胃癌根治術(shù)后腹腔恒溫?zé)峁嘧⒙?lián)合全身化療的臨床療效研究

王啟船，屈中玉，張 輝，陶海云，劉 越，李 果，萬(wàn)里新

(河南省南陽(yáng)市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科一病區(qū) 473009)

胃癌根治術(shù)后腹腔恒溫?zé)峁嘧⒙?lián)合全身化療的臨床療效研究

王啟船，屈中玉，張 輝，陶海云，劉 越，李 果，萬(wàn)里新△

(河南省南陽(yáng)市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科一病區(qū) 473009)

目的 觀察并探討晚期胃癌腹腔轉(zhuǎn)移腹腔恒溫?zé)峁嘧?HPPC)聯(lián)合姑息化療方案的臨床療效及對(duì)生存質(zhì)量、術(shù)后復(fù)發(fā)率的影響。方法 回顧性分析該院2012年1月至2015年12月間接收晚期胃癌腹腔轉(zhuǎn)移的104例患者資料，接受姑息化療治療方案者50例(對(duì)照組)，接受HPPC+姑息化療方案者54例(聯(lián)合組)。采用電化學(xué)發(fā)光法、雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)分別檢測(cè)兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原(CEA)、糖蛋白抗原19-9(CA19-9)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的水平，統(tǒng)計(jì)分析兩組化療期間藥物不良反應(yīng)與化療結(jié)束后臨床療效、腫瘤標(biāo)志物、生存質(zhì)量變化情況，記錄4年隨訪期間兩組復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移與生存情況。結(jié)果 兩組化療后腫瘤標(biāo)志物與VEGF水平較術(shù)前明顯下降，且聯(lián)合組化療后CEA 、CA19-9、VEGF水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組化療后生存質(zhì)量、治療療效、預(yù)后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 晚期胃癌腹腔轉(zhuǎn)移行HPPC治療有利于治療后改善生存質(zhì)量與提高遠(yuǎn)期生存率。

胃腫瘤；輸注，胃腸外；高溫，誘發(fā)；腹腔恒溫?zé)峁嘧⒒?；療效；生活質(zhì)量

胃癌居我國(guó)消化道惡性腫瘤發(fā)病率之首，根治性手術(shù)是最佳治療手段，但胃癌術(shù)后仍有50%～60%的患者會(huì)發(fā)生局部復(fù)發(fā)、種植轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1]。腹腔熱灌注化療(hyperthermic peritoneal perfusion chemotherapy,HPPC)是根據(jù)癌細(xì)胞與正常細(xì)胞對(duì)溫度的耐受性差異及對(duì)化療藥物的熱增敏效應(yīng)設(shè)計(jì)出的集熱療、化療、低滲沖洗于一體的腫瘤治療方法[2]。該療法通過(guò)向腹腔內(nèi)持續(xù)灌注化療藥物并利用灌注液的機(jī)械沖刷作用清除脫落的癌細(xì)胞和微小轉(zhuǎn)移灶，目前已廣泛應(yīng)用于大腸癌、肝癌、卵巢癌等各種實(shí)體瘤的治療，并表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)。本研究對(duì)晚期胃癌腹腔轉(zhuǎn)移行HPPC+姑息化療方案治療，并與單純化療的效果進(jìn)行了對(duì)比研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院消化腫瘤科2012年1月至2015年12月間接受晚期胃癌腹腔轉(zhuǎn)移的104例患者，其中，接受姑息化療治療方案者50例(對(duì)照組)，接受HPPC+姑息化療方案者54例(聯(lián)合組)。對(duì)照組中男30例，女20例，年齡45～68歲；腺癌20例，鱗腺癌17例，黏液腺癌8例，印戒細(xì)胞癌5例；腫瘤細(xì)胞人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2(HER-2/neu)高表達(dá)(+++及以上)13例。聯(lián)合組男32例，女22例，年齡44～67歲；腺癌24例，鱗腺癌13例，黏液腺癌8例，印戒細(xì)胞癌9例；HER-2/neu高表達(dá)11例。兩組患者一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。病例入選標(biāo)準(zhǔn)：晚期胃癌腹腔轉(zhuǎn)移患者；年齡小于70歲；病理學(xué)檢查確定胃癌；卡氏(KPS)評(píng)分大于或等于65分；預(yù)計(jì)生存期大于6個(gè)月；Child-pugh分級(jí)A級(jí)或B級(jí)；簽訂治療隨訪協(xié)議。排除標(biāo)準(zhǔn)：化療禁忌證者；術(shù)前造血功能異常者；不耐受化療方案者；合并有腦轉(zhuǎn)移患者及隨訪期間失訪者。本研究患者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組 化療前靜脈推注鹽酸格拉司瓊10 mg，紫杉醇 135 mg/m2(1 d)，順鉑DDP 70 mg/m2(分2～3 d)，均采用靜脈滴注方式，每21天為1個(gè)化療周期，連續(xù)化療4個(gè)周期。

