(cè)方法也相繼出現(xiàn)。有學(xué)者證實(shí)，變性高效液相色譜（denaturinghigh performance liquid chromatography，DHPLC） 技 術(shù)的檢出率明顯高于傳統(tǒng)的測(cè)序法[31]； Jang等[32]使用多重連接探針擴(kuò)增（multiplex ligation-dependent probe amplif cation，MLPA）技術(shù)，極大地增加了TSC突變檢出率；Priya和Dalal[33]用MLPA技術(shù)檢測(cè)出TSC2基因的第1～15號(hào)外顯子全部缺失的突變，MLPA技術(shù)檢測(cè)基因大片段的缺失、重復(fù)或重排具有高敏感性和高特異性，這是傳統(tǒng)的直接測(cè)序法無(wú)法做到的。Guo等[34]運(yùn)用等二代測(cè)序技術(shù)（next generation sequencing，NGS），一次得到TSC1、TSC2 兩個(gè)基因所有外顯子的全部結(jié)果，較為快捷，該技術(shù)可以多樣本同時(shí)檢測(cè)。而Nellist等[35]同樣運(yùn)用NGS技術(shù)，并加以HaloPlex目標(biāo)捕獲方法，簡(jiǎn)化數(shù)據(jù)分析，從成本和效益上替代傳統(tǒng)的TSC突變篩查，有望實(shí)現(xiàn)常規(guī)DNA診斷，極大地增加TSC患者的基因突變檢出率。這些技術(shù)為未來(lái)TSC的基因突變檢測(cè)和產(chǎn)前診斷提供了技術(shù)依據(jù)。

6 結(jié)語(yǔ)

目前人們對(duì)TSC的致病基因TSC1和TSC2有了一定的認(rèn)識(shí)，為TSC的基因診斷和治療打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。新的檢測(cè)致病突變的技術(shù)也在開(kāi)發(fā)，有望更好地用于產(chǎn)前診斷，減少該病的發(fā)生。同時(shí)，mTOR抑制劑治療TSC已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。TSC基因也有望作為腫瘤發(fā)生和治療研究的新的靶分子。相信隨著時(shí)代的發(fā)展，無(wú)論是藥物治療還是基因治療，人類終究能攻克TSC。

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Progress in studies of pathogenic gene of tuberous sclerosis complex

LIU Lin-li，ZHANG Zheng-zhong
Department of Dermatology, Aff liated Hospital of North Sichuan Medical College, Nanchong 637000, China

Tuberous sclerosis complex(TSC) is an autosomal dominant genetic disease, characterized by epilepsy, intellectual disability, facial angiof bromas and development of hamartomas in several organs. The disease has a genetic heterogeneity, caused by mutations in one of two genes, namely TSC1 or TSC2 gene, which encodes hamartin and tuberin respectively. These two kinds of protein widely express in the organizations and form a heterodimer which lies at the crossroad of many signaling pathways. If mutations occur in either TSC1 or TSC2 gene, it would result in dysregulated mTORC1activation, and f nally leads to the occurrence of tuberous sclerosis complex. The current study conf rmed that TSC is caused by the mutations of TSC1 or TSC2 gene. This article reviews the research progress of TSC1 and TSC2 genes and their mutations.

Tuberous sclerosis complex；Genes，TSC；Heredity

R758.59

A

1674-1293(2017)01-0044-04

劉林莉

2016-11-12

2017-01-05）

（本文編輯 敖俊紅）

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20170113

637000南充，川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院（劉林莉，張正中）

劉林莉，碩士研究生，住院醫(yī)師，研究方向：醫(yī)學(xué)美容和遺傳性皮膚病，E-mail: 373084501@qq.com

張正中，E-mail: laowaiaeo@163.com