1.2.2 聯(lián)合組 置熱灌注管路，由廣東百合醫(yī)療科技股份有限公司提供的一次性無(wú)菌腹腔引流導(dǎo)管11G(艾貝爾)，術(shù)后當(dāng)日采用吉林省邁達(dá)醫(yī)療器械有限公司提供的RHL-2000A型體外循環(huán)熱灌注機(jī)進(jìn)行腹腔循環(huán)熱灌注化療，紫杉醇 135 mg/m2(1 d)靜脈應(yīng)用，順鉑 75 mg/m2腹腔熱灌注，入體溫度42～46 ℃，出體溫度40 ℃，灌注速度100～200 mL/min，持續(xù)灌注90 min，灌注開(kāi)始后每10～15分鐘協(xié)助患者變換體位，使藥物在腹腔內(nèi)彌散分布。灌注結(jié)束后，開(kāi)放引流管，留1 000 mL化療液于腹腔，每2天灌注1次，共灌注2～3次。灌注結(jié)束后，每21天為1個(gè)化療周期，連續(xù)化療4個(gè)周期，第2～4個(gè)周期行姑息化療方案輔助化療。

1.2.3 觀察項(xiàng)目和標(biāo)準(zhǔn)

1.2.3.1 血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè) 術(shù)前與化療結(jié)束后1個(gè)月采集空腹靜脈血，采用羅氏E170 型電化學(xué)發(fā)光儀及配套試劑盒測(cè)定腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原(CEA)、糖蛋白抗原19-9(CA19-9)，陽(yáng)性界值分別為CEA>5 μg/L，CA19-9>39 U/mL。采用美國(guó)Beckman全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(試劑盒購(gòu)自上海晶美公司)。

1.2.3.2 藥物不良反應(yīng) 參照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所2006年制定的NCI-CTCAE3.0版藥物毒性標(biāo)準(zhǔn)記錄藥物不良反應(yīng)。

1.2.3.3 KPS評(píng)分及生存質(zhì)量評(píng)價(jià)[3]以KPS評(píng)分變化評(píng)價(jià)生存質(zhì)量。改善：治療后KPS評(píng)分增加10分以上；穩(wěn)定：治療后KPS評(píng)分增加不足10分；降低：治療后KPS評(píng)分較治療前減小。其中改善和穩(wěn)定視為生存質(zhì)量良好，良好率=(改善例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.2.3.4 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[4]腫瘤病灶消失，無(wú)新病灶出現(xiàn)為完全緩解；靶病灶最大徑之和減少大于或等于30%為部分緩解；腫瘤病灶最大徑之和縮小小于30%或增大小于20%為穩(wěn)定；腫瘤病灶最大徑之和至少增加大于或等于20%或出現(xiàn)新病灶為進(jìn)展。其中有效緩解率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.2.3.5 臨床預(yù)后 治療結(jié)束后通過(guò)電話或復(fù)診等方式進(jìn)行2年的隨訪，記錄局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況，比較兩組治療結(jié)束后1、2年的生存率。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者腫瘤標(biāo)志物比較 兩組患者手術(shù)前CEA、CA19-9、VEGF水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組化療后腫瘤標(biāo)志物與VEGF水平較術(shù)前明顯下降，且聯(lián)合組化療后CEA 、CA19-9、VEGF水平明顯低于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者藥物不良反應(yīng)與并發(fā)癥比較 兩組患者各種藥物不良反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其不良反應(yīng)程度主要以Ⅰ、Ⅱ級(jí)為主，Ⅲ、Ⅳ級(jí)較少。所有患者均未出現(xiàn)藥物性腹膜炎、粘連性腸梗阻及切口裂開(kāi)等并發(fā)癥，比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表1 兩組患者HPPC前與化療后腫瘤標(biāo)志物比較

表2 兩組患者化療期間藥物不良反應(yīng)比較(n)

表3 兩組患者預(yù)后比較

2.3 兩組患者化療后生存質(zhì)量情況比較 化療結(jié)束1個(gè)月后，聯(lián)合組改善27例，穩(wěn)定21例，降低6例，生存質(zhì)量良好率為88.89%；對(duì)照組改善21例，穩(wěn)定16例，減低13例，生存質(zhì)量良好率為74.00%。兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 兩組患者治療療效比較 聯(lián)合組完全緩解11例，部分緩解23例，穩(wěn)定18例，進(jìn)展2例，有效率為62.96%；聯(lián)合組完全緩解3例，部分緩解18例，穩(wěn)定23例，進(jìn)展6例，有效率為42.00%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.5 兩組患者預(yù)后比較 隨訪期間內(nèi)，聯(lián)合組復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均明顯低于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；聯(lián)合組化療后2年生存率明顯高于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

3 討 論

胃癌腹腔轉(zhuǎn)移尚無(wú)統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)，治療方法包括全身化療、腹腔內(nèi)化療、生物免疫及腹腔熱灌注治療等。由于腹膜-血漿屏障作用，全身化療方案療效均欠佳，且不良反應(yīng)大。HPPC作為治療腹腔惡性腫瘤的新興技術(shù)，在防治腹膜種植轉(zhuǎn)移及惡性腹腔積液方面臨床獲益率達(dá)73.0%～87.5%[5-6]。

有研究結(jié)果顯示，胃癌根治術(shù)患者術(shù)后輔助化療可有效通過(guò)化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行全身性滅殺，對(duì)微小殘留癌灶及腹腔內(nèi)游離腫瘤細(xì)胞具有良好的滅殺效果，可在一定程度上減少?gòu)?fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[7]。也有研究表明，胃癌是對(duì)化療相對(duì)敏感的腫瘤，常規(guī)化療效果不佳，但HPPC作為一種新型化療技術(shù)，可通過(guò)其中的熱療作用彌補(bǔ)常規(guī)化療的不足，提高對(duì)腫瘤細(xì)胞的滅殺效果，有利于提高患者療效及改善預(yù)后[8-9]。對(duì)此，本研究通過(guò)回顧性分析HPPC與常規(guī)化療治療胃癌腹腔轉(zhuǎn)移患者的臨床療效及預(yù)后情況，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組化療后CEA、CA19-9、VEGF水平明顯低于對(duì)照組，前者治療有效率明顯高于后者，表明HPPC有助于加強(qiáng)化療藥物對(duì)癌細(xì)胞的凋亡作用，提高臨床療效；聯(lián)合組生存質(zhì)量良好率、化療后2年生存率明顯高于對(duì)照組，前者復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均明顯低于后者，表明HPPC可有效減少癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移及病灶復(fù)發(fā)，有利于改善患者生存質(zhì)量及延長(zhǎng)患者壽命。本研究結(jié)果提示，TP方案是一種低毒高效的消化道化療方案，其鉑類藥物、紫杉類抗腫瘤藥物等可通過(guò)選擇性地與微管蛋白亞基N-末端第31位氨基酸結(jié)合，形成穩(wěn)定的微管束，從而阻滯腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，將增殖期的腫瘤細(xì)胞阻滯在G和M期，繼而達(dá)到凋亡腫瘤細(xì)胞的作用，且對(duì)血液、胃腸道的毒性刺激作用較低[10-11]。而CEA、CA19-9是臨床常用的腫瘤標(biāo)志物，可反映腫瘤存在，其表達(dá)水平可用于對(duì)癌癥的療效判斷、病情發(fā)展、監(jiān)測(cè)和預(yù)后的評(píng)估；VEGF是目前發(fā)現(xiàn)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂的強(qiáng)力有效因子，也是刺激腫瘤血管生長(zhǎng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，可直接參與腫瘤血管的形成，其表達(dá)水平可反映腫瘤的侵襲能力[12-13]。在HPPC治療過(guò)程中，可通過(guò)借助大量生理鹽水作為灌注載體，使化療藥物與腹腔內(nèi)臟器、腹膜、腸袢褶皺處隱藏的癌細(xì)胞和殘留灶與化療藥物直接接觸，達(dá)低滲沖洗的作用，且可利用腹膜的彌散屏障作用，促使腹腔內(nèi)積聚高濃度的抗癌藥物，延長(zhǎng)了藥物和癌細(xì)胞的接觸時(shí)間，提高藥物對(duì)癌細(xì)胞的殺傷效果[14]。此外，胃癌細(xì)胞的臨界致死溫度及感受性最強(qiáng)溫度約為42 ℃，正常細(xì)胞臨界致死溫度及感受性最強(qiáng)的溫度約為46 ℃，HPPC過(guò)程中的溫度為42～46 ℃，可結(jié)合熱療的作用改變癌細(xì)胞細(xì)胞膜的通透性，協(xié)同化療藥物的滲透，加速瘤細(xì)胞DNA雙鏈斷裂，使癌細(xì)胞變性、凋亡，且可增強(qiáng)NK細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活性及免疫能力，進(jìn)一步滅殺癌細(xì)胞，使患者CEA、CA19-9、VEGF水平下降，提高對(duì)患者的臨床療效[15]。

此外，由于HPPC治療的化療藥物是經(jīng)門(mén)靜脈入肝，可有效殺死肝內(nèi)的游離癌細(xì)胞，預(yù)防肝轉(zhuǎn)移，且通過(guò)大量循環(huán)灌注模式，可有效沖刷未來(lái)得及著床的癌細(xì)胞并將其帶出腹腔，滅殺殘留或脫落的癌細(xì)胞，有利于抑制癌細(xì)胞的著床復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。且本研究結(jié)果顯示，兩組患者各種藥物不良反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其不良反應(yīng)程度主要以Ⅰ、Ⅱ級(jí)為主，Ⅲ、Ⅳ級(jí)較少，且無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，提示HPPC治療對(duì)患者體內(nèi)正常細(xì)胞的毒性刺激作用較輕，不增加患者不良反應(yīng)和并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，具有良好的安全性。在提高癌細(xì)胞滅殺效果和良好安全性的作用下，可有效改善患者的生存質(zhì)量，減少治療后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的發(fā)生概率，延長(zhǎng)患者的壽命，有利于降低患者后續(xù)治療的難度，達(dá)到改善預(yù)后的作用。

綜上所述，HPPC是一種集熱療、化療、低滲灌洗于一身的局部化療方法，胃癌腹腔轉(zhuǎn)移患者采用HPPC聯(lián)合TP方案化療可進(jìn)一步殺滅殘留腫瘤細(xì)胞，且不增加患者不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，有助于減少局部復(fù)發(fā)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，提高術(shù)后生存質(zhì)量與遠(yuǎn)期生存率，值得臨床作進(jìn)一步推廣。

[1]唐鴻生,崔書(shū)中,唐云強(qiáng),等.腹腔熱灌注化療治療晚期胃癌合并腹水的臨床療效觀察[J].消化腫瘤雜志，2013,5(1):26-30.

[2]Li TJ,Huang CC,Ruan PW,et al.In vivo anti-cancer efficacy of magnetite nanocrystal - based system using locoregional hyperthermia combined with 5-fluorouracil chemotherapy[J].Biomaterials,2013,34(32):7873-7883.

[3]Zhang LP,Zhao YY,Zhang QZ,et al.Clinical observation of capecitabine combined with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy with cisplatin in the treatment of elderly patients with advanced gastric cancer and malignant ascites[J].Tumor,2014,34(10):946-951.

[4]Wu ZB,Wu K,Li XD,et al.Treatment of gastric cancer with DF regimen combined with hyperthermic intraperitoneal perfusion chemotheraphy with cisplatin[J].Sci Tech Rev,2014,32(30):55-58.

[5]羅旭,張震.腹腔循環(huán)熱灌注聯(lián)合化療治療晚期胃癌合并腹腔積液的有效性和安全性[J].中國(guó)處方藥,2015,13(3):90-91.

[6]朱小鵬,唐昃,楊利華.多西紫杉醇腹腔熱灌注化療治療老年胃癌并惡性腹水的臨床效果[J].疑難病雜志,2016,14(5):487-489.

[7]Zhang ZS,Xue CN,Zhang J,et al.Intraperitoneal hyperthermal chemotherapy with cisplatin combined with capecitabine in the treatment for ascites in patients with advanced gastric carcinoma[J].J Pract Med,2012,28(20):3447-3449.

[8]詹宏杰,梁寒,王寶貴,等.進(jìn)展期胃癌術(shù)中腹腔熱灌注化療的預(yù)后分析[J].中國(guó)腫瘤臨床,2012,29(22):1730-1733.

[9]崔海濱,葛懷娥,白希永，等.進(jìn)展期胃癌術(shù)后奧沙利鉑早期循環(huán)式腹腔熱灌注化療聯(lián)合全身化療的臨床觀察[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2013,16(23):2740-2742.

[10]宋展,錢(qián)國(guó)武,呂柯,等.局部進(jìn)展期胃癌術(shù)中腹腔熱灌注化療的療效評(píng)價(jià)[J].中華普通外科雜志,2015,30(6):425-427.

[11]張躍,柴杰,張毅,等.進(jìn)展期胃癌術(shù)中術(shù)后腹腔熱灌注化療初步結(jié)果分析[J].中華腫瘤防治雜志,2015,22(18):1475-1478.

[12]Sheng Q,Jin YJ,Zhu JH,et al.The effects of endogenic field hyperthermia combined with intraperitoneal chemotherapy on the treatment outcomes and serum tumor markers of patients with advanced gastric cancer and celiac lymph node metastasis[J].Tumor,2011,31(9):859-862.

[13]Yao XJ,Yao GZ.Influence and significance of TAM,CEA and CA72-4 for chemotherapy in advanced gastric cancer[J].Cancer Res Prev Treat,2013,40(1):65-67.

[14]吳曉江,賈永寧,季加孚.腹腔熱灌注化療在胃癌腹腔轉(zhuǎn)移治療中的價(jià)值[J].中國(guó)實(shí)用外科雜志,2015,35(10):1071-1075.

[15]姚路斌,洪波.進(jìn)展期胃癌術(shù)后早期循環(huán)式腹腔熱灌注化療聯(lián)合全身化療的療效[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2015,25(31):58-61.

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.15.040

王啟船(1975-)，副主任醫(yī)師，碩士，主要從事腫瘤內(nèi)科及腫瘤微創(chuàng)治療方面研究?！?/p>

，E-mail:nanyang1967@163.com。

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